专利名称：新的季铵化合物,其制备方法和其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的季铵化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。
新的季铵化合物使活性成分能够在软骨组织中向量化，所以能够治疗因软骨损伤而引起的病症，不管它们是关节性的或癌性的病症。这些新季铵化合物也可以用作诊断试剂，能够例如揭示软骨或代谢的病症(放射性标记，染色标记等)。
目前可购买得到的治疗关节病症如关节炎或骨关节炎的治疗剂通常对靶组织的亲和力低，并且需要高剂量给药才能达到所期望的治疗效果。
给予这样高剂量的活性成分会引起副作用出现率的增加。例如，已知给予非甾类抗炎剂会引起明显的消化毒性。
在骨癌学领域，已知目前用于治疗软膏肉瘤病的治疗剂同样会产生不良的副作用，特别是毒性，例如血液学或非血液学的毒性。
最后，在软骨病症的诊断产品领域中，目前所用产品的缺点是缺乏对目标靶的特异性。
所以，一直特别令人感兴趣的是使那些不同种类的化合物能够特异地靶向软骨组织，从而限制，或者甚至抑制直接给予这类化合物时所观察到的不良的副作用。
构成本发明主题的新化合物使通过提高向性和通过降低给药剂量明显减弱副作用和增强活性分子的治疗指数成为可能。
本发明更具体地涉及对应于通式(Ia)或(Ib)的化合物 其中M代表可以用于治疗或诊断因软骨损伤而引起的病症的分子，R1，R2和R3可以是相同或不同的，代表直链或支链的(C1-C6)烷基基团，或R1，R2和R3与携带它们的氮原子一起形成饱和或不饱和含氮杂环，X代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，其中一个或多个-CH2-基团任选地被硫原子，氧原子，-NR-基团(其中R代表直链或支链(C1-C6)烷基基团)，-CO基团，-CO-NH-基团，-CO2-基团，-SO-基团或-SO2-基团替代，n代表0或1，Hal代表卤原子，或 R4代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，Hal代表卤素原子， 代表可以用于治疗或诊断因软骨损伤而引起的病症的分子，其中氮原子可以任选地包括在饱和或不饱和含氮杂环系统中，或包括在双键中。
优选地，通式(Ia)的化合物是如下的化合物其中n是1，X代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，基团-NR-(CH2)m-(其中R如上文中所定义)，基团-CO-(CH2)m-，或基团-CO-NH-(CH2)m，其中m表示1到5的整数。
通式(Ia)的化合物中的R1，R2和R3优选地是相同或不同的，直链或支链(C1-C6)烷基基团或，与携带它们的氮原子一起，形成吡啶或哌啶环(其中那些基团之一是直链或支链(C1-C6)烷基基团)。可以用于治疗或诊断因软骨损伤而引起的病症的分子M或 更具体地是抗炎药，抗关节炎药，抗骨关节炎药，镇痛药，或特定的抗肿瘤药。
用作活性成分的优选的通式(Ia)的化合物是×从通式(Ia1)的替尼达普衍生的分子 其中X1代表直链或支链(C1-C6)亚烷基基团，R’1，R’2和R’3可以是相同或不同的，代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，Hal代表卤素原子，×从通式(Ia2)的苯丙氨酸氮芥衍生的分子 其中X2代表-NH-(CH2)m-，其中m如上文所定义，R’1，R’2，和R’3如上文所定义，Hal代表卤素原子，×从通式(Ia3)的苯丁酸氮芥衍生的分子 其中X2，R’1，R’2和R’3如上文所定义，Hal代表卤素原子，×从通式(Ia4)的葡糖胺衍生的分子 其中X4代表-CO-(CH2)m-，其中m如上文所定义，R1，R2和R3如上文所定义，Hal代表卤素原子。
用作活性成分的优选的通式(Ib)的化合物是×从通式(Ib1)的吡氧噻嗪衍生的分子 其中R4和Hal如上文所定义，×通式(Ib2)的分子 其中R4和Hal如上文所定义。
用作诊断试剂的优选的通式(Ia)的化合物是通式(Ia5)的化合物 其中X1，R1，R2，R3和Hal如上文所定义。
本发明还涉及通式(Ia)或(Ib)的化合物的制备方法。
按照有机化学的常规方法，通过根据所需要的X基团的性质，以一步或多步反应使通式M-P的化合物(其中M如通式(Ia)中定义，P代表氢原子或羟基基团)或通式M-P的化合物的前体功能化形成最终的通式(Ia)的化合物所必需的反应，获得通式(Ia)的化合物。通过烷基卤与如上文所定义的通式 的化合物反应得到通式(Ib)的化合物。
衍生于上文所定义的通式(Ia1)的替尼达普的分子是通过如下步骤得到的使5-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-1-羧酸4-硝基苯基酯与通式(II)的胺反应 其中X1，R’1和R’2如上文所定义，得到通式(III)的化合物 其中X1，R’1和R’2如上文所定义，在惰性气氛下，在碱性介质中使通式(III)的化合物受到2-噻吩甲酰氯的作用，然后用酸处理，得到通式(IV)的化合物 将通式(IV)的化合物转化成相应的钠盐，然后使其受到直链或支链(C1-C6)烷基卤(R’3Hal)的作用得到通式(V)的化合物 通式(V)的化合物在盐酸介质中生成通式(Ia1)的化合物，如果必要，将其纯化。
从上文所定义的通式(Ia2)的苯丙氨酸氮芥衍生的分子是通过如下步骤得到的从苯丙氨酸氮芥开始，其氨基官能团已经预先被叔丁氧羰基(Boc)保护起来，在肽偶联试剂的存在下使用通式(VI)的胺 其中R’1，R’2和m如上文所定义，得到通式(VII)的化合物 其中m，R’1和R’2如上文所定义，使通式(VII)的化合物受到直链或支链(C1-C6)烷基卤的作用，然后用HCl处理，得到通式(Ia2)的化合物，如果必要，将其纯化。
从上文所定义的通式(Ia3)的苯丁酸氮芥衍生的分子是通过如下步骤得到的从苯丁酸氮芥开始，其酸官能团被转化成酰氯，在存在或缺乏肽偶联试剂的情况下使其与通式(VI)的胺反应 其中R’1，R’2和m如上文所定义，得到通式(VIII)的化合物 其中m，R’1和R’2如上文所定义，使通式(VIII)的化合物受到直链或支链(C1-C6)烷基卤的作用，得到通式(Ia2)的化合物，如果必要，将其纯化。
从上文所定义的通式(Ia4)的葡糖胺衍生的分子是通过下面的步骤得到的将葡糖胺与通式(IX)的酰氯反应Cl-(CH2)m-CO-Cl (IX)得到通式(X)的化合物 其中m如上文所定义，使通式(X)的化合物与通式(XI)的胺缩合 其中R1，R2和R3如上文所定义，得到通式(Ia4)的化合物，如果必要，将其纯化，并且任选地根据常规分离技术将其分离成它的异构体。
上文所定义的通式(Ia5)的分子是通过下面的步骤得到的从通式(XII)的化合物开始 使其与通式(XIII)的卤代烷基铵卤化物反应 其中X1，R1，R2和R3如上文所定义，Hal和Hal1可以相同或不同，代表卤素原子，得到通式(XIV)的化合物 其中X1，R1，R2，R3和Hal如上文所定义，在氯化锡存在下使通式(XIV)的化合物与高锝酸钠反应，得到通式(Ia5)的化合物，如果必要，将其纯化。
从上文所定义的通式(Ib1)的吡氧噻嗪衍生的分子是如下得到的从吡氧噻嗪开始，使其与直链或支链(C1-C6)烷基卤反应，如果必要，将得到的化合物纯化。
上文所定义的通式(Ib2)的分子是如下得到的从相应的胺开始，使其与直链或支链(C1-C6)烷基卤反应，如果必要，将得到的化合物纯化。
在生物学研究中，已经证明本发明的化合物对软骨组织的向性增加。通过季铵官能团功能化的那些分子因与非功能化分子非常不同的药物性能而进一步得到区别。
例如，直到给药后一小时，在软骨中观察到更高的浓度。
本发明还涉及含有至少一种通式(I)的化合物作为活性成分和一种或多种适当的惰性，非毒性赋形剂的药物组合物。在本发明的药物组合物中，可以更具体地提到的是适于口服，肠胃外(静脉内或皮下)或鼻内给药的片剂或糖衣片，舌下含片，明胶胶囊，锭剂，栓剂，乳膏，软膏，皮肤用凝胶，可注射制剂，可饮用悬浮液等等。
可以根据疾病的性质和严重性，给药途径和患者的年龄和体重采用可用的剂量，剂量也要根据所使用的化合物的性质而变化。
下面的实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
所用的起始物是已知的产物或根据已知方法制备的产物。
实施例中叙述的化合物的结构是根据常规光谱技术(红外NMR，质谱等等)确定的。实施例1{3-{[(Z)-5-氯-2，3-二氢-3-(羟基-2-噻吩亚甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-基]碳酰氨基}丙基}三甲基氯化铵步骤AN-[3-(二甲氨基)丙基]5-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-1-羧酰胺在室温下，将12.08毫摩尔3-(二甲氨基)丙胺加入溶于70毫升二氯甲烷中的12.08毫摩尔5-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-1-羧酸4-硝基苯基酯的溶液中。立即反应。在用0.05N氢氧化钠溶液萃取得到的溶液直到水相不再呈现黄色后，干燥有机相，过滤并在减压下蒸发。分离棕色固体形式的预期的化合物。熔点84-85℃步骤B(Z)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-5-氯-2，3-二氢-3-(羟基-2-噻吩亚甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-羧酰胺盐酸盐在氩气环境下，将2.10毫升三乙胺和7.44毫摩尔2-噻吩甲酰氯加入溶于5毫升二甲基甲酰胺中的7.44毫摩尔在以上步骤中得到的化合物和186毫克4-N，N-二甲氨基吡啶的0℃的溶液中。在室温下搅拌反应混合物3小时。在加入4毫升甲醇，然后加入4毫升37％的盐酸后，在室温下再次搅拌混合物1小时，随后过滤。用冰冷却的水洗涤得到的黄色固体，干燥，得到预期的产物。熔点197-198℃(分解)步骤C(Z)-N-[3-(二甲氨基)丙基]-5-氯-2，3-二氢-3-(羟基-2-噻吩亚甲基)-2-氧代-1H-吲哚-羧酰胺钠盐在室温下搅拌在70毫升甲醇中含有2.49毫摩尔在以上步骤中得到的产物和1.25毫摩尔Na2CO3的悬浮液5小时。然后，在减压下浓缩反应混合物并过滤。用冰冷却的水洗涤沉淀并干燥。再在室温下在甲醇介质中用Na2CO3处理得到的产物30分钟。在蒸发后，用甲醇洗涤残留物并干燥，得到预期的产物。熔点211-212℃(分解)步骤D(Z)-(5-氯-1，2-二氢-2-氧代-1-{[3-(三甲氨基)丙基]-氨基羰基}-3H-吲哚-3-亚基)2-噻吩甲醇化物在氩气环境下，将3.33毫摩尔甲基碘加入溶于30毫升甲醇中的2.22毫摩尔在以上步骤中得到的化合物的溶液中。使混合物在室温下静置3小时。通过过滤分离随着反应的进行以黄色固体形式沉淀的预期的产物，用甲醇和乙醚洗涤，并干燥。熔点260-261℃(分解)步骤E{3-{[(Z)-5-氯-2，3-二氢-3-(羟基-2-噻吩亚甲基)-2-氧代-1H-吲哚-1-基]碳酰氨基}丙基}三甲基氯化铵将2.5毫升2N乙醚氯化氢加入溶于7毫升二甲基甲酰胺中的0.95毫摩尔在以上步骤中得到的产物的溶液中。在室温下搅拌反应混合物10分钟。随后，将得到的溶液倒入100毫升乙醚中。立即过滤得到的黄色沉淀，用乙醚充分洗涤并干燥。熔点209-211℃实施例2{3-{[4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酰}氨基}丙基}三甲基铵盐酸盐步骤A1-{{N-叔丁氧羰基-4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯-丙氨酰}氨基}-3-(二甲氨基)丙烷在室温下，向溶于7毫升甲醇中的1.32毫摩尔苯丙氨酸氮芥盐酸盐的溶液中，连续地加入2.7毫摩尔三乙胺和1.98毫摩尔二碳酸二叔丁酯。然后，使混合物达到30-40℃。一旦发生溶解，便在室温下搅拌溶液30分钟，然后在减压下蒸发。用冰冷却的释盐酸溶液(0.01N)处理得到的残留物直到pH达到2为止。然后，立即用乙酸乙酯萃取溶液。随后干燥有机相，过滤和在减压下浓缩。然后用10毫升二氯甲烷溶解得到的中间产物。向得到的溶液中连续地加入1.33毫摩尔1-羟基苯并三唑和1.33毫摩尔3-(二甲氨基)丙胺。然后，向得到的混合物中加入溶于10毫升二氯甲烷中的1.33毫摩尔二环己基碳化二亚胺的溶液。在室温下搅拌得到的反应混合物5小时。过滤分离形成的脲。用1N NaHCO3溶液萃取滤液，随后用水洗涤。干燥有机相，过滤和在减压下蒸发。然后，通过在硅胶上层析纯化得到的残留物(洗脱液二氯甲烷/乙醇，1/1，然后，二氯甲烷/乙醇/氨，50/49/1)。分离油形式的预期的化合物，其形成结晶。熔点80-82℃(分解)步骤B{3-{{N-叔丁氧羰基-4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酰}氨基}丙基}三甲基碘化铵在惰性气氛下，向溶于5毫升乙醇中的0.61毫摩尔在步骤A中所述的化合物的溶液中加入0.92毫摩尔甲基碘。使反应混合物在室温下静置3小时，然后在减压下浓缩。用最少量的甲醇溶解得到的残留物，然后倒入乙醚溶液中。通过过滤，用醚洗涤并干燥分离非常吸湿的固体形式的预期的产物。熔点139-142℃步骤C{3-{{4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酰}氨基}丙基}三甲基铵盐酸盐在室温下，用10毫升2N盐酸乙醇处理0.148毫摩尔在步骤B中得到的产物2小时。然后，在减压下蒸发溶液。在50毫升甲醇中溶解得到的残留物，历时几分钟通过树脂。在减压下蒸发掉甲醇。用最少量的甲醇溶解得到的残留物，并倒入乙醚溶液中。通过过滤，用醚洗涤并干燥分离非常吸湿的米色固体形式的预期的产物。熔点115-120℃旋光度[α]D25＝+49.2°(c＝1.04％，1N HCl)实施例3{3-{[4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酰}氨基}-丙基}三甲基碘化铵步骤AN-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-{4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基}-丁酰胺在惰性气氛下，在0℃下，向溶于5毫升二氯甲烷中的1.61毫摩尔苯丁酸氮芥的溶液中加入1.25毫升亚硫酰氯。在4℃下，搅拌反应混合物16小时，在减压下蒸发掉过量的SOCl2。在10毫升二氯甲烷中溶解得到的残留物。在0℃下，在惰性气氛下，向得到的溶液中加入溶解于10毫升二氯甲烷中的1.61毫摩尔3-(二甲氨基)丙胺。然后，在室温下搅拌混合物1小时。在结束时，再次加入1.61毫摩尔二胺。搅拌4小时后，在减压下蒸发反应混合物。在用1N NaHCO3溶液中和后，用二氯甲烷萃取水相几次。合并不同的有机相，用水洗涤直到呈中性，干燥，过滤和在减压下蒸发。通过在硅胶上层析纯化得到的残留物(洗脱液二氯甲烷中的乙醇梯度液从0开始到50％，然后到结束，使用洗脱液二氯甲烷/乙醇/氨50/49/1)。得到油形式的预期的产物。步骤B{3-{{4-[4-[双(2-氯乙基)氨基]苯基]丁酰}氨基}丙基-三甲基碘化铵在惰性气氛下，向溶于7毫升乙醇中的1.34毫摩尔在以上步骤中得到的混合物的溶液中加入1.01毫摩尔甲基碘。在室温下搅拌混合物3小时，然后在减压下蒸发。用最少量的甲醇溶解得到的油。然后，将得到的溶液倒入150毫升乙醚中并在0℃下搅拌1小时。随后过滤形成的沉淀。在用乙醚洗涤并干燥后，得到非常吸湿的米色固体形式的预期的产物。熔点118-120℃(分解)实施例42-(N，N，N-三甲基铵基乙酰氨基)-2-脱氧-α，β-D-吡喃葡糖氯化物步骤A2-氯乙酰氨基-2-脱氧-α，β-D-吡喃葡糖向冷却到0℃的溶于40毫升蒸馏水中的23.2毫摩尔盐酸葡糖胺和40毫摩尔K2CO3的溶液中逐滴加入46.4毫摩尔氯代乙酰氯。搅拌1小时。在减压下蒸发水溶液后，用乙醇洗涤得到的固体几次。然后，在减压下浓缩乙醇相直到出现白色固体沉淀为止。在充分冷却到0℃后，过滤溶液。用丙酮研制得到的白色固体，干燥，从乙醇中重结晶后得到预期的产物。熔点183-185℃步骤B2-(N，N，N-三甲基铵基乙酰氨基)-2-脱氧-α，β-D-吡喃葡糖氯化物在惰性气氛下，在40℃下，将9.8毫摩尔在以上步骤中得到的化合物和10毫升三乙胺的4M乙醇溶液放置3天。过滤形成的沉淀，接着用乙醇和乙醚洗涤并干燥，得到预期的产物，。熔点240-242℃实施例52-(吡啶鎓基乙酰氨基)-2-脱氧-α，β-D-吡喃葡糖氯化物在惰性气氛下，在50毫升吡啶中，在40℃下，将9.8毫摩尔在实施例4的步骤A中得到的化合物放置3天。然后，在真空中蒸发掉吡啶，用乙醇和乙醚洗涤并干燥，得到预期的产物。熔点223-225℃实施例6{3-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)-羧酰氨基]丙基}三甲基碘化铵在氩气下，在80℃，在3毫升碘代甲烷的存在下加热3.39摩尔N-[3-(二甲氨基)丙基]-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪基-3-基]羧酰胺24小时。在冷却后，过滤得到的沉淀，用丙酮洗涤并干燥，得到预期的产物。熔点220-222℃(分解)实施例72-[(4-羟基-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-苯并噻嗪-3-基)-羧酰氨基]-N-甲基吡啶鎓碘化物根据实施例6所述的方法，通过吡氧噻嗪与吡啶的反应得到预期的产物。实施例8用锝标记的[15]烷-N5-(N-3-丙基)三乙基溴化铵盐酸盐 步骤A[15]烷-N5-(N-3-丙基)三乙基溴化铵盐酸盐向溶解于50毫升的去离子水中的10毫摩尔[15烷]-N5(*)的溶液中加入10毫摩尔(3-溴丙基)三乙基溴化铵。在90℃下，在惰性气氛下加热12小时，蒸发掉水分。用二氯甲烷洗涤油状残留物2次，然后溶解于100毫升乙醇中。逐滴加入4毫升10N HCl进行处理，同时使球状烧瓶冷却到0℃，产生片状白色沉淀，将其过滤，用乙醇，然后用乙醚洗涤并干燥，得到预期的产物。熔点＞200℃(分解)(*)[15烷]-N5 步骤B用锝标记的[15]烷-N5-(N-3-丙基)三乙基溴化铵盐酸盐在真空中，在15毫升容量的无菌烧瓶中用锝标记在步骤A中得到的化合物，向烧瓶中加入-溶于1毫升生理血清中的7.5毫摩尔在步骤A中得到的产物的溶液，-溶解于1毫升生理血清中的高锝酸钠(99mTcO4-，25mCi；925MBq)；在85℃加热烧瓶5分钟(金属浴)，-临用前制备的SnCl2.2H2O的脱氧水溶液(9毫摩尔)。
在85℃加热30分钟进行标记。
本发明化合物的药理研究药动学研究组织分布研究这一研究是用14C标记的分子进行的。根据下面的方法通过直接测量全体切片的放射性进行组织分布研究用一定剂量的标记分子经静脉内或口服途径对雄性Sprague-Dawley大鼠给药。然后，在给药后5分钟到24小时的时间内通过吸入乙醚处死动物并将其冷冻于液氮中。
然后用低温切片机制备切片，干燥后，用影像分析仪测量放射性的分布。
用本发明的化合物获得的结果证明这些化合物对软骨组织的向性提高。
对于实施例4和5的化合物，除了在注射后开始几分钟结合显著量的放射性的摘除器官肾之外，软骨和在较低程度上的皮肤是仅有的靶。当用非功能化的葡糖胺进行同样的研究时，肝是主要的靶器官。
对于实施例6的化合物，软骨比周围组织呈现出大得多的亲和性。在注射后5分钟达到了最大结合。当通过口服途径给予标记分子后进行这一研究时，同样观察到对软骨的亲和性非常高。
至于实施例8的化合物，在注射后10分钟，在软骨组织中化合物的浓度上升。
权利要求
1.通式(Ia)或(Ib)的化合物 其中M代表可以用于治疗或诊断因软骨损伤而引起的病症的分子，R1，R2和R3可以是相同或不同的，代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，或R1，R2和R3与携带它们的氮原子一起形成饱和或不饱和含氮杂环，X代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，其中一个或多个-CH2-基团任选地被硫原子，氧原子，-NR-基团(其中R代表直链或支链(C1-C6)烷基基团)，-CO-基团，-CO-NH-基团，-CO2-基团，-SO-基团或-SO2-基团替代，n代表0或1，Hal代表卤素原子，或 R4代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，Hal代表卤素原子， 代表可以用于治疗或诊断因软骨损伤而引起的病症的分子，其中氮原子可以任选地包括在饱和或不饱和的含氮杂环系统中，或包含在双键中。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，其特征是可以用于治疗因软骨损伤而引起的病症分子M或 是抗炎药，镇痛药，抗骨关节炎药，抗关节炎药或特定的抗肿瘤药。
3.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ia1)所示 其中X1代表直链或支链(C1-C6)亚烷基基团，R’1，R’2和R’3可以是相同或不同的，代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，Hal代表卤素原子。
4.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ia2)所示 其中X2代表基团-NH-(CH2)m-，其中m代表1到5的整数，R’1，R’2和R’3可以相同或不同，代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，Hal代表卤素原子。
5.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ia3)所示 其中X2代表基团-NH-(CH2)m-，其中m代表1到5的整数，R’1，R’2和R’3可以相同或不同，代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，Hal代表卤素原子。
6.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ia4)所示 其中X4代表基团-CO-(CH2)m-，其中m代表1到5的整数，R1，R2和R3可以相同或不同，代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，或R1，R2和R3与携带它们的氮原子一起形成饱和或不饱和的含氮杂环，Hal代表卤素原子。
7.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ib1)所示 其中R4代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，Hal代表卤素原子。
8.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ib2)所示 其中R4代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，Hal代表卤素原子。
9.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物，如通式(Ia5)所示 其中X1代表直链或支链(C1-C6)亚烷基基团，R1，R2和R3可以相同或不同，代表直链或支链(C1-C6)烷基基团，或R1，R2和R3与携带它们的氮原子一起形成饱和或不饱和含氮杂环，Hal代表卤素原子。
10.根据权利要求3所述的通式(Ia1)的化合物的制备方法，其特征是如下获得该化合物从5-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-1-羧酸4-硝基苯基酯开始，使其与通式(II)的胺反应 其中X1，R’1和R’2如权利要求3所定义，生成通式(III)的化合物 其中X1，R’1和R’2如上文所定义，使通式(III)的化合物在惰性气氛下，在碱性介质中受到2-噻吩甲酰氯的作用，然后用酸处理，得到通式(IV)的化合物 其中X1，R’1和R’2如上文所定义，将通式(IV)的化合物转化成相应的钠盐，然后使其受到通式R’3Hal(其中R’3如上文定义，Hal代表卤素原子)的直链或支链(C1-C6)烷基卤的作用，得到通式(V)的化合物 其中X1，R’1，R’2和R’3如上文所定义，通式(V)的化合物在盐酸介质中生成通式(Ia1)的化合物，如果必要，将其纯化。
11.根据权利要求4所述的通式(Ia2)的化合物的制备方法，其特征是这些化合物是通过下面的步骤得到的从苯丙氨酸氮芥开始，它的胺官能团已经预先被叔丁氧羰基基团(Boc)保护起来，在肽偶联试剂的存在下使用通式(VI)的胺 其中R’1，R’2和m如权利要求4所定义，得到通式(VII)的化合物 其中m，R’1和R’2如上文所定义，使通式(VII)的化合物受到通式R’3Hal(其中R’3如上文定义，Hal代表卤素原子)的直链或支链(C1-C6)烷基卤的作用，然后用HCl处理，得到通式(Ia2)的化合物，如果必要，将其纯化。
12.根据权利要求5所述的通式(Ia3)的化合物的制备方法，其特征是这些化合物是通过如下步骤得到的从苯丁酸氮芥开始，它的酸官能团被转化成相应的酰氯，然后在存在或缺乏肽偶联试剂的情况下使其与通式(VI)的胺反应 其中R’1，R’2和m如权利要求5所定义，生成通式(VIII)的化合物 其中m，R’1和R’2如上文所定义，使通式(VIII)的化合物受到通式R’3Hal(其中R’3如上文所定义，Hal代表卤素原子)的直链或支链(C1-C6)烷基卤的作用，得到通式(Ia2)的化合物，如果必要，将其纯化。
13.根据权利要求6所述的通式(Ia4)的化合物的制备方法，其特征是它们是通过如下步骤得到的使葡糖胺与通式(IX)的酰氯反应Cl-(CH2)m-CO-Cl (IX)其中m如权利要求6所定义，得到通式(X)的化合物 其中m如上文所定义，将通式(X)的化合物与通式(XI)的胺缩合 其中R1，R2和R3如权利要求6所定义，得到通式(Ia4)的化合物，如果必要将其纯化，并且任选地根据常规分离技术将其分离成它的异构体。
14.根据权利要求9所述的通式(Ia5)的化合物的制备方法，其特征是它们是通过如下步骤得到的从通式(XII)的化合物开始 使其与通式(XIII)的卤代烷基铵卤化物反应 其中X1，R1，R2和R3如权利要求9所定义，Hal和Hal1可以相同或不同，代表卤素原子，得到通式(XIV)的化合物 其中X1，R1，R2，R3和Hal如上文所定义，在氯化锡的存在下使其与过锝酸钠反应，得到通式(Ia5)的化合物，如果必要将其纯化。
15.根据权利要求7所述的通式(Ib1)的化合物的制备方法，其特征是它们是如下得到的从吡氧噻嗪开始，使其与直链或支链(C1-C6)烷基卤反应，如果必要将其纯化。
16.根据权利要求8所述的通式(Ib2)的化合物的制备方法，其特征是它们是如下得到的从相应的胺开始，使其与直链或支链(C1-C6)烷基卤反应，如果必要将其纯化。
17.单独含有根据权利要求1到9的任一项所述的化合物作为活性成分，或与一种或多种药物上可接受的惰性非毒性赋形剂或载体组合的药物组合物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，含有根据权利要求1到9的任一项所述的化合物，用于治疗因软骨损伤而引起的病症。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，含有权利要求1到9的任一项所述的化合物，用作能够揭示软骨或代谢病症的诊断试剂。
全文摘要
本发明涉及通式(Ia)或(Ib)的化合物,其中:M代表可以用于治疗或诊断因软骨损伤而引起的病症的分子;R
文档编号C07D259/00GK1370161SQ00809380
公开日2002年9月18日 申请日期2000年6月22日 优先权日1999年6月23日
发明者J－C·梅德尔蒙特, I·吉劳德, C·尼科拉斯, J－C·毛里泽斯, M·拉普, M·奥里尔, P·雷纳德, D－H·盖杰纳德 申请人:瑟维尔实验室, 国家健康科学研究所