专利名称：双环杂环化合物,含有该化合物的药物组合物,该化合物的用途及其制备方法
技术领域：
本发明涉及下列通式的双环杂环化合物 其互变异构体、立体异构体及盐，尤其是其与无机或有机酸或碱生成的生理可接受的盐，其具有有用的药理性质，尤其是对酪氨酸激酶介导的讯号转导作用的抑制效果，其用以治疗疾病的用途，尤其是用于治疗肿瘤疾病及肺及气道疾病的用途，及其制剂。
上述通式I中Ra代表氢原子或C1-4-烷基，Rb代表苯基、苯甲基或1-苯基乙基，其中该苯基核在各种情况下经R1至R3基取代，而R1及R2为相同或不同，且于各种情况下代表氢、氟、氯、溴或碘原子，C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C3-6-环烷基、C4-6-环烷氧基、C2-5-烯基或C2-5-炔基，芳基、芳氧基、芳基甲基或芳基甲氧基，C3-5-烯氧基或C3-5-炔氧基，而不饱和部分可不键联至氧原子，C1-4-烷硫基、C1-4-烷亚磺酰基、C1-4-烷磺酰基、C1-4-烷磺酰氧基、三氟甲硫基、三氟甲亚磺酰基或三氟甲磺酰基、
经1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基，经1至5个氟原子取代的乙基或乙氧基，视情况经一或两个C1-4-烷基取代的氰基或硝基或氨基，其中取代基可相同或不同，或R1与R2若键联至相邻碳原子则一起代表-CH＝CH-CH＝CH、-CH＝CH-NH或-CH＝N-NH基，及R3代表氢、氟、氯或溴原子，C1-4-烷基、三氟甲基或C1-4-烷氧基，X代表经氰基或氮原子取代的次甲基，A代表视情况经C1-4-烷基取代的亚氨基，B代表羰基或磺酰基，C代表在各种情况下可经一或两个甲基或经三氟甲基取代的1，3-亚丙二烯基、1，1-或1，2-亚乙烯基，亚乙炔基或视情况经1至4个甲基或经三氟甲基取代的1，3-丁二烯-1，4-亚基，D代表亚烷基、-CO-亚烷基或-SO2-亚烷基，其中各种情况下亚烷基部分含有1至8个碳原子且在亚烷基部分中其他1至4个氢原子可经氟原子取代，而各种情况下-CO-亚烷基或-SO2-亚烷基与相邻C基的键联可经由羰基或磺酰基键联，-CO-O-亚烷基、-CO-NR4-亚烷基或-SO2-NR4-亚烷基，其中各种情况下亚烷基部分含有1至8个碳原子且各种情况下与相邻C基的键联可经由羰基或磺酰基键联，R4代表氢原子或C1-4-烷基，或若D键联至E基的碳原子，其亦可代表化学键，或若D键联至E基的氮原子，其亦可代表羰基或磺酰基，E代表氨基、C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中烷基部分可相同或不同，C2-4-烷氨基，其中烷基部分在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代，而R5代表羟基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，视情况经一或两个甲基取代的4-至7-亚烷亚氨基或视情况经一或两个甲基取代的6-至7-员亚烷亚氨基，其中各种情况下在位置4的亚甲基经氧或硫原子或经亚磺酰基、磺酰基、亚氨基或N-(C1-4-烷基)-氨基取代，N-(C1-4-烷基)-N-(C2-4-烷基)-氨基，其中C2-4-烷基部分在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代，而R5如前述定义，二-(C2-4-烷基)-氨基，其中两个C2-4烷基部分在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代，而取代基R5可相同或不同且如前述定义，C3-7-环烷基氨基或C3-7-环烷基-C1-3-烷基氨基，其中各种情况下氮原子可再经C1-4-烷基取代，氨基或C1-4-烷基氨基，其中各种情况下氮原子经四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基甲基、1-(四氢呋喃-3-基)-哌啶-4-基、1-(四氢吡喃-3-基)-哌啶-4-基、1-(四氢吡喃-4-基)-哌啶-4-基、3-吡咯烷基、3-哌啶基、4-哌啶基、3-六氢吖庚因基或4-六氢吖庚因基取代，所述取代基视情况经1至3个C1-4-烷基取代，视情况经1至4个C1-2-烷基取代的4-至7-员亚烷亚氨基，其可在环状碳原子或在烷基之一上经R5基取代，而R5如前述定义，经四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢呋喃基甲基取代的哌啶基，视情况经1或2个C1-2-烷基取代的6-至7-员亚烷亚氨基，其中各种情况下在4位置的亚甲基可经氧原子或硫原子取代、被经R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6代表氢原子、C1-4-烷基、2-甲氧基-乙基、3-甲氧基-丙基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基甲基、甲酰基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基或二-(C1-4-烷基)-氨基羰基，视情况经1至3个甲基取代的咪唑基，C5-7-环烷基，其中亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经被R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6如前述定义，或D与E一起代表氢、氟或氯原子，视情况经1至5个氟原子取代的C1-4-烷基，C3-6环烷基，
芳基、杂芳基、C1-4烷基羰基或芳羰基，羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷氨基羰基或二-(C1-4-烷基)-氨基羰基或经4-至7-员亚烷亚氨基取代的羰基，而各种情况下上述6-至7-员亚烷亚氨基在4位置的亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经被R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6如前述定义，及Rc代表C4-7-环烷氧基或C3-7-环烷基-C1-6-烷氧基，其中各种情况下环烷基部分可经C1-3-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉-4-基、哌嗪基、N-(C1-2-烷基)-哌嗪基、羟基-C1-2-烷基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基、氨基-C1-2-烷基、C1-4-烷氨基-C1-2-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-2-烷基、吡啶烷基-C1-2-烷基、哌啶基-C1-2-烷基、吗啉-4-基-C1-2-烷基、哌嗪基-C1-2-烷基或N-(C1-2-烷基)-哌嗪基-C1-2-烷基取代，而上述单取代的环烷基部分可再经C1-3-烷基取代，四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基或四氢呋喃基甲氧基，在相对于氧原子的β-、γ-或δ-位置经吖丁啶-1-基、4-甲基高哌嗪基或4-乙基高哌嗪基取代的C2-4-烷氧基，3-吡咯烷基氧基、2-吡咯烷基-C1-4-烷氧基、3-吡咯烷基-C1-4-烷氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、2-哌啶基-C1-4-烷氧基、3-哌啶基-C1-4-烷氧基、4-哌啶基-C1-4-烷氧基、3-六氢吖庚因基氧基、4-六氢吖庚因基氧基、2-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基、3-六氢吖因基-C1-4-烷氧基或4-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基，其中各种情况下环氮原子经R6基取代，其中R6如前述定义。
特佳的通式I化合物为其中Ra、Rb、A至C及X如前述定义，E代表氨基、C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，其中烷基部分可相同或不同，C2-4-烷氨基，其中烷基部分从2位置起经R5基取代，而R5代表羟基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4烷氨基或二-(C1-4烷基)氨基，视情况经一或两个甲基取代的4-至7-员亚烷亚氨基或视情况经一或两个甲基取代的6-至7-员亚烷亚氨基，其中各种情况下在位置4的亚甲基经氧或硫原子或经亚磺酰基、磺酰基、亚氨基或N-(C1-4-烷基)-亚氨基取代，N-(C1-4-烷基)-N-(C2-4-烷基)-氨基，其中C2-4-烷基部分在2位置经R5基取代，而R5如前述定义，二-(C2-4-烷基)-氨基，其中各种情况下C2-4-烷基部分在各种情况下从2位置起经R5基取代，而取代基R5可相同或不同且如前述定义，C3-7-环烷基氨基或C3-7-环烷基-C1-3-烷基，其中各种情况下氮原子可再经C1-4-烷基取代，氨基或C1-4-烷基氨基，其中各种情况下氮原子经3-吡咯烷基、3-哌啶基、4-哌啶基、3-六氢吖庚因基或4-六氢吖庚因基取代，所述基视情况经1至3个C1-4-烷基取代。
视情况经1至4个C1-2-烷基取代的4-至7-员亚烷亚氨基，其可在环碳原子或在烷基之一上经R5基取代，而R5如前述定义，视情况经1至2个C1-2-烷基取代的6-至7-员亚烷亚氨基，其中各种情况下在4位置的亚甲基可经氧原子或硫原子取代、被经R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6代表氢原子、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、甲酰基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基或二-(C1-4-烷基)-氨基羰基，视情况经1至3个甲基取代的咪唑基，C5-7-环烷基，其中亚甲基经氧原子或硫原子取代、经被R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6如前述定义，或D与E一起代表氢、氟或氯原子，视情况经1至5个氟原子取代的C1-4-烷基，C3-6-环烷基，芳基、杂芳基、C1-4-烷基羰基或芳羰基，羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷氨基羰基或二-(C1-4-烷基)-氨基羰基或经4-至7-员亚烷亚氨基取代的羰基，而各种情况下上述6-至7-员亚烷亚氨基在4位置的亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经被R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6如前述定义，及Rc代表C4-7-环烷氧基或C3-7-环烷基-C1-6-烷氧基，其中各种情况下环烷基部分可经C1-3-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉-4-基、哌嗪基、N-(C1-2-烷基)-哌嗪基、羟基-C1-2-烷基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基、氨基-C1-2-烷基、C1-4-烷氨基-C1-2-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-2-烷基、吡咯烷基-C1-2-烷基、哌啶基-C1-2-烷基、吗啉-4-基-C1-2-烷基、哌嗪基-C1-2-烷基或N-(C1-2-烷基)-哌嗪基-C1-2-烷基取代，而上述单取代的环烷基部分可再经C1-3-烷基取代，3-吡咯烷基氧基、2-吡咯烷基-C1-4-烷氧基、3-吡咯烷基-C1-4-烷氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、2-哌啶基-C1-4-烷氧基、3-哌啶基-C1-4-烷氧基、4-哌啶基-C1-4-烷氧基、3-六氢吖庚因基氧基、4-六氢吖庚因基氧基、2-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基、3-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基或4-六氢吖庚因基氧基-C1-4-烷氧基，其中各种情况下环氮原子经R6基取代，其中R6如前述定义。
上述基定义中所述芳基部分意指在各种情况下可经R7单取代、经R8单-、二-或三-取代、或经R7单取代及再经R8单-或二-取代的苯基，其中所述取代基可相同或不同，及R7代表氰基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷基亚磺酰基、C1-4-烷基磺酰基、羟基、C1-4-烷基磺酰氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-4-烷氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基羰氨基、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷羰基氨基、C1-4-烷磺酰基氨基、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷基磺酰氨基、胺磺酰基、C1-4-烷氨基磺酰基或二-(C1-4-烷基)胺磺酰基或经5-至7-员亚烷亚氨基取代的羰基，而各种情况下上述6-至7-员亚烷亚氨基在4位置的亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经亚磺酰基、磺酰基、亚氨基或二-(C1-4-烷基)-亚氨基取代，及R8代表氟、氯、溴或碘原子、C1-4-烷基、三氟甲基或C1-4-烷氧基或两个R8基若键联至相邻碳原子则一起代表C3-5-亚烷基、亚甲二氧基或1，3-丁二烯-1，4-亚基。
上述基定义中杂芳基亦包含含有亚氨基、氧或硫原子或亚氨基、氧或硫原子与一或两个氮原子的5-员杂芳基，或含有1、2或3个氮原子的6-员杂芳基，
而上述5-员杂芳基在各种情况下可经1或2个甲基或乙基取代及上述6-员杂芳基在各种情况下可经1或2个甲基或乙基或经氟、氯、溴或碘原子或经三氟甲基、羟基、甲氧基或乙氧基取代。
较佳上述通式I化合物为下述定义的化合物，其中Ra代表氢原子Rb代表苯基、苯甲基或1-苯基乙基，其中该苯基核在各种情况下经R1至R3基取代，而R1及R2为相同或不同，且于各种情况下代表氢、氟、氯、溴或碘原子，C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C3-6-环烷基、C4-6-环烷氧基、C2-5-烯基或C2-5-炔基，芳基、芳氧基、芳基甲基或芳基甲氧基，经1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基，氰基或硝基，及R3代表氢、氟、氯或溴原子，C1-4-烷基、三氟甲基或C1-4-烷氧基，X代表经氰基或氮原子取代的次甲基，A代表亚氨基，B代表羰基或磺酰基，C代表1，3-亚丙二烯基，1，1-或1，2-亚乙烯基，亚乙炔基或1，3-丁二烯-1，4-亚基，D代表亚烷基、-CO-亚烷基或-SO2-亚烷基，其中各种情况下亚烷基部分含有1至4个碳原子且在亚烷基部份中其他1至4个氢原子可经氟原子取代，而各种情况下-CO-亚烷基或-SO2-亚烷基与相邻C基的键联可经由羰基或磺酰基键联，-CO-O-亚烷基、-CO-NR4-亚烷基或-SO2-NR4-亚烷基，其中各种情况下亚烷基部分含有1至4个碳原子且各种情况下与相邻C基的键联可经由羰基或磺酰基键联，R4代表氢原子或C1-4-烷基，或若D键联至E基的碳原子，其亦可代表化学键，或若D键联至E基的氮原子，其亦可代表羰基或磺酰基，
E代表二-(1-4-烷基)-氨基，其中烷基部分可相同或不同，N-(1-4-烷基)-N-(C2-4-烷基)-氨基，其中C2-4-烷基部分在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代，而R5代表羟基、C1-4-烷氧基或二-(C1-4-烷基)-氨基，视情况经一或两个甲基取代的4-至7-员亚烷亚氨基或视情况经一或两个甲基取代的6-至7-员亚烷亚氨基，其中各种情况下在位置4的亚甲基经氧或硫原子或经亚磺酰基、磺酰基或N-(C1-4-烷基)-亚氨基取代，二-(C2-4-烷基)-氨基，其中两个C2-4-烷基部分在各种情况下在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代，其中取代基R5可相同或不同且如前述定义，C3-7-环烷基氨基或C3-7-环烷基-C1-3-烷基氨基，其中各种情况下氮原子再经C1-4-烷基取代，C1-4-烷基氨基，其中氮原子经四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基甲基、1-(四氢呋喃-3-基)-哌啶-4-基、1-(四氢吡喃-3-基)-哌啶-4-基、1-(四氢吡喃-4-基)-哌啶-4-基、N-(C1-2-烷基)-3-吡咯烷基、N-(C1-2-烷基)-3-哌啶基、N-(C1-2-烷基)-4-哌啶基、N-(C1-2-烷基)-3-六氢吖庚因基或N-(C1-2-烷基)-4-六氢吖庚因基取代，视情况经1至4个甲基取代的4-至7-员亚烷亚氨基，其可在环碳原子或在甲基之一上经R5基取代，而R5如前述定义，经四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢呋喃基甲基取代的哌啶基，视情况经1或2个甲基取代的6-至7-员亚烷亚氨基，其中各种情况下在4位置的亚甲基经氧原子或硫原子取代、经被R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6代表C1-4-烷基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基甲基、甲酰基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基或二-(C1-4-烷基)-氨基羰基，C5-7-环烷基，其中亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经被R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6如前述定义，或D与E一起代表氢、氟或氯原子，视情况经1至5个氟原子取代的C1-4-烷基，
C3-6-环烷基，芳基、C1-4-烷基羰基或芳羰基，羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷氨基羰基或二-(C1-4-烷基)-氨基羰基或经4-至7-员亚烷亚氨基取代的羰基，而各种情况下上述6-至7-员亚烷亚氨基在4位置的亚甲基可经氧原子或硫原子取代、被经R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6如前述定义，及Rc代表C4-7-环烷氧基或C3-7-环烷基-C1-6-烷氧基，其中各种情况下环烷基部分可经C1-3-烷基、羟基、二-(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉-4-基、N-(C1-2-烷基)-哌嗪基、羟基-C1-2-烷基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基、二-(C1-4-烷基)-氨基-C1-2-烷基、吡咯烷基-C1-2-烷基、哌嗪基-C1-2-烷基、吗啉-4-基-C1-2烷基或N-(C1-2-烷基)哌嗪基-C1-2-烷基取代，而上述单取代的环烷基部分可再经C1-3-烷基取代，四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基或四氢呋喃基甲氧基，在相对于氧原子的β-、γ-或δ-位置经吖丁啶-1-基、4-甲基高哌嗪基或4-乙基高哌嗪基取代的C2-4-烷氧基，3-吡咯烷基氧基、2-吡咯烷基-C1-4-烷氧基、3-吡咯烷基-C1-4-烷氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、2-哌啶基-C1-4-烷氧基、3-哌啶基-C1-4-烷氧基、4-哌啶基-C1-4-烷氧基、3-六氢吖庚因基氧基、4-六氢吖庚因基氧基、2-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基、3-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基或4-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基，其中各种情况下环氮原子经R6基取代，其中R6如前述定义。
上述基定义中所述芳基部分意指在各种情况下可经R7单取代、经R8单-、二-或三-取代、或经R7单取代及再经R8单-或二-取代的苯基，其中取代基可相同或不同，及R7代表氰基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷基亚磺酰基、C1-4-烷基磺酰基、羟基、C1-4-烷基磺酰氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-4-烷氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、C1-4-烷基羰氨基、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷羰基氨基、C1-4-烷磺酰基氨基、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷基磺酰氨基、胺磺酰基、C1-4-烷氨基磺酰基或二-(C1-4-烷基)-
胺磺酰基或经5-至7-员亚烷亚氨基取代的羰基，而各种情况下上述6-至7-员亚烷亚氨基在4位置的亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经亚磺酰基、磺酰基、亚氨基或二-(C1-4-烷基)-亚氨基取代，及R8代表氟、氯、溴或碘原子、C1-4-烷基、三氟甲基或C1-4-烷氧基或两个R8基若键联至相邻碳原子则一起代表C3-5-亚烷基、亚甲二氧基或1，3-丁二烯-1，4-二基。其互变异构体、立体异构体及盐。
特佳上述式I化合物为下述定义的化合物，其中Ra代表氢原子Rb代表苯基、苯甲基或1-苯基乙基，其中该苯基核在各种情况下经R1及R2基取代，而R1及R2为相同或不同，且于各种情况下代表氢、氟、氯、溴或碘原子，甲基、三氟甲基或甲氧基，X代表氮原子，A代表亚氨基，B代表羰基，C代表1，2-亚乙烯基，亚乙炔基或1，3-丁二烯-1，4-亚基，D代表C1-4-亚烷基或若D键联至E基的碳原子，其亦可代表化学键，或若D键联至E基的氮原子，其亦可代表羰基，E代表二-(C1-4-烷基)-氨基，其中烷基部分可相同或不同，N-(1-4-烷基)-N-(C2-4-烷基)-氨基，其中C2-4-烷基部分在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代，而R5代表羟基、C1-3-烷氧基或二-(C1-3-烷基)-氨基，吡咯烷基、哌啶基或吗啉-4-基，二-(C2-4-烷基)-氨基，其中两个C2-4-烷基部分在各种情况下在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代而取代基R5可相同或不同且如前述定义，C1-4-烷基氨基，其在氮原子上经四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基甲基、1-(C1-2-烷基)-吡咯烷-3-基、1-(C1-2-烷基)-哌啶-3-基、1-(C1-2-烷基)-哌啶-4-基、1-(四氢吡喃-3-基)-哌啶-4-基、1-(四氢呋喃-3-基)-哌啶-4-基或1-(四氢吡喃-4-基)-哌啶-4-基取代，C3-5-环烷基氨基或C3-5-环烷基-C1-3-烷基氨基，其中各种情况下其氮原子再经C1-3-烷基取代，视情况经1或2个甲基取代的5-至7-员亚烷亚氨基，其可在环碳原子或甲基之一上经R5基取代，而R5如前述定义，或经四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢呋喃基甲基取代的哌啶基，视情况经1或2个甲基取代的哌啶基，其中4位置的亚甲基经氧原子或硫原子取代、经亚磺酰基或磺酰基或经被R6基取代的亚氨基取代，而R6代表C1-3-烷基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基甲基、C1-3-烷基羰基、C1-3-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，或D与E一起代表氢原子，C1-3-烷基，芳基或C1-4-烷基羰基或C1-4-烷氧基羰基，Rc代表C4-7-环烷氧基或C3-7-环烷基-C1-4-烷氧基，其中各种情况下环烷基部分可经C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代，四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基或四氢呋喃基甲氧基，在相对于氧原子的β-、γ-或δ-位置经吖丁啶-1-基、4-甲基高哌嗪基或4-乙基高哌嗪基取代的C2-4-烷氧基，3-吡咯烷基氧基、2-吡咯烷基-C1-3-烷氧基、3-吡咯烷基-C1-3-烷氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、2-哌啶基-C1-3-烷氧基、3-哌啶基-C1-3-烷氧基、4-哌啶基-C1-3-烷氧基、3-六氢吖庚因基氧基、4-六氢吖庚因基氧基、2-六氢吖庚因基-C1-3-烷氧基、3-六氢吖庚因基-C1-3-烷氧基或4-六氢吖庚因基-C1-3-烷氧基，其中各种情况下环氮原子经甲基或乙基取代，而上述基定义中所述芳基部分意指可经R8单取代的苯基，其中取代基可相同或不同，及
R8代表氟、氯、溴或碘原子、C1-4-烷基、三氟甲基或C1-4-烷氧基其互变异构体、立体异构体及盐。
最佳上述式I化合物为下述定义的化合物，其中Ra代表氢原子Rb代表苯基、苯甲基或1-苯基乙基，其中该苯基核在各种情况下经R1及R2基取代，而R1及R2为相同或不同，各代表氢、氟、氯或溴原子，X代表氮原子，A代表亚氨基，B代表羰基，C代表1，2-亚乙烯基、亚乙炔基或1，3-丁二烯-1，4-亚基，D代表C1-3-亚烷基E代表二-(C1-4-烷基)-氨基，其中烷基部分可相同或不同，甲氨基或乙氨基，各在氮原子上经2-甲氧基乙基、1-甲氧基-2-丙基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基丙基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-(四氢呋喃-3-基)-哌啶-4-基、环丙基或环丙基甲基取代，双-(2-甲氧基乙基)-氨基，各视情况经一或两个甲基取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉-4-基，在4-位置经甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或四氢呋喃-2-基甲基取代的哌嗪基，硫代吗啉-4-基、S-氧基硫代吗啉-4-基或S，S-二氧基硫代吗啉-4-基，2-(甲氧基甲基)-吡咯烷基、2-(乙氧基甲基)-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-甲氧基哌啶基、4-乙氧基哌啶基、4-(四氢呋喃-3-基)-哌啶基或4-吗啉-4-基哌啶基，或D与E一起代表氢原子、甲基、苯基、甲氧羰基或乙氧羰基，及Rc代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基或环己基甲氧基，环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基，四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基或四氢呋喃-2-基甲氧基，终端经吖丁啶-1-基、4-甲基高哌嗪基或4-乙基高哌嗪基取代的直链C2- 4-烷氧基，
1-甲基哌啶-4-基氧基或1-乙基哌啶-4-基氧基，(1-甲基哌啶-4-基)-C1-3-烷氧基或(1-乙基哌啶-4-基)-C1-3-烷氧基，其互变异构体，立体异构体及盐。
特佳的化合物为下述定义的化合物，其中Ra代表氢原子Rb代表1-苯基乙基和苯基，其中该苯基核经R1至R2基取代，而R1及R2为相同或不同，各代表氢、氟、氯或溴原子，X代表氮原子，A代表亚氨基，B代表羰基，C代表1，2-亚乙烯基、亚乙炔基或1，3-丁二烯-1，4-亚基，D代表亚甲基E代表二甲氨基、二乙氨基、双-(2-甲氧基乙基)-氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基、N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基、N-甲基-N-环丙基-氨基、N-甲基-N-环丙基甲基-氨基、N-甲基-N-(1-甲氧基-1-丙基)-氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基丙基)-氨基、N-甲基-N-(3-甲氧基丙基)-氨基、N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-氨基、N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-氨基、N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基或N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基，各视情况经一或两个甲基取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉-4-基，在4-位置经甲基、乙基、环丙基甲基或2-甲氧基乙基取代的哌嗪基，S-氧硫代吗啉-4-基2-(甲氧基甲基)-吡咯烷基、4-羟基哌啶基或4-甲氧基哌啶基，或D与E一起代表氢原子、甲基、苯基或乙氧羰基，及Rc代表环丙基甲氧基、环丁基氧基或环戊基氧基，四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基或四氢呋喃-2-基甲氧基，终端经吖丁啶-1-基或4-甲基高哌嗪基取代的直链C2-4-烷氧基，1-甲基哌啶-4-基氧基，或(1-甲基哌啶-4-基)-C1-3-烷氧基，其互变异构体、立体异构体或盐。
可举例说明下列特别有价值的通式I化合物(a)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、(b)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代基-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基喹唑啉、及(c)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代基-2-丁烯-1-基]-7-环丙基甲氧基喹唑啉，及其盐。
通式I化合物例如用下列方法制备a)使通式II化合物 其中Ra至Rc、A及X如前述定义，与通式III化合物反应Z1-B-C-D-E (III)其中B和E如前述定义，及Z1代表离去基如卤原子例如氯或溴原子或羟基。
此反应视情况在溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，视情况在无机或有机碱存在下及视情况在脱水剂存在下，宜在-50至150℃的温度范围进行，较好在-20至80℃的温度进行。
在其中Z1代表离去基的通式III化合物时，该反应视情况在溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，宜在叔有机碱如三乙胺、吡啶或2-二甲氨基吡啶存在下，在N-乙基二异丙胺(Hünig碱)存在下且这些有机碱可同时作为溶剂，或在无机碱如碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液存在下，宜在-50至150℃的温度范围进行，较好在-20至80℃的温度进行。
在其中Z1代表羟基的通式III化合物时，该反应较好在脱水剂存在下，如在氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化二磷、六甲基二硅烷基胺、N，N′-二环己基碳二酰亚胺、N，N′-二环己基碳二酰亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑存在下及亦视情况在4-二甲氨基吡啶、N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳存在下，宜在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、二甲基亚砜、乙二醇单甲醚、乙二醇、二乙醚或环丁砜中，及视情况在反应促进剂如4-二甲氨基吡啶存在下，在-50至150℃的温度范围进行，较好在-20至80℃的温度进行。
b)为了制备其中E基经由氮原子键联至D基的通式I化合物使通式IV化合物 其中Ra至Rc、A至D及X如前述定义及Z2代表离去基团如卤原子例如氯或溴原子、经取代的羟基或磺酰氧基，甲烷磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，与通式V化合物反应H-E′ (V)其中E′代表前述E基之一，其经由氮原子键联至D基。
此反应宜在溶剂如异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙二醇单甲醚、乙二醇、乙醚或环丁砜中，视情况在无机碱如碳酸钠或氢氧化钾或叔有机碱如三乙胺存在下，或在N-乙基二异丙胺(Hünig碱)且这些有机碱可同时作为溶剂，及视情况在反应促进剂如碱金属卤化物存在下，在-20至150℃的温度进行，但较好在-10至100℃的温度进行。然而该反应亦可在无溶剂或用过量通式V化合物进行。
依据本发明，若得到含有氨基、烷氨基或亚氨基的通式I化合物，则其可用酰化或磺酰化反应转化成相应的通式I的酰基或磺酰基化合物，或若得到含有氨基、烷氨基或亚氨基的通式I化合物，则其可用烷基化或还原烷基化反应转化成相应的通式I的烷基化合物，或若得到含有羧基或羟基磷酰基的通式I化合物，则其可用酯化反应转化成相应的通式I的酯化合物，或若得到含有羧基或酯基的通式I化合物，则其可用与胺反应转化成相应的通式I的酰胺化合物。
随后的酯化反应视情况在溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，或最好在相应醇中，视情况在酸如盐酸存在下或在脱水剂存在下，如在氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲烷磺酸、对-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二环己基碳二酰亚胺、N，N′-二环己基碳二酰亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑存在下，及视情况在4-二甲氨基吡啶、N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳存在下，宜在0至150℃的温度范围进行，较好在0至80℃的温度进行。
随后的酯形成反应亦可用含有羧基或羟基磷酰基的化合物与相应的烷基卤化物反应而进行。
随后的酰化反应或磺酰化反应宜在溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，用相应酰基或磺酰基衍生物进行，视情况在叔有机碱或无机碱或在脱水剂存在下，如在氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲烷磺酸、对-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二环己基碳二酰亚胺、N，N′-二环己基碳二酰亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑存在下，及亦视情况在4-二甲氨基吡啶、N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳存在下，宜在0至150℃的温度范围进行，较好在0至80℃的温度进行。
随后的烷基化反应视情况在溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，用烷基化剂如相应的卤化物或磺酸酯例如用碘甲烷、溴乙烷、硫酸二甲酯或苯甲基氯反应，视情况在叔有机碱或在无机碱存在下，宜在0至150℃的温度范围进行，较好在0至100℃的温度进行。
随后的还原烷化反应用相应的羰基化合物如甲醛、乙醛、丙醛、丙酮或丁醛，在配合金属卤化物如硼氢化钠、硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下，宜在pH6-7及在室温中，或在水合催化剂存在下例如用氢在钯/碳存在下在1至5巴氢气压下进行。甲基化反应亦可在甲酸作为还原剂存在下，于高温如在60至120℃的温度进行。
随后的酰胺形成反应是用使相应反应性羧酸衍生物与相应胺反应，视情况在溶剂或溶剂混合物如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷中，而使用的胺同时作为溶剂，视情况在叔有机碱或在无机碱存在下，或用相应羧酸在脱水剂存在下，如在氯甲酸异丁酯、亚硫酰氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化二磷、N，N′-二环己基碳二酰亚胺、N，N′-二环己基碳二酰亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并三唑存在下，及亦视情况在4-二甲氨基吡啶、N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳存在下，宜在0至150℃的温度范围进行，较好在0至80℃的温度进行。
上述反应中，任何存在的活性基如羟基、羧基、膦酰基、O-烷基膦酰基、氨基、烷氨基或亚氨基在反应期间可用通用保护基保护，而在反应后再予以脱去。
例如，羟基的保护基可为三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、三甲苯基、苯甲基或四氢吡喃基，羧基的保护基可为三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、苯甲基或四氢吡喃基，膦酰基的保护基可为烷基如甲基、乙基、异丙基或正丁基、苯基或苯甲基，及氨基、烷氨基或亚氨基的保护基可为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、苯甲基、甲氧基苯甲基或2，4-二甲氧基苯甲基，以对氨基而言又可为邻苯二甲酰基。
所用的任何保护基随后视情况用例如含于水溶剂如水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中，在酸如三氟乙酸、盐酸或硫酸存在下或在碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾存在下，或例如质子惰性的碘三甲基硅烷存在下，在0至120℃，较好在10至100℃的温度水解而脱去。
然而，苯甲基、甲氧基苯甲基或苯甲氧基羰基是用例如以氢在催化剂如钯/碳存在下，于适宜溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中，视情况添加酸如盐酸下，在0至100℃但宜在20至60℃的温度，及在1至7巴氢气压下但较好在3至5巴氢气压下氢解而脱去。但2，4-二甲氧基苯甲基较好在三氟乙酸中在苯甲醚存在下脱去。
叔丁基或叔丁氧羰基较好以酸如三氟乙酸或盐酸处理或用碘三甲基硅烷视情况使用溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲醇或乙醚处理而脱去。
三氟乙酰基较好用酸如盐酸视情况在溶剂如乙酸存在下，在50至120℃的温度处理或用氢氧化钠溶液视情况在溶剂如四氢呋喃存在下，在0至50℃的温度处理而脱去。
邻苯二甲酰基较好在联胺或伯胺如甲胺、乙胺或正丁胺存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷中，在20至50℃的温度下脱去。
单烷基可以碘化钠例如在溶剂如丙酮、甲基乙基酮、乙腈或二甲基甲酰胺中，在40至150℃但较好在60至100℃的温度自O，O′-二烷基膦酰基脱去。
两个烷基可以碘三甲基硅烷、溴三甲基硅烷或氯三甲基硅烷/碘化钠，例如在如甲基氯、氯仿或乙腈的溶剂中，在0℃至反应混合物沸腾温度但较好在20至60℃的温度自O，O′-烷基膦酰基脱去。
再者，所得通式I化合物可解析成前述的对映异构体及/或非对映异构体。因此，例如顺式/反式混合物可解析成其顺式及反式异构体，及具有至少一个旋光碳原子的化合物可分离成其对映异构体。
因此，例如顺式/反式混合物可用色谱法解析成其顺式及反式异构体，以外消旋物获得的通式I化合物可用本身已知方法分离(参见Allinger N.L.及Eliel E.L.的“立体化学概论”，第6卷，Wiley Interscience，1971)成其旋光对映体及具有至少2个不对称碳原子的通式I化合物，可依据其物理化学性质差异使用本身已知方法如层析法及/或分级结晶法解析成其非对映异构体，及若这些化合物以外消旋物获得，则其随后可解析成如前述的对映异构体。
对映异构体较好用手性相的柱分离法或用重结晶法自旋光溶剂中分离或用与旋光物质反应，与外消旋化合物尤其是其酸及活性衍生物或醇形成盐或衍生物如酯或酰胺，及基于例如其溶解度差异分离所得的盐或衍生物的非对映异构混合物，而用适宜试剂作用可自纯非对映异构盐或衍生物释出游离对映体。一般使用的旋光酸为例如D-及L-态的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二-邻-甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或金鸡纳酸。旋光醇可为例如(+)或(-)-薄荷酸及酰胺中的旋光酰基可为例如(+)-或(-)-薄荷氧基羰基。
再者，式I化合物可转化成其盐，尤其是医药用途可转化成无机或有机酸的生理可接受的盐。可使用于此目的的酸包含例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
再者，若所得的新颖式I化合物含有羧基、羟基磷酰基、磺基或5-四唑基，则其随后若需要可用无机或有机碱转化成其盐，尤其是医药用途可转化成生理可接受的盐。可使用于此目的的碱包含例如氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、环己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
作为起始物的通式II至V化合物在一些情况下可自文献中已知的或可用文献的已知方法获得(例如参见实施例I至VII)例如，使在4位置相应地经取代的7-氟6-硝基化合物与相应烷氧化物反应，及随后使所得硝基化合物还原而得通式I化合物，或使在4位置相应地经取代的7-氟6-硝基化合物与相应烷氧化物反应，及随后始所得硝基化合物还原及接着以相应化合物酰化而得通式IV起始化合物。
如前所述，本发明的通式I化合物及其生理可接受的盐具有有价值的药理性质，尤其示对表皮生长因子受体(EGF-R)介导的讯号转导作用具抑制效果，而此可用例如抑制配位体结合、受体二聚化或酪氨酸激酶本身而达到。此亦可阻断讯号对所具有的成分向下传递。
此新颖化合物的生物学性质研究如下EGF-R-介导的讯号传递的抑制作用可用例如以表现人类EGF-R及其存活及取决于EGF或TGF-α的刺激作用的增殖作用的细胞证明。本文使用以遗传工程变性以表现功能性人类EGF-R的与介白素-3-(IL-3)相关的鼠源细胞系。因此称为F/L-HERc的这些细胞的增殖作用可用鼠类IL-3或用EGF刺激(参见von Rüden，T.等人的EMBO J.7，2749-2756(1988)及Pierce，J.H.等人的Science 239，628-631(1988))。
用于F/L-HERc细胞的起始物为细胞系FDE-P1，其制备描述于Dexter，T.M.等人的J.ExP.Med.152，1036-1047(1980)。或者，亦可使用其他生长因子相关性细胞(例如参见Pierce，J.H.等人的Science 239，628-631(1988)，Shibuya，H.等人的Cell 70，57-67(1992)及Alexander，W.S.等人的EMBO J.10，3583-3691(1991))。对表现人类EGF-R cDNA而言(参考Ullrich，A.等人的Nature 309，418-425(1984))，可如von Rüden，T.等人的EMBO J.7，2749-2756(1988)所述般使用重组体逆转录病毒，只是对表达EGF-R cDNA而言使用逆转录病毒载体LXSN(参考Miller，A.D.等人的Bio Techniques 7，980-990(1989))及使用细胞系GP+E86作为包装细胞(参见Markowitz，D.等人的J.Virol.62，1120-1124(1988))。
进行试验如下F/L-HERc细胞在37℃及5％CO2培育于RPMI/1640培养基(Bio-Whittaker)中，该培养基补充有10％胎牛血清(FCS，Boehringer Mannheim)、2mM谷氨酰胺(Bio Whittaker)、标准抗生素及20ng/毫升人类EGF(Promega)。为了研究本发明化合物的抑制活性，于含上述培养基(200微升)的96-孔盘中，每孔培育1.5×104细胞培养重复3次，细胞增殖以EGF(20ng/毫升)或鼠类IL-3刺激。所用的IL-3得自细胞系X63/0mIL-3的培养上清液(参见Karasuyama，H.等人的Eur.J.Immunol.18，97-104(1988))。本发明化合物溶于100％二甲基亚砜(DMSO)及以各种稀释度添加至培养基中，最大DMSO浓度为1％。培养基在37℃培育48小时。
为了测定本发明化合物的抑制活性，使用细胞效价96TM含水非放射活性细胞增殖分析(Promega)以O.D.单位测量相对细胞数。相对细胞数计算为对照组的百分比(无抑制剂的F/LHERc细胞)及由其推衍出抑制细胞增殖50％时的活性物质浓度(IC50)。获得下列结果
因此本发明的通式I化合物可抑制酪氨酸激酶的讯号转导，如人类EGF受体的实施例所证实者，且因此可用以治疗因酪氨酸激酶功能过度所引起的致病过程。例如良性或恶性肿瘤，尤其是上皮及神经上皮来源的肿瘤、脉管内皮细胞迁移及异常增殖(新血管生成)。
本发明化合物亦可用以预防及治疗因酪氨酸激酶刺激作用引起的粘膜增加或改变所伴随的气道及肺疾病，如气道的发炎疾病如慢性支气管炎、慢性收缩性支气管炎、气喘、支气管扩张、过敏或非过敏性鼻炎或鼻窦炎、囊纤维变性、α1-抗胰蛋白酵素缺乏、或咳嗽、肺气肿、肺纤维变性及气道过度反应。
本发明化合物亦适用于治疗与酪氨酸激酶崩解活性有关的胃肠道及胆道及胆囊疾病，如可见于慢性发炎变化如胆囊炎、科隆氏疾病、结肠溃疡、及胃肠道溃疡或如可发生于增加分泌引起的胃肠道疾病，如Menetriers′疾病、分泌腺瘤及蛋白质流失综合症。
此外，通式I化合物及其生理可接受的盐可用以治疗因酪氨酸激酶异常功能所引起的其他疾病，如表皮过度增殖(干癣)、发炎过程、免疫系统疾病、造血细胞过度增殖等。
因其生物性质，本发明化合物本身可使用或与其他药理活性化合物一起使用，以治疗肿瘤、以单独疗法或与其他抗肿瘤治疗剂一起使用，例如与拓朴异构酶抑制剂(如依拖苷(etoposide))、有丝分裂抑制剂(如纹布列丝汀(vinblastine))、与核酸反应的化合物(如顺铂(cis-platin)、环磷酰胺、安大霉素)、激素拮抗剂(如塔莫西分(tamoxifen))、代谢过程抑制剂(如5-FU等)、细胞素(如干扰素)、抗生素等。对治疗呼吸道疾病而言，这些化合物本身可使用或与其他气道治疗剂如促分泌、支气管及/或消炎活性的物质一起使用。对治疗胃肠道区域疾病而言，这些化合物本身亦可给药或与具有对能动性或分泌效果的物质一起使用。这些组合可同时或顺序给药。
这些化合物本身可使用或与其他活性物质一起用静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或鼻内路径给药，用吸入或经皮或口服给药，而气溶胶调配物特别适于吸入给药。
就医药用途而言，本发明化合物一般用于温血脊椎动物，尤其是人类，剂量为0.01-100毫克/公斤体重，尤其是0.1-15毫克/公斤。就给药而言，其与一或多种通用惰性载体及/或稀释剂一起调配，如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬脂肪或其适宜混合物一起调配成通用治疗制剂如普通片剂或包衣片剂、胶囊、粉末、悬浮液、溶液、喷雾剂或栓剂。
下列实施例用以说明本发明而不用以限制其范围。
起始化合物的制备
类似实施例IV制备下列化合物(1)4-[(R)-(1-苯基乙基)氨基]-7-[2-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-乙氧基]-6-硝基喹唑啉Rf值0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)质谱(ESI+)m/z＝451[M+H]+(2)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-甲基-全氢-1，4-二吖庚因-1-基)-丙氧基]-6-硝基喹唑啉Rf值0.34(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝80∶20∶0.1)质谱(ESI+)m/z＝489，491[M+H]+(3)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吖丁啶-1-基)-丙氧基]-6-硝基喹唑啉Rf值0.23(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水溶液＝90∶10∶0.1)质谱(ESI+)m/z＝432，434[M+H]+
磷酸钙93.0毫克玉米淀粉 35.5毫克聚乙烯吡咯烷酮10.0毫克羟丙基甲基纤维素 15.0毫克硬脂酸镁 1.5毫克230.0毫克制备活性物质与磷酸钙、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素及规定半量的硬脂酸镁混合。于制片机中生产直径13毫米的素片剂及使用适宜机器以网目大小1.5毫米的网筛磨及与剩余硬脂酸镁混合。此颗粒于制片机中压缩形成所需形状的片剂。
核重量 230毫克小片(die) 9毫米，凸状所得核以主要由羟丙基甲基纤维素所构成的膜包衣。以蜜蜡抛光膜包衣片剂。
包衣片剂重量 245毫克片剂重量 220毫克直径10毫米，双层，两侧相对及于一侧上刻凹痕片剂重量300毫克小片10毫米，平坦胶囊填入量约320毫克胶囊壳1号的硬明胶胶囊实施例8含150毫克活性物质的栓剂1栓剂含有活性物质 150.0毫克聚乙二醇1500 550.0毫克聚乙二醇6000 460.0毫克聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯 840.0毫克2,000.0毫克制备栓剂物质熔融后，活性物质均匀分布于其中及将熔融物倒入冷却模具中。
5毫升悬浮液含有50毫克活性物质。
组成活性物质 10.0毫克0.01N盐酸 适量两次蒸馏的蒸馏水 2.0毫升制备活性物质溶于必要量的0.01N HCl中，以食盐调成等渗的，过滤杀菌及移至2毫升安瓿中。
胶囊重量70.0毫克胶囊大小＝3
氯化苯甲烷铵 0.001毫克1N盐酸 适量乙醇/水(50/50) 至15.000毫克制备活性物质及氯化苯甲烷铵溶于乙醇/水(50/50)中。以1N盐酸调整溶液pH。过滤所得溶液及转移至供手持喷雾器用的适宜容器中(药筒)。
容器含量4.5克。
权利要求
1.一种下列通式(1)的双环杂环化合物 其中Ra代表氢原子或C1-4-烷基，Rb代表苯基、苯甲基或1-苯基乙基，其中该苯基核在各种情况下经R1至R3基取代，而R1及R2可相同或不同，且于各种情况下代表氢、氟、氯、溴或碘原子，C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C3-6-环烷基、C4-6-环烷氧基、C2-5-烯基或C2-5-炔基，芳基、芳氧基、芳基甲基或芳基甲氧基，C3-5-烯氧基或C3-5-炔氧基，而不饱和部分可不键联至氧原子，C1-4-烷硫基、C1-4-烷亚磺酰基、C1-4-烷磺酰基、C1-4-烷磺酰氧基、三氟甲硫基、三氟甲亚磺酰基或三氟甲磺酰基、经1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基，经1至5个氟原子取代的乙基或乙氧基，视情况经一或两个C1-4-烷基取代的氰基或硝基或氨基，其中取代基可相同或不同，或R1与R2若键联至相邻碳原子则一起代表-CH＝CH-CH＝CH、-CH＝CH-NH或-CH＝N-NH基，及R3代表氢、氟、氯或溴原子，C1-4烷基、三氟甲基或C1-4-烷氧基，X代表经氰基或氮原子取代的次甲基，A代表视情况经C1-4-烷基取代的亚氨基，B代表羰基或磺酰基，C代表在各种情况下可经一或两个甲基或经三氟甲基取代的1，3-亚丙二烯基、1，1-或1，2-亚乙烯基，亚乙炔基或视情况经1至4个甲基或经三氟甲基取代的1，3-丁二烯-1，4-亚基，D代表亚烷基、-CO-亚烷基或-SO2-亚烷基，其中各种情况下亚烷基部分含有1至8个碳原子且在亚烷基部分中其他1至4个氢原子可经氟原子取代，而各种情况下-CO-亚烷基或-SO2-亚烷基与相邻C基的键联可经由羰基或磺酰基键联，-CO-O-亚烷基、-CO-NR4-亚烷基或-SO2-NR4-亚烷基，其中各种情况下亚烷基部分含有1至8个碳原子且各种情况下与相邻C基的键联可经由羰基或磺酰基键联，R4代表氢原子或C1-4-烷基，或若D键联至E基的碳原子，其亦可代表化学键，或若D键联至E基的氮原子，其亦可代表羰基或磺酰基，E代表氨基、C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)氨基，其中烷基部分可相同或不同，C2-4-烷氨基，其中烷基部分在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代，而R5代表羟基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷氨基或二-(C1-4-烷基)-氨基，视情况经一或两个甲基取代的4-至7-员亚烷亚氨基或视情况经一或两个甲基取代的6-至7-员亚烷亚氨基，其中各种情况下在位置4的亚甲基经氧或硫原子或经亚磺酰基、磺酰基、亚氨基或N-(C1-4-烷基)-亚氨基取代，N-(C1-4-烷基)-N-(C2-4-烷基)-氨基，其中C2-4-烷基部分在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代，而R5如前述定义，二-(C2-4-烷基)-氨基，其中两个C2-4-烷基部分在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代，而取代基R5可相同或不同且如前述定义，C3-7-环烷基氨基或C3-7-环烷基-C1-3-烷基氨基，其中各种情况下氮原子可再经C1-4-烷基取代，氨基或C1-4-烷基氨基，其中各种情况下氮原子经四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基甲基、1-(四氢呋喃-3-基)-哌啶-4-基、1-(四氢吡喃-3-基)-哌啶-4-基、1-(四氢吡喃-4-基)-哌啶-4-基、3-吡咯烷基、3-哌啶基、4-哌啶基、3-六氢吖庚因基或4-六氢吖庚因基取代，所述取代基视情况经1至3个C1-4-烷基取代，视情况经1至4个C1-2-烷基取代的4-至7-员亚烷亚氨基，其可在环状碳原子或在烷基之一上经R5基取代，而R5如前述定义，经四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢呋喃基甲基取代的哌啶基，视情况经1或2个C1-2-烷基取代的6-至7-员亚烷亚氨基，其中各种情况下在4位置的亚甲基经氧原子或硫原子取代、经被R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6代表氢原子、C1-4-烷基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基甲基、甲酰基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基或二-(C1-4-烷基)-氨基羰基，视情况经1至3个甲基取代的咪唑基，C5-7-环烷基，其中亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经被R6基取代的亚烷基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6如前述定义，或D与E一起代表氢、氟或氯原子，视情况经1至5个氟原子取代的C1-4-烷基，C3-6-环烷基，芳基、杂芳基、C1-4-烷基羰基或芳羰基，羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨羰基、C1-4-烷氨基羰基或二-(C1-4-烷基)-氨基羰基或经4-至7-员亚烷亚氨基取代的羰基，而各种情况下上述6-至7-员亚烷亚氨基在4位置的亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经被R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6如前述定义，及Rc代表C4-7-环烷氧基或C3-7-环烷基-C1-6-烷氧基，其中各种情况下环烷基部分可经C1-3-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、氨基、C1-4-烷氨基、二-(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉-4-基、哌嗪基、N-(C1-2-烷基)哌嗪基、羟基-C1-2-烷基、C1-4-烷氧基-C1-2-烷基、氨基-C1-2-烷基、C1-4-烷氨基-C1-2-烷基、二-(C1-4-烷基)氨基-C1-2-烷基、吡咯烷基-C1-2-烷基、哌啶基-C1-2-烷基、吗啉-4-基-C1-2-烷基、哌嗪基-C1-2-烷基或N-(C1-2-烷基)-哌嗪基-C1-2-烷基取代，而上述单取代的环烷基部分可再经C1-3-烷基取代，四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基或四氢呋喃基甲氧基，在相对于氧原子的β-、γ-或δ-位置经吖丁啶-1-基、4-甲基高哌嗪基或4-乙基高哌嗪基取代的C2-4-烷氧基，3-吡咯烷基氧基、2-吡咯烷基-C1-4-烷氧基、3-吡咯烷基-C1-4-烷氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、2-哌啶基-C1-4-烷氧基、3-哌啶基-C1-4-烷氧基、4-哌啶基-C1-4-烷氧基、3-六氢吖庚因基氧基、4-六氢吖庚因基氧基、2-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基、3-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基或4-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基，其中各种情况中环氮原子经R6基取代，其中R6如前述定义，上述基定义中所述芳基部分意指在各种情况下可经R7单取代、经R8单-、二-或三-取代、或经R7单取代及再经R8单-或二-取代的苯基，其中取代基可相同或不同，及R7代表氰基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷基亚磺酰基、C1-4-烷基磺酰基、羟基、C1-4-烷基磺酰氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-4-烷氨基、二-(C1-4-烷基)氨基、C1-4-烷基羰氨基、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷羰基氨基、C1-4-烷磺酰基氨基、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-4-烷氨基磺酰基或二-(C1-4-烷基)-氨基磺酰基或经5-至7-员亚烷亚氨基取代的羰基，而各种情况下上述6-至7-员亚烷亚氨基在4位置的亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经亚磺酰基、磺酰基、亚氨基或二-(C1-4-烷基)-亚氨基取代，及R8代表氟、氯、溴或碘原子、C1-4-烷基、三氟甲基或C1-4-烷氧基或两个R8基若键联至相邻碳原子则一起代表C3-5-亚烷基、亚甲二氧基或1，3-丁二烯-1，4-亚基，及上述基定义中杂芳基包含有亚氨基、氧或硫原子或亚氨基、氧或硫原子与一或两个氮原子的5-员杂芳基，或含有1、2或3个氮原子的6-员杂芳基，而上述5-员杂芳基在各种情况下可经1或2个甲基或乙基取代及上述6-员杂芳基在各种情况下可经1或2个甲基或乙基或经氟、氯、溴或碘原子或经三氟甲基、羟基、甲氧基或乙氧基取代，其互变异构体、立体异构体及盐。
2.根据如权利要求1的通式I的双环杂环化合物，其中Ra代表氢原子，Rb代表苯基、苯甲基或1-苯基乙基，其中该苯基核在各种情况下经R1至R3基取代，而R1及R2可相同或不同，且于各种情况下代表氢、氟、氯、溴或碘原子，C1-4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、C3-6-环烷基、C4-6-环烷氧基、C2-5-烯基或C2-5-炔基，芳基、芳氧基、芳基甲基或芳基甲氧基，经1至3个氟原子取代的甲基或甲氧基，氰基或硝基，及R3代表氢、氟、氯或溴原子，C1-4-烷基、三氟甲基或C1-4-烷氧基，X代表经氰基或氮原子取代的次甲基，A代表亚氨基，B代表羰基或磺酰基，C代表1，3-亚丙二烯基、1，1-或1，2-亚乙烯基，亚乙炔基或1，3-丁二烯-1，4-亚基，D代表亚烷基、-CO-亚烷基或-SO2-亚烷基，其中各种情况下亚烷基部分含有1至4个碳原子且在亚烷基部分中其他1至4个氢原子可经氟原子取代，而各种情况下-CO-亚烷基或-SO2-亚烷基与相邻C基的键联可经由羰基或磺酰基键联，-CO-O-亚烷基、-CO-NR4-亚烷基或-SO2-NR4-亚烷基，其中各种情况下亚烷基部分含有1至4个碳原子且各种情况下与相邻C基的键联可经由羰基或磺酰基键联，R4代表氢原子或C1-4-烷基，或若D键联至E基的碳原子，其亦可代表化学键，或若D键联至E基的氮原子，其亦可代表羰基或磺酰基，E代表二-(C1-4-烷基)氨基，其中烷基部分可相同或不同，N-(C1-4-烷基)-N-(C2-4-烷基)-氨基，其中C2-4-烷基部分在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代，而R5代表羟基、C1-4-烷氧基或二-(C1-4-烷基)-氨基，视情况经一或两个甲基取代的4-至7-员亚烷亚氨基或视情况经一或两个甲基取代的6-至7-员亚烷亚氨基，其中各种情况下在位置4的亚甲基经氧或硫原子或经亚磺酰基、磺酰基或N-(C1-4-烷基)-亚氨基取代，二-(C2-4-烷基)-氨基，其中两个C2-4-烷基部分在各种情况下在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代，其中取代基R5可相同或不同且如前述定义，C3-7-环烷基氨基或C3-7-环烷基-C1-3-烷基氨基，其中各种情况下氮原子可再经C1-4-烷基取代，C1-4-烷基氨基，其中氮原子经四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基甲基、1-(四氢呋喃-3-基)-哌啶-4-基、1-(四氢吡喃-3-基)-哌啶-4-基、1-(四氢吡喃-4-基)-哌啶-4-基、N-(C1-2-烷基)-3-吡咯烷基、N-(C1-2-烷基)-3-哌啶基、N-(C1-2-烷基)-4-哌啶基、N-(C1-2-烷基)-3-六氢吖庚因基或N-(C1-2-烷基)-4-六氢吖庚因基取代，视情况经1至4个甲基取代的4-至7-员亚烷亚氨基，其可在环碳原子或在甲基之一上经R5基取代，而R5如前述定义，经四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢呋喃基甲基取代的哌啶基，视情况经1或2个甲基取代的6-至7-员亚烷亚氨基，其中各种情况下在4位置的亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经被R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6代表C1-4-烷基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-4-烷基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基甲基、甲酰基、C1-4-烷基羰基、C1-4-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基或二-(C1-4-烷基)-氨基羰基，C5-7-环烷基，其中亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经被R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6如前述定义，或D与E一起代表氢、氟或氯原子，视情况经1至5个氟原子取代的C1-4-烷基，C3-6-环烷基，芳基、C1-4-烷基羰基或芳羰基，羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷氨基羰基或二-(C1-4-烷基)-氨基羰基或经4-至7-员亚烷亚氨基取代的羰基，而各种情况下上述6-至7-员亚烷亚氨基在4位置的亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经被R6基取代的亚氨基或经亚磺酰基或磺酰基取代，而R6如前述定义，及Rc代表C4-7-环烷氧基或C3-7-环烷基-C1-6-烷氧基，其中各种情况下环烷基部分可经C1-3-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、二-(C1-4-烷基)-氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉-4-基、N-(C1-2-烷基)哌嗪基、羟基-C1-2-烷基、 C1-4-烷氧基-C1-2-烷基、二-(C1-4-烷基)氨基-C1-2-烷基、吡咯烷基-C1-2-烷基、哌啶基-C1-2-烷基、吗啉-4-基-C1-2-烷基或N-(C1-2-烷基)-哌嗪基-C1-2-烷基取代，而上述单取代的环烷基部分可再经C1-3-烷基取代，四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基或四氢呋喃基甲氧基，在相对于氧原子的β-、γ-或δ-位置经吖丁啶-1-基、4-甲基高哌嗪基或4-乙基高哌嗪基取代的C2-4-烷氧基，3-吡咯烷基氧基、2-吡咯烷基-C1-4-烷氧基、3-吡咯烷基-C1-4-烷氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、2-哌啶基-C1-4-烷氧基、3-哌啶基-C1-4-烷氧基、4-哌啶基-C1-4-烷氧基、3-六氢吖庚因基氧基、4-六氢吖庚因基氧基、2-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基、3-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基或4-六氢吖庚因基-C1-4-烷氧基，其中各种情况下环氮原子经R6基取代，其中R6如前述定义，上述基定义中所述芳基部分意指在各种情况下可经R7单取代、经R8单-、二-或三-取代、或经R7单取代及再经R8单-或二-取代的苯基，其中取代基可相同或不同，及R7代表氰基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4-烷基氨基羰基、二-(C1-4-烷基)-氨基羰基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷基亚磺酰基、C1-4-烷基磺酰基、羟基、C1-4-烷基磺酰氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、C1-4-烷氨基、二-(C1-4-烷基)氨基、C1-4-烷基羰氨基、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷羰基氨基、C1-4-烷磺酰基氨基、N-(C1-4-烷基)-C1-4-烷基磺酰氨基、胺磺酰基、C1-4-烷氨基磺酰基或二-(C1-4-烷基)-胺磺酰基或经5-至7-员亚烷亚氨基取代的羰基，而各种情况下上述6-至7-员亚烷亚氨基在4位置的亚甲基可经氧原子或硫原子取代、经亚磺酰基、磺酰基、亚氨基或二-(C1-4-烷基)-亚氨基取代，及R8代表氟、氯、溴或碘原子、C1-4-烷基、三氟甲基或C1-4-烷氧基或两个R8基若键联至相邻碳原子则一起代表C3-5-亚烷基、亚甲二氧基或1，3-丁二烯-1，4-亚基，其互变异构体、立体异构体及盐。
3.根据如权利要求1的通式I的双环杂环化合物，其中Ra代表氢原子，Rb代表苯基、苯甲基或1-苯基乙基，其中该苯基核在各种情况下经R1及R2基取代，而R1及R2可相同或不同，且于各种情况下代表氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，X代表氮原子，A代表亚氨基，B代表羰基，C代表1，2-亚乙烯基，亚乙炔基或1，3-丁二烯-1，4-亚基，D代表C1-4-亚烷基或若D键联至E基的碳原子，其亦可代表化学键，或若D键联至E基的氮原子，其亦可代表羰基，E代表二-(C1-4-烷基)-氨基，其中烷基部分可相同或不同，N-(C1-4-烷基)-N-(C2-4-烷基)-氨基，其中C2-4-烷基部分在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代，而R5代表羟基、C1-3-烷氧基或二-(C1-3-烷基)-氨基，吡咯烷基、哌啶基或吗啉-4-基，二-(C2-4-烷基)-氨基，其中两个C2-4-烷基部分在各种情况下在相对于氨基的氮原子的β-、γ-或δ-位置经R5基取代而取代基R5可相同或不同且如前述定义，C1-4-烷基氨基，其在氮原子上经四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基甲基、1-(C1-2-烷基)-吡咯烷-3-基、1-(C1-2-烷基)-哌啶-3-基、1-(C1-2-烷基)-哌啶-4-基、1-(四氢呋喃-3-基)-哌啶-4-基、1-(四氢吡喃-3-基)-哌啶-4-基或1-(四氢吡喃-4-基)-哌啶-4-基取代，C3-5-环烷基氨基或C3-5-环烷基-C1-3-烷基氨基，其中各种情况下其氮原子再经C1-3-烷基取代，视情况经1或2个甲基取代的5-至7-员亚烷亚氨基，其可在环碳原子或在甲基之一上经R5基取代，而R5如前述定义，或经四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢呋喃基甲基取代的哌啶基，视情况经1或2个甲基取代的哌啶基，其中4位置的亚甲基经氧或硫原子取代、经亚磺酰基或磺酰基或经被R6基取代的亚氨基取代，而R6代表C1-3-烷基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃基甲基、C1-3-烷基羰基、C1-3-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-3-烷基氨基羰基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，或D与E一起代表氢原子，C1-3-烷基，芳基或C1-4-烷基羰基或C1-4-烷氧基羰基，Rc代表C4-7-环烷氧基或C3-7-环烷基-C1-4-烷氧基，其中各种情况下环烷基部分可经C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代、四氢呋喃-3-基氧基，四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基或四氢呋喃基甲氧基，在相对于氧原子的β-、γ-或δ-位置经吖丁啶-1-基、4-甲基高哌嗪基或4-乙基高哌嗪基取代的C2-4-烷氧基，3-吡咯烷基氧基、2-吡咯烷基-C1-3-烷氧基、3-吡咯烷基-C1-3-烷氧基、3-哌啶基氧基、4-哌啶基氧基、2-哌啶基-C1-3-烷氧基、3-哌啶基-C1-3-烷氧基、4-哌啶基-C1-3-烷氧基、3-六氢吖庚因基氧基、4-六氢吖庚因基氧基、2-六氢吖庚因基-C1-3-烷氧基、3-六氢吖庚因基-C1-3-烷氧基或4-六氢吖-因基-C1-3-烷氧基，其中各种情况下环氮原子经甲基或乙基取代，而上述基定义中所述芳基部分意指可经R8单取代的苯基，其中取代基可相同或不同，及R8代表氟、氯、溴或碘原子、C1-4-烷基、三氟甲基或C1-4-烷氧基，其互变异构体、立体异构体及盐。
4.根据如权利要求1的通式I的双环杂环化合物，其中Ra代表氢原子，Rb代表苯基、苯甲基或1-苯基乙基，其中该苯基核在各种情况下经R1及R2基取代，而R1及R2可相同或不同，各代表氢、氟、氯或溴原子，X代表氮原子，A代表亚氨基，B代表羰基，C代表1，2-亚乙烯基，亚乙炔基或1，3-丁二烯-1，4-亚基，D代表C1-3-亚烷基，E代表二-(C1-4-烷基)-氨基，其中烷基部分可相同或不同，甲氨基或乙氨基，各在氮原子上经2-甲氧基乙基、1-甲氧基-2-丙基、2-甲氧基丙氧基、3-甲氧基丙基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-基、环丙基或环丙基甲基取代，双-(2-甲氧基乙基)-氨基，各视情况经一或两个甲基取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉-4-基，在4-位置经甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基或四氢呋喃-2-基甲基取代的哌嗪基，硫代吗啉-4-基、S-氧硫代吗啉-4-基或S，S-二氧硫代吗啉-4-基，2-(甲氧基甲基)吡咯烷基、2-(乙氧基甲基)吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-甲氧基哌啶基、4-乙氧基哌啶基、4-(四氢呋喃-3-基)哌啶基或4-吗啉-4-基哌啶基，或D与E一起代表氢原子、甲基、苯基、甲氧羰基或乙氧羰基，及Rc代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基或环己基甲氧基，环丁基氧基、环戊基氧基或环己基氧基，四氢呋喃-3-基氧基、四氢呋喃-4-基氧基或四氢呋喃-2-基甲氧基，终端经吖丁啶-1-基、4-甲基高哌嗪基或4-乙基高哌嗪基取代的直链C2- 4-烷氧基，1-甲基哌啶-4-基氧基或1-乙基哌啶-4-基氧基，(1-甲基哌啶-4-基)-C1-3-烷氧基或(1-乙基哌啶-4-基)-C1-3-烷氧基，其互变异构体、立体异构体及盐。
5.根据如权利要求1的通式I的双环杂环化合物，其中Ra代表氢原子，Rb代表1-苯基乙基和苯基，其中该苯基核经R1及R2基取代，而R1及R2可相同或不同，各代表氢、氟、氯或溴原子，X代表氮原子，A代表亚氨基，B代表羰基，C代表1，2-亚乙烯基，亚乙炔基或1，3-丁二烯-1，4-亚基，D代表亚甲基，E代表二甲氨基、二乙氨基、双-(2-甲氧基乙基)-氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基、N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基、N-甲基-N-环丙基氨基、N-甲基-N-环丙基甲基氨基、N-甲基-N-(1-甲氧基-1-丙基)-氨基、N-甲基-N-(2-甲氧基丙基)-氨基、N-甲基-N-(3-甲氧基丙基)-氨基、N-甲基-N-(四氢呋喃-3-基)-氨基、N-甲基-N-(四氢吡喃-4-基)-氨基、N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基或N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-氨基，各视情况经一或两个甲基取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉-4-基，在4-位置经甲基、乙基、环丙基甲基或2-甲氧基乙基取代的哌嗪基，S-氧硫吗啉-4-基，2-(甲氧基甲基)吡咯烷基、4-羟基哌啶基或4-甲氧基哌啶基，或D与E一起代表氢原子、甲基、苯基或乙氧羰基，及Rc代表环丙基甲氧基、环丁基氧基或环戊基氧基，四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基或四氢呋喃-2-基甲氧基，终端经吖丁啶-1-基或4-甲基高哌嗪基取代的直链C2-4-烷氧基，1-甲基哌啶-4-基氧基，或(1-甲基哌啶-4-基)-C1-3-烷氧基，其互变异构体、立体异构体或盐。
6.根据权利要求1的通式I的双环杂环化合物，是下列化合物(a)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(1-甲基哌啶-4-基)丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、(b)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代基-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基喹唑啉、及(c)4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代基-2-丁烯-1-基]-7-环丙基甲氧基喹唑啉，及其盐。
7.根据权利要求1至6至少一项的化合物与无机或有机酸或碱生成的生理可接受的盐。
8.医药组合物，含有根据权利要求1至6至少一项的化合物或根据权利要求7的生理可接受性盐及视情况之一种或多种惰性载体及/或稀释剂。
9.根据权利要求1至7至少一项的化合物用以制备医药组合物的用途，该医药组合物适用于治疗良性或恶性肿瘤、用以预防及治疗气道及肺疾病及用以治疗胃肠道及胆管及胆囊疾病。
10.制备根据权利要求8的医药组合物的方法，其特征为将根据权利要求1至7至少一项的化合物用非化学方法混入一或多种惰性载体及/或稀释剂中。
11.制备根据权利要求1至7的通式I的化合物的方法，其特征为a)使通式II化合物 其中Ra至Rc、A及X如权利要求1至6中的定义，与通式III化合物反应Z1-B-C-D-E(III)其中B至E如权利要求1至6中的定义及Z1代表离去基，或b)为了制备其中E基是经由氮原子键联至D基的通式I化合物使通式IV化合物 其中Ra至Rc、A至D及X如权利要求1至6中的定义及Z2代表离去基，与通式V化合物反应H-E′(V)其中E′代表权利要求1至6中的E基之一，其是经由氮原子键联至D基，及若需要，所得到的含有氨基、烷氨基或亚氨基的通式I化合物可用酰化或磺酰化反应转化成相应的通式I的酰基或磺酰基化合物，及/或所得到的含有氨基、烷氨基或亚氨基的通式I化合物可用烷基化或还原烷基化反应转化成相应的通式I的烷基化合物，及/或所得到的含有羧基或羟基磷酰基的通式I化合物可用酯化反应转化成相应的通式I的酯化合物，及/或所得到的含有羧基或酯基的通式I化合物可用与相应胺反应转化成相应的通式I的酰胺化合物，及/或若需要，上述反应期间所用的任何保护基可再度脱去，及/或若需要，所得到的通式I化合物解析成其立体异构体，及/或所得到的通式I化合物可转化成其盐，尤其是对于医药用途可转化成其生理可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及下列通式(1)的双环杂环,其中R
文档编号C07D215/42GK1356990SQ00809201
公开日2002年7月3日 申请日期2000年6月16日 优先权日1999年6月21日
发明者弗兰克·希梅尔斯巴赫, 埃尔克·兰科普, 托马斯·梅茨, 弗拉维奥·索尔卡, 伯吉特·琼, 安克·鲍姆 申请人:贝林格尔英格海姆法玛公司