专利名称：作为速激肽拮抗剂的季铵化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及季铵化合物。更具体地说，本发明涉及1-(2-酰基咪唑-1-基烷基)奎宁环鎓(quinuclidinium)盐化合物及其制备方法，用于制备这类盐的中间体，含有这类盐的组合物以及这类盐的用途。
本发明的化合物是速激肽拮抗剂，所述速激肽包括NKA(神经激肽A)、NKB(神经激肽B)和P物质，在人体中它们作用于神经激肽-1(NK1)、神经激肽-2(NK3)和神经激肽-3(NK3)受体。
这些化合物尤其可用作NK1和NK2受体的双重拮抗剂，因此可用于治疗炎症性疾病，例如关节炎、牛皮癣、哮喘或炎症性肠病、中枢神经系统(CNS)疾病，如焦虑、抑郁、痴呆或精神病、胃肠(GI)疾病，如机能性肠病、过敏性肠综合症、胃食管反流、大便失禁、结肠炎或局限性回肠炎、由幽门螺旋菌或另一种尿素酶阳性的革兰氏阴性细菌引起的疾病、泌尿生殖道疾病，例如失禁、阳痿、反射亢进或膀胱炎、肺病，例如慢性障碍性呼吸道疾病、过敏症，例如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹、湿疹性皮炎或鼻炎、过敏性疾病，例如毒葛过敏、增殖性疾病，例如癌症或涉及成纤维细胞增殖的疾病、血管痉挛疾病，例如血管生成、绞痛或Reynaud病、纤维组织形成或胶原性疾病，例如动脉粥样硬化、硬皮病或嗜酸性肝片吸虫病，反射(reflux)交感神经营养障碍，例如肩/手综合症、成瘾性疾病，例如酒精中毒、与紧张有关的身体疾病、外周神经病，例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、灼伤(burn)、疱疹性神经痛或疱疹后神经痛、神经病理学疾病，例如阿尔茨海默氏症或多发性硬化、与免疫增强或抑制有关的疾病，例如系统性红斑狼疮、风湿病，例如纤维组织炎、呕吐、咳嗽、急慢性疼痛、偏头痛、眼科疾病，例如增殖性视网膜病、流感或伤风。
EP-A-680962和EP-A-0739891公开了为非肽类NKA拮抗剂的杂环化合物，它们用于治疗例如哮喘等疾病。EP-A-0591040公开了具有速激肽拮抗剂活性的季铵化合物。
本发明提供式(I)化合物
其中R是苯基，C3-C7环烷基或杂芳基，所述基团可任意地是苯并-或C3-C7环烷基稠合的，并且可任意地被1～3个取代基取代，包括在苯并-或C3-C7环烷基稠合部分中被取代，所述取代基彼此独立地选自C1-C4烷基、氟代(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷氧基、苯氧基、C2-C4链烷酰基、卤素、C1-C4烷氧基羰基、C3-C7环烷基、-S(O)m(C1-C4)烷基、氰基、-NR2R3、-S(O)mNR2R3、-NR4(C1-C4链烷酰基)和-CONR2R3，或者R是2，3-二氢苯并[b]呋喃基或苯并二氢吡喃基；R1是H或C1-C6烷基；R2和R3彼此独立地选自H和C1-C6烷基，或者二者一起表示C4-C6亚烷基；R4是H或C1-C6烷基；W是直接键、亚甲基或亚乙基；X是直链C2-C4亚烷基；Y是苯基、萘基、苄基、吡啶基、噻吩基或C3-C7环烷基，它们各自可任意地被1～3个彼此独立地选自下述的取代基取代C1-C4烷基、氟代(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷氧基、卤素和氰基；Ar是苯基、萘基、苄基、噻吩基、苯并[b]噻吩基或吲哚基，它们各自可任意地被1-3个彼此独立地选自下述的取代基取代C1-C4烷基、氟代(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷氧基、卤素和氰基，或者Ar是1，3-苯并二氧戊环-4-或-5-基或1，4-苯并二噁烷-5-或-6-基；m是0、1或2；ZA是可药用阴离子；R定义中使用的“杂芳基”是指噻吩基或者含1～4个氮杂原子或者1或2个氮杂原子和1个氧或硫杂原子的5或6元环杂芳基，条件是当W是直接键和R是任意稠合的和任意被取代的杂芳基时，所述杂芳基是通过环碳原子与羰基相连的。
在上述定义中，“卤素”是指氟、氯、溴或碘，具有三个或三个以上碳原子的烷基和烷氧基、具有四个碳原子的链烷酰基以及具有两个或两个以上碳原子的亚烷基(除非另有说明)可以是支链或直链的。
ZA是可药用阴离子，例如氯离子、溴离子、硝酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、硫酸氢根或硫酸根。
ZA优选是氯离子或甲磺酸根。
ZA最优选是甲磺酸根。
式(I)化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此存在两种或多种立体异构形式。本发明包括式(I)化合物的单个立体异构体和它们的混合物。
非对映异构体的分离可采用常规技术进行，例如通过分级结晶、色谱层析或HPLC式(I)化合物或其适宜的盐或衍生物的立体异构混合物。式(I)化合物的单个对映体也可由相应的光学纯中间体制备或者例如通过HPLC，用适宜的手性载体拆分相应的外消旋体制备，或者通过分级结晶由相应外消旋体与适宜的旋光活性酸反应形成的非对映异构盐制备。
R优选是苯基，它可任意地是苯并-或者C3-C7环烷基稠合的，并可任意地被1、2或3个取代基取代，包括在苯并-或C3-C7环烷基稠合部分中取代，所述取代基彼此独立地选自C1-C4烷基、氟代(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷氧基、苯氧基和卤素或者R是2，3-二氢苯并[b]呋喃基。
R更优选是苯基，它可任意地是苯并-或者C3-C7环烷基稠合的，并可任意地被1、2或3个取代基取代，包括在苯并-或C3-C7环烷基稠合部分中取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、氟和氯，或者R是2，3-二氢苯并[b]呋喃基。
R还更优选是苯基，萘基或四氢萘基，它们各自可任意地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、氟和氯，或者R是2，3-二氢苯并[b]呋喃基。
R进一步优选是苯基，3，5-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-甲氧基-3-甲基苯基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基、萘-2-基、4-氟-3-三氟甲基苯基、1，2，3，4-四氢萘-5-基、1，2，3，4-四氢萘-6-基、5-氯-2-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-异丙氧基苯基、2-乙基苯基、2-苯氧基苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基。
R最优选是2，3-二甲基苯基、萘-2-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基或2-甲氧基苯基。
R1优选是H。
W优选是一直接键或亚甲基。
W最优选是一直接键。
X优选是1，2-亚乙基。
Y优选是苯基、萘基或环己基，它们各自可任意地被1、2或3个C1-C4烷基取代基取代。
Y更优选是苯基，3，5-二甲基苯基、环己基或萘-2-基。
Y最优选是苯基。
Ar优选是可任意地被1、2或3个卤素取代基取代的苯基。
Ar更优选是被1或2个氯取代的苯基。
Ar最优选是3，4-二氯苯基。
式(I)化合物的优选实例是式(IA)的化合物
其中1)R-W-是3，5-二甲基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；2)R-W-是2，3-二甲基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；3)R-W-是2-三氟甲氧基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；4)R-W-是2-甲氧基-3-甲基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；5)R-W-是2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；6)R-W-是萘-2-基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；7)R-W-是4-氟-3-三氟甲基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；8)R-W-是1，2，3，4-四氢萘-5-基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；9)R-W-是1，2，3，4-四氢萘-6-基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；10)R-W-是5-氯-2-甲氧基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；11)R-W-是2-甲氧基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；12)R-W-是2-三氟甲基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；13)R-W-是2-异丙氧基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；14)R-W-是2-乙基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；15)R-W-是2-苯氧基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；16)R-W-是苄基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；17)R-W-是3，5-二(三氟甲基)苯基，Y是苯基并且ZA是Cl-；18)R-W-是2-甲氧基苯基，Y是环己基并且ZA是CH3SO3-；19)R-W-是4-氟-3-三氟甲基苯基，Y是环己基并且ZA是CH3SO3-；20)R-W-是2-甲氧基苯基，Y是3，5-二甲基苯基并且ZA是CH3SO3-；或者21)R-W-是2-甲氧基苯基，Y是萘-2-基并且ZA是CH3SO3-；或者它们的任何其他可药用盐(就ZA而言)。
式(I)化合物的特别优选的实例是4-苯基-1-(3(S)-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐和4-苯基-1-(3(R)-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐。
所有的式(I)化合物可通过将式(II)化合物
其中R、R1、Ar、W和X如前对式(I)化合物所定义，Z是适宜的可形成可药用阴离子(ZA)的离去基团并且Z1是适宜的离去基团，与式(III)化合物反应制备，
其中Y是如前对式(I)化合物所定义，所述方法之后，(a)在Z1是合适的离去基团时，交换为可药用阴离子(ZA)，或者(b)任意地，在ZA为一种可药用阴离子时，交换为另一种可药用阴离子。
Z的优选实例是C1-C4链烷磺酰氧基，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、氯、溴和碘。
Z1的实例是三氟甲磺酰氧基。
式(II)化合物中的离去基团优选生成可药用阴离子(Z/ZA)，例如甲磺酰氧基/甲磺酸根，因此该方法结束后的阴离子交换不必要。
可在后处理过程中交换可药用阴离子(就ZA而言)，例如通过用盐酸水溶液处理分离的化合物或粗品混合物可将甲磺酸根交换为氯离子。
化合物(II)与(III)的反应通常在适宜的溶剂，例如乙腈中，在高温下，优选在其回流温度下进行。
式(II)的原料可如下反应方案1所示制备。
反应方案1
其中R、R1、Ar、W、X、Z和Z1如前对式(II)化合物所定义，L和L1是适宜的离去基团，如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
参照本文制备例，反应方案1中所示的任何反应步骤进行的适宜的反应条件、试剂和溶剂是本领域普通技术人员所熟知的。
关于反应顺序中的最后一步，可采用常规条件将式(XV)化合物转化为式(II)化合物。例如式(XV)的醇可通过用甲磺酰氯、三乙胺和二氯甲烷处理转化为其中Z是甲磺酰氧基的式(II)化合物，其中Z1是三氟甲磺酰氧基的式(II)化合物可通过用三氟甲磺酸酐，任选在适宜的酸受体存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷中处理式(XV)的醇来制备。
式(XII)化合物也可如反应方案2所示制备反应方案2
其中R1和Ar如前对式(XII)化合物所定义，L2和L3是适宜的离去基团，如前对L和L1所定义。
参照本文制备例，反应方案2中所示的任何反应步骤进行的适宜的反应条件、试剂和溶剂是本领域普通技术人员所熟知的。
式(XV)化合物也可如反应方案3所示制备反应方案3
其中R、R1、Ar、W和X如前对式(XV)化合物所定义，L4和L5是适宜的离去基团，如前对L和L1所定义，并且P是适宜的保护基。
适宜的保护基(P)及其除去方法的实例可参见出版物“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第2版，Wiley-Interscience。P的优选实例是四氢吡喃-2-基，它可用Amberlyst 15(商标)离子交换树脂或用氯化氢气体饱和的甲醇除去。
参照本文制备例，反应方案3中所示的任何反应步骤进行的适宜的反应条件、试剂和溶剂是本领域普通技术人员所熟知的。
式(XXXI)化合物也可通过式(XXIX)化合物与式(XXXII)化合物任选在一种附加的酸受体，如碳酸钾的存在下反应制备，
其中R和W如前对式(XXXI)化合物所定义。
式(XXXII)化合物也可如反应方案4所示制备。反应方案4
其中R和W如前对式(XXXII)化合物所定义。
式(III)化合物可采用Chem.Ber.，108，3475(1975)中描述的类似方法制备。
或者，式(III)化合物(其中Y是如前对式(I)化合物中Y的定义所定义的可任意地被取代的环己基)可通过式(IIIA)化合物的催化氢化制备
其中Y是可任意取代的苯基(如上面对Y的定义所定义的)。还原反应可用适宜的催化剂，如披铑氧化铝和在适宜溶剂如乙酸中在氢气氛下进行。
式(IIIA)的化合物可通过Chem.Ber.，108，3475(1975)和《有机化学杂志》，22，1484(1957)中描述的类似方法制备。
式(III)的化合物也可如反应方案5所示制备
反应方案5
其中Y如前对式(III)化合物所定义。
参照本文制备例，反应方案5中所示的任何反应步骤进行的适宜的反应条件、试剂和溶剂是本领域普通技术人员所熟知的。
所有上述反应和前述方法中使用的新原料化合物的制备都是常规的，这些反应进行或原料制备的适宜试剂和反应条件以及分离所需产物的方法是本领域技术人员所熟知的，参见前述文献以及本文的实施例和制备例。
式(I)化合物对人NK1受体的亲和性可采用McLean，S.等在J.Pharm.Exp.Ther.，267，472-9(1993)中描述的方法(其中使用全细胞)的改进方法，体外测定它们抑制[3H]-P物质与由表达人NK1受体的人IM9细胞系制备的膜结合的能力来测定。
式(I)化合物对人NK2受体的亲和性可通过体外测定它们与[3H]-NKA(神经激肽A)竞争结合由表达克隆人NK2受体的中国仓鼠卵巢细胞制备的膜的能力来测定。在该方法中，如前述方法那样制备洗净的中国仓鼠卵巢细胞膜，用它来代替前述方法中的IM9细胞。将膜与[3H]-NKA一起培养(90分钟，25℃)，使用不同浓度的试验化合物。在10μM NKA存在下测定非特异性结合。
式(I)化合物的NK1受体拮抗剂活性可通过体外试验它们拮抗P物质对去上皮的天竺鼠气管条的收缩作用的能力来测定。用昏迷法和驱血法处死的天竺鼠(350-600g)制备组织。清除切除气管的结缔组织并纵向切开，面对气管肌肉带。然后用棉签摩擦气管的内表面除去上皮层。切下约4段软骨带宽的条，并在1g张力下将其放入37℃的并充入95％O2/5％CO2的含Krebs溶液(组成NaCl 118 mM，KCl 4.6mM，NaHCO325mM，KH2PO41.4mM，MgSO41.2mM，CaCl22.5mM，葡萄糖11mM)的器官浴液中。在Krebs缓冲溶液中，P物质对该组织中存在的NK2受体群的潜在作用可通过加入选择性NK2受体拮抗剂±SR-48968(1μM)被阻止。另外，加入消炎痛(3μM)以消除内源性前列腺素类物质的影响。等长记录组织张力变化对激动剂P物质的累积加入的反应。可在将化合物与组织培养30分钟后，采用标准Schild分析，根据P物质剂量反应曲线产生的位移大小评估式(I)化合物的效力。
去上皮的天竺鼠气管条制品也可使用选择性NK2受体激动剂[β-Ala8]NKA(4-10)作为收缩剂体外评价式(I)化合物的NK2受体拮抗剂活性。对于该研究，如前所述制备气管条并将其放入器官浴液中，使用组成如下的Krebs溶液NaCl 118 mM，KCl 4.6mM，NaHCO325mM，KH2PO41.4mM，MgSO41.2mM，CaCl22.5mM，葡萄糖11mM，消炎痛3μM。可在将化合物与组织培养30分钟后，采用标准Schild分析，根据[β-Ala8]NKA(4-10)剂量反应曲线产生的位移大小评估化合物的效力。
可使用Maggi等在Br.J.Pharmacol.，101，996-1000(1990)中的方法，通过体外试验它们拮抗选择性NK3受体激动剂senktide对天竺鼠回肠的收缩作用的能力，测定式(I)化合物的NK3受体拮抗剂活性。
对于人类，式(I)化合物可单独给药，但通常与根据采取的给药途径和常规制药实践所选择的药物载体混合给药。
例如，它们可口服或舌下给药，可以呈含有赋型剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或者化合物本身或与赋型剂混合的胶囊或卵剂(ovule)形式，或者含芳香剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液形式。
它们可经胃肠外，例如静脉内、肌内或皮下注射给药。对于胃肠外给药，它们的最佳给药形式是无菌水溶液，该溶液可含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。
对于人类患者的口服和胃肠外给药，式(I)化合物的每日剂量水平为0.01～20mg/kg(可一次或多次剂量给药)。
对于一次，两次或多次按时给药，合适的话，这类化合物的片剂或胶囊将含有1mg～1.0g活性化合物。在各种情况下，医师将确定最适合个体患者的精确剂量，该剂量随特定患者的年龄、体重和反应变化。上述剂量是平均水平的举例。当然存在适于较高剂量或较低剂量范围的各种情况，这些均包括在本发明的范围之内。
式(I)化合物也可通过鼻内或吸入给药，可方便地以干粉吸入剂或气溶胶喷雾剂的形式由加压容器或喷雾器使用适宜的挥发剂给药，适宜的挥发剂是例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷烃，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商品名])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商品名])，二氧化碳或其它适宜的气体。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供一个阀以释放一计量的量而确定。加压容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇和挥发剂作为溶剂的混合物，它们可另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药盒(例如由明胶制备)可配制为含有式(I)化合物和适宜粉末载体，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
气溶胶制剂优选设计为每次计量剂量或“每喷”气溶胶含有20μg～1000μg式(I)化合物以给予患者。气溶胶的每日总剂量为20μg～20mg，它们可以每日给药一次、通常是多次。
或者，式(I)化合物可以栓剂或阴道栓形式给药，或者它们可以洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或撒施粉形式局部给药。例如可将它们掺入由聚乙二醇或液体石蜡的含水乳液组成的霜剂中，或者将它们以1～10％(重量)的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基料与所需稳定剂和防腐剂组成的软膏中。式(I)化合物也可使用皮肤贴剂的形式透皮给药。
关于治疗应包括治愈、缓解或预防性治疗。
因此，本发明还提供(i)含式(I)化合物和可药用稀释剂或载体的的药物组合物；(ii)用作药物的式(I)化合物或其可药用组合物；(iii)式(I)化合物或其可药用组合物用于制备通过对一种速激肽受体或多种速激肽受体的组合产生拮抗剂作用来治疗疾病的药物的用途；(iv)如(iii)的用途，其中拮抗剂作用是针对人NK1和NK2速激肽受体的；(v)如(iii)或(iv)的用途，其中疾病是炎症性疾病，例如关节炎、牛皮癣、哮喘或炎症性肠病、中枢神经系统(CNS)疾病，例如焦虑、抑郁、痴呆或精神病、胃-肠(GI)痛，如机能性肠病、过敏性肠综合症、胃食管反流、大便失禁、结肠炎或局限性回肠炎、由幽门螺旋菌或另一种尿素酶阳性的革兰氏阴性细菌引起的疾病、泌尿生殖道疾病，例如失禁、反射亢进或膀胱炎、肺病，例如慢性障碍性呼吸道疾病、过敏症，例如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎或鼻炎、过敏性疾病，例如毒葛过敏、外周神经病，例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、灼伤、疱疹性神经痛或疱疹后神经痛、呕吐、咳嗽、偏头痛或急慢性疼痛；(vi)一种通过对一种速激肽受体或多种速激肽受体的组合产生拮抗剂作用来治疗人类疾病的治疗方法，该方法包括用有效量的式(I)化合物或其可药用组合物治疗所述人类；(vii)如(vi)的方法，其中拮抗剂作用是针对人NK1和NK2速激肽受体的；(viii)如(vi)或(vii)的方法，其中疾病是炎症性疾病，例如关节炎、牛皮癣、哮喘或炎症性肠病、中枢神经系统(CNS)疾病，例如焦虑、抑郁、痴呆或精神病、胃-肠(GI)病，如机能性肠病、过敏性肠综合症、胃食管反流、大便失禁、结肠炎或局限性回肠炎、由幽门螺旋菌或另一种尿素酶阳性的革兰氏阴性细菌引起的疾病、泌尿生殖道疾病，例如失禁、反射亢进或膀胱炎、肺病，例如慢性障碍性呼吸道疾病、过敏症，例如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎或鼻炎、过敏性疾病，例如毒葛过敏、外周神经病，例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、灼伤、疱疹性神经痛或疱疹后神经痛、呕吐、咳嗽、偏头痛或急慢性疼痛；和(ix)式(II)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXIII)、(XXX)或(XXXI)化合物。
下列实施例说明了本发明式(I)化合物的制备实施例14-苯基-1-(3-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(3，5-二甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐
将1-甲磺酰氧基-3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]-丁烷(0.71g)(参见制备例74)和4-苯基奎宁环(0.32g)(参见《有机化学杂志》，22，1484，(1957))溶于乙腈(10ml)，将该混合物加热回流4小时。减压除去溶剂，所得残余物溶于二氯甲烷后，再减压除去溶剂。残余物经硅胶色谱，用体积比为95∶5～85∶15的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到白色泡沫状产物。然后用乙醚进行研制，过滤并在室温减压干燥，得到4-苯基-1-(3-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(3，5-二甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐(0.71g)白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.62(2H，s)，7.16-7.41(10H，m)，7.11(1H，s)，4.66-4.86(2H，m)，3.52-3.81(7H，m)，3.32-3.47(1H，m)，2.91-3.08(1H，m)，2.82(3H，s)，2.22-2.50(14H，m)ppm.实测值C，61.53；H，6.17；N，6.03.C36H41C12N3O4S理论值C，61.70；H，6.18；N，5.99％.
实施例2～16以类似于实施例1的方法，用适宜的甲磺酸酯(参见制备例75～84和86～90)和4-苯基奎宁环为原料制备下表1实施例的通式化合物
表1
实施例174-苯基-1-(3-[3，4-二氯苯基]-4-{2-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]咪唑-1-基}丁基)氯化奎宁环鎓
将1-甲磺酰氧基-3-(3，4-二氯苯基)-4-{2-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]咪唑-1-基}-丁烷(0.7g)(参见制备例85)和4-苯基奎宁环(0.32g)(参见《有机化学杂志》，22，1484，(1957))溶于乙腈(10ml)，将该混合物加热回流18小时。减压除去溶剂，所得残余物溶于二氯甲烷并用2N盐酸水溶液洗涤两次。有机相经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到的残余物经硅胶色谱，用体积比为95∶5～90∶10的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到4-苯基-1-(3-[3，4-二氯苯基]-4-{2-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]咪唑-1-基}丁基)氯化奎宁环鎓(0.37g)白色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.69(2H，s)，8.04(1H，s)，7.54(1H，s)，7.14-7.41(9H，m)，4.76-4.96(2H，m)，3.70-3.98(7H，m)，3.80-3.93(1H，m)，3.10-3.21(1H，m)，2.49-2.62(2H，-m)，2.23-2.40(6H，m)ppm.实测值C，56.34；H，4.53；N，5.55.C35H32Cl3F6N3O·1.00mol H2O理论值C，56.12；H，4.58；N，5.61％.
实施例184-苯基-1-(3(S)-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐
将1-甲磺酰氧基-3(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]-丁烷(0.82g)(参见制备例105)和4-苯基奎宁环(0.35g)(参见《有机化学杂志》，22，1484，(1957))溶于乙腈(10ml)，将该混合物加热回流4小时后，使其在室温放置过夜。减压除去溶剂，所得残余物经硅胶色谱，用体积比为9∶1～8∶2的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到白色泡沫状产物。将其溶于二氯甲烷，过滤并除去滤液中的溶剂，得到4-苯基-1-(3(S)-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐(0.7g)白色粉末。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.05-7.44(13H，m)，4.80-4.94(2H，m)，3.61-3.89(7H，m)，3.38-3.71(1H，m)，3.01-3.12(1H，m)，2.76-2.91(5H，m)，2.22-2.69(10H，m)，1.63-1.86(4H，m)ppm.实测值C，63.81；H，6.20；N，5.99.C38H43Cl2N3O4理论值C，64.40；H，6.12；N，5.93％.
实施例194-苯基-1-(3(R)-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐
类似于实施例18的方式，用1-甲磺酰氧基-3(R)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]-丁烷(参见制备例106)和4-苯基奎宁环(0.36g)(参见《有机化学杂志》，22，1484，(1957))为原料制备该化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.05-7.44(13H，m)，4.80-4.94(2H，m)，3.61-3.89(7H，m)，3.38-3.71(1H，m)，3.01-3.12(1H，m)，2.76-2.91(5H，m)，2.22-2.69(10H，m)，1.63-1.86(4H，m)ppm.实测值C，62.69；H，6.07；N，5.87.C38H43Cl2N3O4S·1.00mol H2O理论值C，62.80；H，6.25；N，5.78％.
实施例204-环己基-1-(3-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐
将1-甲磺酰氧基-3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]-丁烷(0.59g)(参见制备例84)和4-环己基奎宁环(0.27g)(参见制备例1)溶于乙腈(8ml)，将该混合物加热回流3.5小时。减压除去溶剂，所得残余物溶于二氯甲烷并再次减压除去溶剂。残余物经硅胶色谱，用体积比为95∶5～85∶15的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到4-环己基-1-(3-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐(0.69g)白色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.21-7.49(6H，m)，6.94-7.08(3H，m)，4.87(1H，dd)，4.71(1H，dd)，3.77(3H，s)，3.33-3.70(8H，m)，2.91-3.06(1H，m)，2.83(3H，s)，2.30-2.49(2H，m)，1.60-1.89(11H，m)，0.80-1.28(6H，m)ppm.实测值C，56.76；H，6.31；N，5.63.C35H45Cl2N3O5S·0.5mol H2O理论值C，56.64；H，6.38；N，5.66％.
实施例214-环己基-1-(3-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(3-三氟甲基-4-氟苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐
将1-甲磺酰氧基-3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3-三氟甲基-4-氟苯甲酰基)咪唑-1-基]-丁烷(0.77g)(参见制备例80)和4-环己基奎宁环(0.31g)(参见制备例1)溶于乙腈(10ml)，将该混合物加热回流5小时。减压除去溶剂，所得残余物溶于二氯甲烷并再减压除去溶剂。残余物经硅胶色谱，用体积比为95∶5～80∶20的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到4-环己基-1-(3-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(3-三氟甲基-4-氟苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐(0.69g)白色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.42-8.50(2H，m)，7.55(1H，s)，7.22-7.32(3H，m)，7.11-7.20(2H，m)，4.80-4.85(2H，m)，3.34-3.76(8H，m)，2.90-2.98(1H，m)，2.85(3H，s)，2.30-2.50(2H，m)，1.75-1.81(6H，m)，1.61-1.72(5H，m)，1.02-1.27(4H，m)，0.81-0.95(2H，m)ppm.实测值C，56.14；H，5.62；N，5.70.C35H41Cl2F4N3O4S理论值C，56.30；H，5.53；N，5.63％.
实施例224-(3，5-二甲基苯基)-1-(3-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐
将1-甲磺酰氧基-3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]-丁烷(0.55g)(参见制备例84)和4-(3，5-二甲基苯基)奎宁环(0.28g)(参见制备例12)溶于乙腈(10ml)，将该混合物加热回流2.5小时。减压除去溶剂，所得残余物溶于二氯甲烷并再减压除去溶剂。残余物经硅胶色谱，用体积比为95∶5～90∶10的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到4-(3，5-二甲基苯基)-1-(3-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐(0.69g)白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.28-7.48(5H，m)，7.23(1H，d)，6.92-7.07(3H，m)，6.88(1H，s)，6.82(2H，s)，4.89(1H，dd)，4.71(1H，dd)，3.53-3.80(10H，m)，3.34-3.47(1H，m)，3.01-3.12(1H，m)，2.82(3H，s)，2.42-2.51(2H，m)，2.20-2.34(12H，m)ppm.
实施例234-(2-萘基)-1-(3-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐
将1-甲磺酰氧基-3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]-丁烷(0.55g)(参见制备例84)和4-(2-萘基)奎宁环(0.31g)(参见制备例7)溶于乙腈(10ml)，并加热回流2.5小时。减压除去溶剂，所得残余物溶于二氯甲烷并再减压除去溶剂。残余物经硅胶色谱，用体积比为95∶5～85∶15的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到4-(2-萘基)-1-(3-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐(0.65g)白色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.71-7.86(3H，m)，7.62(1H，s)，7.23-7.51(8H，m)，7.17(1H，s)，6.92-7.07(3H，m)，4.89(1H，dd).4.70(1H，dd)，3.61-3.86(10H，m)，3.34-3.66(1H，m)，3.03-3.16(1H，m)，2.84(3H，s)，2.30-2.55(8H，m)ppm.
下列制备例描述了前述实施例的化合物合成中使用的某些原料的制备。
制备例14-环己基奎宁环
将4-苯基奎宁环(5g)(参见《有机化学杂志》，22，1484，(1957))溶于冰醋酸(25ml)中，加入5％w/w披铑氧化铝(2g)并将该混合物在345kPa(50psi)下氢化5天。使该混合物滤过助滤剂Arbaecl(商品名)短柱，滤垫用甲醇洗涤。收集滤液并减压除去溶剂，得到残余物，将其溶于水中。加入0.88氨水溶液调至pH＞10。该含水混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到4-环己基奎宁环(4.7g)浅粉色固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝2.75-2.96(6H，m)，1.60-1.85(5H，m)，1.06-1.45(9H，m)，1.80-1.98(3H，m)ppm.
制备例22-(1-苄基哌啶-4-亚基)-2-氰基乙酸乙酯
将N-苄基哌啶-4-酮(25g)、氰基乙酸乙酯(16.4g)、冰醋酸(6ml)和乙酸铵(2.54g)在甲苯(200ml)中一起加热，用迪安-斯达克装置除去水份，加热90分钟。将该混合物冷却并再加入一定量的甲苯(100ml)，该溶液顺序用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，此时沉淀出红色油状产物。分离各相，将油状产物溶于二氯甲烷。合并甲苯和二氯甲烷溶液，减压除去溶剂，得到一残余物。残余物溶于二氯甲烷后，顺序用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，之后减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱，用体积比为98∶2的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到油状标题化合物(30.8g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.24-7.34(5H，m)，4.22-4.32(2H，q)，3.54(2H，s)，3.12-3.16(2H，m)，2.79(2H，d)，2.66(2H，d)，2.56(2H，d)，1.32(3H，t)ppm.
制备例32-氰基-2-(1-苄基-4-(2-萘基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
将2-溴萘(26g)溶于无水乙醚(100ml)，在氮气氛下，将1/5该溶液加到剧烈搅拌的镁屑(3.3g)和2-3粒碘晶体的混合物中。轻微加热以引发格氏试剂生成，因为不易保持自发回流。将剩余的2-溴萘溶液分四次加入，每次添加后，使回流消退，该混合物最终加热回流1小时后，形成两个深色的有机相。该混合物在冰浴中冷却，加入无水四氢呋喃(50ml)后，滴加2-(1-苄基哌啶-4-亚基)-2-氰基乙酸乙酯(12g)(参见制备例2)的四氢呋喃(100ml)溶液。该单相混合物在0℃搅拌30分钟后，使其在室温放置过夜。将该混合物倾入饱和氯化铵水溶液(450ml)中并用乙醚萃取两次。合并有机萃取液，减压除去溶剂，得到残余物，该残余物经硅胶色谱，用体积比为4∶0～4∶1的二氯甲烷∶乙醚梯度溶剂洗脱，得到油状标题化合物(5.9g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.72-7.90(4H，m)，7.46-7.57(3H，m)，7.20-7.38(5H，m)，3.85(2H，q)，3.71(1H，s)，3.37(2H，s)，2.60-2.80(4H，m)，2.15-2.40(4H，m)，0.80(3H，t)ppm.
制备例42-(1-苄基-4-(2-萘基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
将氢氧化钾(10g)的水(30ml)溶液加到2-氰基-2-(1-苄基-4-(2-萘基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(5.9g)(参见制备例3)的乙醇(40ml)溶液中，将所得悬浮液在室温搅拌过夜后，在蒸汽浴上加热直至形成透明的溶液。将该溶液分为两份放入微波容器中，在690kPa(100psi)/100％强度(power)下微波处理5小时。然后将溶液合并，减压除去溶剂，残余物与甲苯共沸4次除去所有残余的水份。将残余物溶于乙醇(250ml)中，在冰浴中冷却，该溶液用氯化氢气体饱和，其间有沉淀形成。使该混合物在室温放置3天，过滤并减压除去滤液中的溶剂，得到残余物，经硅胶色谱，用体积比为98∶2～96∶4的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到标题化合物的盐酸盐。将该盐酸盐分配到二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液之间，分离有机相，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到油状标题化合物(3.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.70-7.85(4H，m)，7.40-7.52(3H，m)，7.20-7.32(5H，m)，3.78(2H，q)，3.41(2H，s)，2.58-2.70(4H，m)，2.30-2.50(4H，m)，2.10-2.20(2H，m)，0.84(3H，t)ppm.
制备例54-(2-萘基)-4-(2-羟乙基)-N-苄基哌啶
将2-(1-苄基-4-(2-萘基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(5.8g)(参见制备例4)溶于无水乙醚(100ml)中，在冰浴中冷却并分次加入氢化铝锂(0.57g)。将该混合物在室温搅拌30分钟后，小心地加入水(0.8ml)，然后加入2N氢氧化钠水溶液(0.8ml)，之后再加入水(1.6ml)。将该混合物搅拌20分钟后，过滤除去颗粒状沉淀。减压除去滤液中的溶剂得到一固体，将其溶于二氯甲烷，经无水硫酸钠干燥，再次减压除去溶剂，得到4-(2-萘基)-4-(2-羟乙基)-N-苄基哌啶(2.2g)白色固体。
将颗粒状沉淀用二氯甲烷研制并过滤。滤液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到第二批4-(2-萘基)-4-(2-羟乙基)-N-苄基哌啶(2.7g)白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.75-7.86(3H，m)，7.70(1H，s)，7.43-7.50(3H，m)，7.20-7.35(5H，m)，3.35-3.45(4H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.25-2.40(4H，m)，1.92-2.04(4H，m)，0.90(1H，br，s)ppm.
制备例64-(2-萘基)-N-苄基奎宁环鎓4-甲基苯磺酸盐
将4-(2-萘基)-4-(2-羟乙基)-N-苄基哌啶(4.9g)(参见制备例5)溶于吡啶(30ml)，在冰浴中冷却后，加入4-甲基苯磺酰氯(3.0g)。使该混合物在0℃放置16小时后，减压除去溶剂。将残余物悬浮在10％w/w碳酸钾水溶液(120ml)中，用甲苯萃取(2×130ml)。合并的有机相用10％w/w碳酸钾水溶液洗涤，经无水碳酸钾干燥10分钟后，过滤。收集滤液，在减压下使体积减至约60ml，得到一悬浮液。然后在90℃加热6小时后，使其在室温放置过夜，得到沉淀，过滤。该沉淀顺序用甲苯和乙醚洗涤，干燥得到4-(2-萘基)-N-苄基奎宁环鎓4-甲基苯磺酸盐(3.5g)白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90(2H，d)，7.78(3H，m)，7.30-7.65(9H，m)，7.16(2H，d)，4.89(2H，s)，3.80-3.95(6H，m)，2.31(3H，s)，2.13-2.29(6H，m)ppm.
制备例74-(2-萘基)奎宁环
将4-(2-萘基)-N-苄基奎宁环鎓4-甲基苯磺酸盐(3.5g)(参见制备例6)溶于甲醇(35ml)，加入10％w/w披钯碳(0.5g)，使该混合物在345kPa(50psi)下氢化40小时。然后使该混合物滤过助滤剂Arbacel(商品名)短柱，滤液减压除去溶剂，得到一残余物。将该残余物分配到乙醚和1N氢氧化钠水溶液之间。分离两相，水相用乙醚萃取两次。合并有机相并减压除去溶剂。所得残余物溶于乙酸乙酯，该溶液顺序用0.88氨水溶液和盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥。再次减压除去溶剂，得到4-(2-萘基)奎宁环(1.56g)固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.80(3H，d)，7.63(1H，s)，7.40-7.52(3H，m)，3.00-3.15(6H，m)，1.82-1.96(6H，m)ppm.
制备例82-氰基-2-(1-苄基-4-(3，5-二甲基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
将1，3-二甲基-5-溴苯(15.6g)溶于无水乙醚(60ml)中，在氮气氛下将其加到剧烈搅拌的镁屑(2.2g)和2-3粒碘晶体的混合物中。轻微加热以引发格氏试剂生成，一旦自发回流消退，使该混合物再加热回流30分钟。将该混合物在冰浴中冷却，用20分钟加入2-(1-苄基哌啶-4-亚基)-2-氰基乙酸乙酯(8.0g)(参见制备例2)的无水四氢呋喃(80ml)溶液。该混合物在0℃搅拌15分钟后，使其在室温放置3天。然后将该混合物倾入饱和氯化铵水溶液(300ml)中，用乙醚萃取两次。合并有机萃取液，减压除去溶剂，得到残余物，经硅胶色谱，用体积比为3∶0～3∶1二氯甲烷∶乙醚梯度溶剂洗脱，得到油状标题化合物(4.7g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.20-7.35(5H，m)，6.91(3H，s)，3.94(2H，q)，3.61(1H，s)，3.40(2H，s)，2.40-2.70(4H，m)，2.30(6H，s)，2.10-2.22(4H，m)，1.00(3H，t)ppm.
制备例92-(1-苄基-4-(3，5-二甲基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
将氢氧化钾(3.4g)的水(20ml)溶液加到2-氰基-2-(1-苄基-4-(3，5-二甲基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(4.7g)(参见制备例8)的乙醇(24ml)溶液中，将该化合物在345kPa(100psi)/100％强度下微波处理2.5小时。减压除去溶剂，残余物与甲苯共沸除去残余的水分。将残余物溶于乙醇(100ml)，在冰浴中冷却，使该溶液用氯化氢气体饱和。该混合物在室温放置过夜后再用氯化氢气体饱和，之后再放置24小时。将该溶液过滤，滤液减压除去溶剂，得到残余物，将其溶于饱和碳酸钠水溶液并用二氯甲烷萃取两次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到残余物，经硅胶色谱，用体积比为97∶3～90∶10的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到油状标题化合物(2.0g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.20-7.35(5H，m)，6.90(2H，5)，6.82(1H，s)，3.80-3.90(2H，q)，3.43(2H，s)，2.50-2.63(4H，m)，2.20-2.40(10H，m)，1.92-2.08(2H，m)，0.95-1.03(3H，t)ppm.
制备例104-(3.5-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-N-苄基哌啶
将2-(1-苄基-4-(3，5-二甲基苯基)哌啶-4-基)乙酸乙酯(2.0g)(参见制备例9)溶于无水乙醚(50ml)中，在冰浴中冷却并分次加入氢化铝锂(0.21g)。将该混合物在室温搅拌45分钟后，小心地加入水(0.3ml)，然后加入2N氢氧化钠水溶液(0.3ml)，之后再加入水(0.6ml)。将该混合物搅拌20分钟后，过滤除去颗粒状沉淀并用乙醚洗涤。滤液减压除去溶剂得到一固体，将其溶于二氯甲烷，经无水硫酸钠干燥，再次减压除去溶剂，得到油状4-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-N-苄基哌啶(1.67g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.20-7.35(5H，m)，6.90(2H，s)，6.83(1H，s)，3.32-3.43(4H，m)，2.54-2.64(2H，m)，2.13-2.37(11H，m).1.8-1.90(4H，m)ppm.
制备例114-(3，5-二甲基苯基)-N-苄基奎宁环鎓4-甲基苯磺酸盐
将4-(3，5-二甲基苯基)-4-(2-羟乙基)-N-苄基哌啶(1.6g)(参见制备例10)溶于吡啶(10ml)，在冰浴中冷却后，用10分钟分4次加入4-甲基苯磺酰氯(1.0g)。使该混合物在0℃放置16小时后，减压除去溶剂。将残余物悬浮在10％w/w碳酸钾水溶液(30ml)中，用甲苯萃取(50ml)。有机相用10％w/w碳酸钾水溶液洗涤，经无水碳酸钾干燥后，过滤。收集滤液，减压使体积减至约12ml，得到一悬浮液。然后在90℃加热3小时，使其在室温冷却，体积减至约5ml时，产物开始从溶液中沉淀。加入乙醚(30ml)，过滤沉淀，用乙醚洗涤，干燥，得到4-(3，5-二甲基苯基)-N-苄基奎宁环鎓4-甲基苯磺酸盐(1.59g)白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.96(2H，d)，7.58(2H，d)，7.30-7.40(3H，m)，7.16(2H，d)，6.96(1H，s)，6.75(2H，s)，4.86(2H，d)，3.72-3.82(6H，m)，2.34(3H，s)，2.25(6H，s)，2.05-2.12(6H，m)ppm.
制备例124-(3，5-二甲基苯基)奎宁环
将4-(3，5-二甲基苯基)-N-苄基奎宁环鎓4-甲基苯磺酸盐(1.4g)(参见制备例11)溶于甲醇(14ml)，加入10％w/w披钯碳(0.2g)，使该混合物在345kPa(50psi)下氢化40小时。然后使该混合物滤过助滤剂Arbacel(商品名)短柱，滤液减压除去溶剂，得到一残余物。将该残余物分配到乙醚和1N氢氧化钠水溶液之间。分离两相，水相用乙醚萃取两次。合并有机相并减压除去溶剂。所得残余物溶于乙酸乙酯，该溶液用盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥。再次减压除去溶剂，得到4-(3，5-二甲基苯基)奎宁环(0.59g)白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝6.89(2H，s)，6.83(1H，s)，2.95-3.05(6H，m)，2.33(6H，s)，1.70-1.81(6H，m)ppm.
制备例132-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙腈
在氮气氛下，将氢化钠(60％w/w矿物油分散体)(4.73g)悬浮在四氢呋喃(70ml)中，并使该混合物在冰浴中冷却。用35分钟滴加3，4-二氯苯基乙腈(20g)的四氢呋喃(80ml)溶液，使该混合物温热到室温并搅拌16小时。加入2-溴甲基-1，3-二氧戊环(19.71g)和四正丁基碘化铵(2g)，将所得混合物加热回流4小时。将该混合物冷却并分配到乙酸乙酯和水之间。分离有机层并用盐水洗涤。减压除去有机溶剂，得到一棕色油状物，经硅胶色谱，用体积比为80∶20的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到一橙色可流动的油状产物。然后将该油溶于甲醇，在冰中冷却，形成沉淀，过滤，用甲醇洗涤并减压干燥，得到2-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙腈(15.8g)白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.40-7.50(2H，m)，7.20-7.25(1H，dd)，4.95(1H，dd)，3.82-4.05(5H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)ppm.
制备例142-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙烷-1-醛
在氮气氛下，将2-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙腈(64g)(参见制备例13)悬浮在无水甲苯(500ml)中并冷却到-70℃。然后用50分钟加入二异丁基氢化铝(200ml 1.5M甲苯溶液)，此时获得透明溶液。使该混合物在-70℃再搅拌30分钟，然后使其缓慢地温热到-20℃。小心地加入水(24ml)(放热反应)后，将混合物倾入15％(重量)柠檬酸水溶液(1800ml)中。加入甲苯(100ml)并将该混合物剧烈搅拌1小时。将所得乳液滤过一助滤剂Arbacel(商品名)短柱，得到透明的两相，分离。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到黄色油状的2-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙烷-1-醛(53.5g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝9.90(1H，s)，7.10-7.50(3H，m)，4.89(1H，t)，3.704.00(5H，m)，1.45-1.55(1H，m)，2.20-2.10(1H，m)ppm.
制备例152-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙烷-1-醇
用40分钟将硼氢化钠(5g)分两次加到冰冷却的2-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙烷-1-醛(53.5g)(参见制备例14)的乙醇(300ml)溶液中。该混合物再搅拌30分钟后，减压除去溶剂，得到一残余物。将该残余物悬浮在水(200ml)中，冷却到0℃，该混合物用冰醋酸酸化(pH＜6)。加入二氯甲烷，之后加入固体碳酸钠碱化水相(pH＞8)。再加入一定量的二氯甲烷(200ml)，将有机相和水相分离。水相进一步用二氯甲烷萃取(200ml)。合并有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到黄色油状的2-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙烷-1-醇(54.6g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30-7.45(2H，m)，7.09(1H，dd)，4.79(1H，t)，3.70-4.00(6H，m)，2.97-3.08(1H，m)，1.96-2.09(3H，m)ppm.
制备例161-甲磺酰氧基-2-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙烷
用10分钟将甲磺酰氯(5.5g)加到2-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙烷-1-醇(12g)(参见制备例15)和三乙胺(5.7g)的二氯甲烷(100ml)冰冷却溶液中。搅拌该混合物30分钟后，再加入二氯甲烷(50ml)。该溶液顺序用水(3×50ml)和盐水(50ml)洗涤后，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色油状1-甲磺酰氧基-2-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙烷(15.6g)，该产物经放置后固化。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.41(1H，d)，7.34(1H，d)，7.10(1H，dd)，4.75(1H，t)，4.26-4.43(2H，m)，3.90-4.00(2H，m)，3.80-3.87(2H，m)，3.30(1H，m)，2.90(3H，s)，2.00-2.10(2H，m)ppm.
制备例171-(咪唑-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙烷
将1-甲磺酰氧基-2-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙烷(15.5g)(参见制备例16)和咪唑(9g)溶于无水乙腈(100ml)中，将该混合物加热回流90小时。减压除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(100ml)并再次减压除去溶剂。残余物再溶于二氯甲烷(300ml)并用足量的碳酸钠水溶液洗涤以确保水相pH达到14。分离两相，水相用二氯甲烷萃取(100ml)。合并有机相，减压除去溶剂，得到一残余物，经硅胶色谱，用体积比为99∶1～95∶5的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱得到橙色油状的1-(咪唑-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙烷(11.1g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝6.95-7.40(4H，m)，6.85(1H，dd)，6.69(1H，s)，4.69(1H，m)，4.15-4.25(1H，m)，3.70-4.10(5H，m)，3.15-3.25(1H，m)，1.90-2.10(2H，m)ppm.
制备例183-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醛
将5N盐酸水溶液(100ml)加到冰冷却的1-(咪唑-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)-3-(1，3-二氧戊环-2-基)丙烷(11g)(参见制备例17)的四氢呋喃(100ml)溶液中。使该混合物缓慢地温热到室温后，再放置24小时。减压除去四氢呋喃，酸性相用二氯甲烷萃取(2×100ml)。合并有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到粗产物，经硅胶色谱，用体积比为97.5∶2.5～95∶5的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到粘稠油状的3-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醛(4.4g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝9.70(1H，s)，7.38(1H，d)，7.20-7.30(2H，m)，7.01(1H，s)，6.89(1H，dd)，6.71(1H，s)，4.00-4.22(2H，m)，3.60(1H，m)，2.72-2.92(2H，m)ppm.
制备例193-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醇
用5分钟分三次将硼氢化钠(0.52g)加到冰冷却的3-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醛(3.3g)(参见制备例18)的乙醇(25ml)溶液中。将该混合物再搅拌1小时后，减压除去溶剂，得到一残余物。将该残余物悬浮在水(50ml)中，冷却到0℃后，首先用2N盐酸水溶液酸化到pH1，然后加入固体碳酸钠碱化到pH14，随后用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到3-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醇(2.84g)乳状固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35(1H，d)，7.15-7.30(2H，m)，6.95(1H，s)，6.89(1H，d)，6.70(1H，s)，4.00-4.25(2H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.15-3.30(1H，m)，2.10(1H，br.s)，1.75-2.00(2H，m)ppm.
制备例204-氰基-4-(3，4-二氯苯基)丁-1-烯
在氮气氛下，将3，4-二氯苯基乙腈(80g)溶于无水四氢呋喃(800ml)中，冷却到-70℃，加入二异丙基氨基锂(320ml 1.5M环己烷溶液)。该混合物在-70℃搅拌30分钟后，用15分钟加入烯丙基溴(63g)并将该混合物再搅拌30分钟。然后加入2N盐酸水溶液(600ml)，该混合物用乙醚萃取两次。合并有机萃取液并减压除去溶剂。所得残余物溶于二氯甲烷中，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到流动的红色油。经硅胶色谱，用体积比为4∶1的己烷∶二氯甲烷洗脱，得到油状4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)丁-1-烯(94.8g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.40-7.51(2H，m)，7.14-7.21(1H，m)，5.70-5.95(1H，m)，5.13-5.27(2H，m)，3.84(1H，t)，2.56-2.70(2H，m)ppm.
制备例214-(3，4-二氯苯基)-4-甲酰基丁-1-烯
在氮气氛下，将4-氰基-4-(3，4-二氯苯基)丁-1-烯(13g)(参见制备例20)溶于无水甲苯(100ml)中并冷却到-70℃。用30分钟往该溶液中加入二异丁基氢化铝(50ml 1.5M甲苯溶液)并使该混合物在-70℃搅拌30分钟，然后缓慢地温热到-10℃。小心地加入水(6ml)(放热反应)后，将其倾入15％(重量)柠檬酸水溶液(500ml)中，之后加入甲苯(300ml)并剧烈搅拌30分钟。分离两相，有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到油状4-(3，4-二氯苯基)-4-甲酰基丁-1-烯(14g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝9.68(1H，s)，7.48(1H，d)，7.31(1H，s)，7.03(1H，d)，5.61-5.77(1H，m)，4.94-5.13(2H，m)，3.56-3.65(1H，m)，2.77-2.91(1H，m)，2.40-2.54(1H，m)ppm.
制备例224-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊-1-烯
用10分钟将硼氢化钠(2.2g)分四次加到冰冷却的4-(3，4-二氯苯基)-4-甲酰基丁-1-烯(13g)(参见制备例21)的乙醇(100ml)溶液中。该混合物再搅拌30分钟后，减压除去溶剂，得到一残余物。将该残余物悬浮在水(50ml)中，冷却到0℃，该混合物用2N盐酸水溶液酸化(pH＜6)。该混合物用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，并减压除去溶剂。然后加入二氯甲烷(200ml)，搅拌并过滤，滤液减压除去溶剂，得到一油状物。经过滤色谱，用二氯甲烷洗脱，得到橙色油状的4-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊-1-烯(7g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.24-7.45(2H，m)，7.06(1H，dd)，5.61-5.75(1H，m)，4.96-5.10(2H，m)，3.70-3.90(2H，m)，2.80-2.91(1H，m)，2.30-2.55(2H，m)，1.32(1H，t)ppm.
制备例234-(3，4-二氯苯基)-5-(甲磺酰氧基)戊-1-烯
用10分钟将甲磺酰氯(2.3g)的二氯甲烷(10ml)溶液加到冰冷却的4-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊-1-烯(4.3g)(参见制备例22)和三乙胺(2.5g)的二氯甲烷(50ml)溶液中。该混合物再搅拌30分钟后，顺序用水(3×25ml)和盐水(25ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到油状4-(3，4-二氯苯基)-5-(甲磺酰氧基)戊-1-烯(5.4g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.42(1H，d)，7.30(1H，s)，7.04(1H，dd)，5.56-5.72(1H，m)，5.01-5.10(2H，m)，4.22-4.39(2H，m)，3.05-3.15(1H，m)，2.88(3H，s)，2.33-2.60(2H，m)ppm.
制备例244-(3，4-二氯苯基)-5-(咪唑-1-基)戊-1-烯(和盐酸盐)
将4-(3，4-二氯苯基)-5-(甲磺酰氧基)戊-1-烯(5.4g)(参见制备例23)和咪唑(3.6g)溶于无水乙腈(40ml)中并将该混合物加热回流100小时。减压除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷并再次减压除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(100ml)并用足量的碳酸钠水溶液洗涤以确保水相pH达到14，分离两相，水相用二氯甲烷萃取(100ml)。合并有机相，减压除去溶剂得到残余物，经硅胶色谱，用体积比为100∶0～98∶2的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到橙色油状的4-(3，4-二氯苯基)-5-(咪唑-1-基)戊-1-烯(3.45g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35(1H，d)，7.15-7.30(2H，m)，6.99(1H，s)，6.84(1H，d)，6.69(1H，s)，5.55-5.70(1H，m)，5.07(2H，d)，3.95-4.22(2H，m)，2.95-3.10(1H，m)，2.32-2.45(2H，m)ppm.
盐酸盐的制备通过将游离碱溶于二氯甲烷，用氯化氢气体处理该溶液，经减压除去溶剂，得到泡沫状4-(3，4-二氯苯基)-5-(咪唑-1-基)戊-1-烯盐酸盐。
制备例25(制备例18的另一种方法)3-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醛
将4-(3，4-二氯苯基)-5-(咪唑-1-基)戊-1-烯盐酸盐(3.6g)(参见制备例24)溶于乙腈(50ml)和水(20ml)的混合液中，加入四氧化锇(4ml 0.05M甲苯溶液)。该混合物搅拌30分钟，加入高碘酸钠(5.3g)并继续搅拌2小时。加入另一部分乙腈(20ml)并持续搅拌16小时后，减压除去有机溶剂，得到一含水悬浮液。加入固体碳酸钠碱化该悬浮液到pH＞7。该混合物用二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到深色油状物，经硅胶色谱，用体积比为98∶2～92.5∶7.5的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到无色粘稠油状的3-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醛(2.28g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝9.70(1H，s)，7.38(1H，d)，7.20-7.30(2H，m)，7.01(1H，s)，6.89(1H，dd)，6.71(1H，s)，4.00-4.22(2H，m)，3.60(1H，m)，2.72-2.92(2H，m)ppm.
制备例262-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁腈
在0℃和氮气氛下，用40分钟往氢化钠(60％w/w矿物油分散体)(19.24g)和无水四氢呋喃(450ml)的混合物中滴加3，4-二氯苯基乙腈(89.5g)的无水四氢呋喃(450ml)溶液。再经过30分钟后，加入2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(100g)的无水四氢呋喃(100ml)溶液。使该混合物温热到室温，然后搅拌14小时。加入30％w/w氯化铵水溶液(500ml)，用乙醚萃取(2×400ml)。合并有机萃取液，用水洗涤(2×400ml)，经无水硫酸镁干燥并减压除去溶剂。残余物经硅胶色谱，用体积比为1∶9～1∶1的乙醚∶己烷梯度溶剂洗脱，得到油状的非对映体混合物形式的2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)-丁腈(51g)。1H-NMR(CDCl3)(2个非对映体的混合物)δ＝7.25-7.50(2H，m)，7.20-7.25(1H，m)，4.50-4.60(1H，m)，4.00-4.10(1H，m)，2.80-2.95(2H，m)，2.40-2.65(2H，m)，2.05-2.30(2H，m)，1.50-1.90(6H，m)ppm.
制备例272-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷-1-醛
在氮气氛下，将2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁腈(20.2g)(参见制备例26)溶于无水甲苯(300ml)中，冷却到-78℃。然后滴加二异丁基氢化铝(85.6ml 1.0M甲苯溶液)。该混合物在-78℃搅拌1.5小时后，使其缓慢温热到-40℃。小心地加入水(100ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)(放热反应)，使该混合物温热到10℃后，再加入水(100ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)。加入10％w/w罗谢尔盐(四水合酒石酸钾钠)水溶液(400ml)，该混合物用乙醚萃取。有机相经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到粗产物。该粗产物经硅胶色谱，用体积比为98∶2的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到黄色油状的非对映体混合物形式的2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷-1-醛(17.02g)。1H-NMR(CDCl3)(2个非对映体的混合物)δ＝9.70(1H，s)，7.44(1H，d)，7.32(1H，m)，7.06(1H，m)，4.55(0.5H，t)，4.46(0.5H，t)，3.20-3.90(6H，m)，2.35-2.50(1H，m)，1.45-2.00(6H，m)ppm.
制备例282-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷-1-醇
将硼氢化钠(2.03g)分次加到2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷-1-醛(17.02g)(参见制备例27)的2-丙醇(250ml)溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜后，小心地加入冰醋酸(4ml)，然后加入水(2ml)。减压除去溶剂，得到残余物，将其溶于二氯甲烷并顺序用水、稀碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。该溶液经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。粗产物经硅胶色谱，用体积比为1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到无色油状的非对映体混合物形式的2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷-1-醇(14.7g)。1H-NMR(CDCl3)(2个非对映体的混合物)δ＝7.30-7.40(2H，m)，7.09(1H，d)，4.55(0.5H，t)，4.46(0.5H，t)，3.24-3.82(6H，m)，2.90-3.00(1H，m)，1.45-2.10(9H，m)ppm.
制备例291-甲磺酰氧基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷
在氮气氛下，将甲磺酰氯(2.4ml)滴加到冰冷却的2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷-1-醇(8.13g)(参见制备例28)和三乙胺(5.32ml)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。该混合物在0℃搅拌10分钟后，在室温搅拌90分钟，然后用水洗涤两次。分离有机相，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到粗产物。经硅胶色谱，用体积比为95∶5的二氯甲烷∶乙醚洗脱，得到黄色油状的非对映体混合物形式的1-甲磺酰氧基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷(8.85g)。1H-NMR(CDCl3)(2个非对映体的混合物)δ＝7.42(1H，d)，7.32(1H，dd)，7.09(1H，m)，4.30-4.50(3H，m)，3.20-3.80(5H，m)，2.89(3H，s)，2.05-2.15(1H，m)，1.50-1.95(7H，m)ppm.
制备例301-(咪唑-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷
将1-甲磺酰氧基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷(10g)(参见制备例29)、咪唑(2.07g)和碳酸钾(7.65g)溶于无水乙腈(50ml)中并在氮气氛下加热回流3天。减压除去有机溶剂，所得含水悬浮液分配到二氯甲烷和水之间。分离有机相，顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压产物溶剂。粗产物经硅胶色谱，用体积比为95∶5的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到油状的非对映体混合物形式的1-(咪唑-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷(3g)。1H-NMR(CDCl3)(2个非对映体的混合物)δ＝7.35(1H，d)，7.18-7.28(2H，m)，6.99(1H，s)，6.88(1H，m)，6.69(1H，s)，4.49(0.5H，t)，4.40(0.5H，t)，4.00-4.25(2H，m)，3.10-3.85(5H，m)，1.45-2.10(8H，m)ppm.
制备例313，5-二甲基苯甲酸3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基酯
将3，5-二甲基苯甲酰氯(1.33g)滴加到3-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醇(0.75g)(参见制备例19)和三乙胺(1.1g)在无水乙腈(15ml)的悬浮液中，将该溶液在室温搅拌120小时。该混合物然后与水(30ml)和二氯甲烷(50ml)混合物，分离有机相，顺序用水和盐水洗涤。减压除去溶剂，得到一残余物，经硅胶色谱，用体积比为100∶0～99∶1的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到黄色泡沫状的3，5-二甲基苯甲酸3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基酯(0.94g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.69(2H，s)，7.49(2H，s)，7.10-7.27(5H，m)，6.92(1H，dd)，6.81(1H，s)，4.76(1H，dd)，4.51(1H，dd)，4.10-4.30(2H，m)，3.32(1H，m)，2.35(6H，s)，2.29(6H，s)，2.19(2H，m)ppm.
制备例322，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酸
将N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(38ml)溶于己烷(300ml)中，在冰浴中冷却并加入正丁基锂(100ml 2.5M己烷溶液)。该混合物在0℃搅拌15分钟后，用30分钟滴加2，3-二氢苯并[b]呋喃(30g)。经过30分钟使该混合物温热到室温，在室温继续搅拌4小时，倾入过量固体二氧化碳中，使其放置3天，此时溶剂已蒸发掉。将残余物分配到乙酸乙酯(1L)和4N盐酸水溶液(240ml)之间，分离各层，水层用乙酸乙酯萃取(500ml)。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。残余物用乙醚研制，得到2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酸(21g)白色固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.75(1H，d)，7.31(1H，d)，6.88(1H，t)，4.69(2H，t)，3.20(2H，t)ppm.
制备例331，2，3，4-四氢-5-萘甲酸
将10％w/w披钯碳(10g)加到1-萘甲酸(33.4g)在冰醋酸(150ml)中的溶液中并使该混合物在345kPa(50psi)下于85℃氢化4天。使该温热的混合物滤过助滤剂Arbacel(商品名)短柱，滤垫用冰醋酸(150ml)洗涤。将水(1.5L)加到滤液中并滤出得到的沉淀并用水洗涤。将沉淀溶于二氯甲烷中，溶液经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到油状物，经乙酸乙酯结晶，得到1，2，3，4-四氢-5-萘甲酸(2.94g)白色固体(熔点148-150℃)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.85(1H，d)，7.28(1H，d)，7.16(1H，m)，3.15(2H，br.s)，2.84(2H，br.s)，1.72-1.90(4H，m)ppm.
制备例341，2，3，4-四氢-6-萘甲酸
将1，2，3，4-四氢-6-萘甲醛(1.0g)悬浮在0.5M氢氧化钠水溶液(125ml)中，剧烈搅拌并加入70％w/w叔丁基过氧化氢水溶液(10.3ml)。将该混合物在约70℃加热4小时，然后在室温放置3天。加入另一部分70％w/w叔丁基过氧化氢水溶液(10ml)并将该混合物在约70℃加热24小时。使该混合物冷却，加入乙醚(100ml)并分离各相。水相用2N盐酸水溶液酸化到pH 1并用乙醚萃取(2×100ml)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到残余物，经硅胶色谱，用体积比为1∶1～1∶0的乙醚∶戊烷梯度溶剂洗脱，得到白色固体状的1，2，3，4-四氢-6-萘甲酸(0.62g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.78-7.86(2H，m)，7.14(1H，d)，2.78-2.87(4H，br.s)，1.79-1.88(4H，br.s)ppm.
制备例352，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰氯
将2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酸(3g)(参见制备例32)悬浮在无水二氯甲烷(30ml)中并加入草酰氯(3.5g)，然后加入二甲基甲酰胺(3滴)。将该混合物在室温搅拌2.5小时，减压除去溶剂，将所得残余物溶于二氯甲烷并减压除去溶剂。残余物再次溶于二氯甲烷，再次减压除去溶剂，得到粉色固体状的2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰氯(3.3g)。
制备例361，2，3，4-四氢-5-萘甲酰氯
按照类似于实施例35采用的方法，用1，2，3，4-四氢-5-萘甲酸(参见制备例33)作为原料制备该化合物。
制备例371，2，3，4-四氢-6-萘甲酰氯
按照类似于实施例35采用的方法，用1，2，3，4-四氢-6-萘甲酸(参见制备例34)作为原料制备该化合物。
制备例38～46采用类似于制备例31的方法，用3-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醇(参见制备例19)和适宜的酰氯作为原料制备下表2列出的制备例通式化合物
表2
表1在Vogel冲突测试/大鼠中物质的抗焦虑作用X±SEM；*P
对于实施例1中的化合物，检测其抗焦虑作用，口服剂量从3mg/kg到10mg/kg，其抗焦虑作用并不增强。增加口服剂量到30mg/kg后，有可能检测到作用的加强。安定和氯硝基安定的等效剂量是口服1-3mg/kg和口服1mg/kg。
对于去氧安定，在0.3-3mg/kg的口服剂量范围，不可能检测出其<p>将3，5-二甲基苯甲酸3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁基酯(0.93g)(参见制备例31)溶于甲醇(10ml)，加入2N氢氧化钠水溶液(2ml)。形成粘稠的胶状物，加入另外的甲醇(50ml)，所得悬浮液在室温搅拌过夜。然后在减压下除去甲醇，将残余物分配到二氯甲烷(50ml)和水(10ml)之间。分离有机相，用盐水洗涤，减压除去溶剂，得到粗产物，经硅胶色谱，用99∶1～95∶5的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇(0.67g)白色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.70(2H，s)，7.10-7.32(4H，m)，6.89(1H，d)，6.72(1H，s)，4.83(1H，dd)，4.40(1H，dd)，3.70-3.80(1H，m)，3.50-3.62(1H，m)，3.28-3.40(1H，m)，2.40(6H，s)，1.85-2.07(3H，m)，ppm.
制备例48～53采用类似于制备例47的方法，用适宜的原料(参见制备例38～41、44和46)制备下表3列出的制备例的通式化合物
表3
制备例543-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇
将2-萘甲酸3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基酯(1.25g)(参见制备例42)溶于1，4-二噁烷(15ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)并将该混合物在室温搅拌过夜。然后减压下除去二噁烷，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，顺序用1N氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，减压除去溶剂，得到粗产物，经硅胶色谱，用体积比为99∶1～95∶5的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到胶状3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇(0.8g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.82(1H，s)，8.16(1H，d)，7.99(1H，d)，7.89(2H，t)，7.50-7.63(2H，m)，7.26(1H，d)，7.16(1H，d)，6.90(1H，dd)，6.76(1H，s)，4.90(1H，dd)，4.43(1H，dd)，3.69-3.83(1H，m)，3.51-3.68(1H，m)，3.32-3.45(1H，m)，1.86-2.08(3H，m)ppm.
制备例55～56采用类似于制备例54的方法，用适宜的原料(参见制备例43和45)制备下表4列出的制备例的通式化合物
表4
脚注(a)硅胶色谱用体积比为1∶0～0∶1的乙醚∶乙酸乙酯梯度溶剂洗脱。
制备例571-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷
在氮气氛下，将1-(咪唑-1-基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷(0.86g)(参见制备例30)和三乙胺(1.3ml)溶于乙腈(15ml)，将该溶液在冰浴中冷却并滴加2-甲氧基苯甲酰氯(1.4ml)。使该混合物缓慢地温热到室温，然后搅拌2天。减压下除去乙腈，将残余物溶于二氯甲烷(20ml)并顺序用水和盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到一残余物，经硅胶色谱，用体积比为97∶3的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到油状的非对映体混合物形式的1-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷(1.1g)。1H-NMR(CDCl3)(2个非对映体的混合物)δ＝6.76-7.52(9H，m)，4.10-4.90(3H，m)，3.11-3.90(8H，m)，1.45-2.25(6H，m)，1.26(1H，t)，1.06(1H，t)ppm.
制备例58～62采用类似于制备例57的方法，用适宜的原料制备下表5列出的制备例的通式化合物
表5
制备例631-乙氧基甲基咪唑
在氮气氛下，将咪唑(20g)溶于四氢呋喃(700ml)，冷却到-70℃并用15分钟滴加正丁基锂(117.5ml 2.5M己烷溶液)。使该混合物温热到-20℃并在-20℃搅拌30分钟，之后滴加氯甲基乙基醚(30.5g)。使该混合物温热到室温并再搅拌1小时。减压除去溶剂，得到残余物，用二氯甲烷研制并滤过一短助滤剂Arbacel(商品名)的滤垫。滤液减压除去溶剂，得到一流动的油，经减压蒸馏(0.7毫巴，0.53mm Hg)，得到油状1-乙氧基甲基咪唑(20.8g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.61(1H，s)，7.09(2H，d)，5.29(2H，s)，3.49(2H，q)，1.21(3H，t)ppm.
制备例641-乙氧基甲基-2-苯乙酰基咪唑
在氮气氛下，将1-乙氧基甲基咪唑(11.98g)(参见制备例63)溶于四氢呋喃(400ml)，冷却到-70℃，用5分钟滴加正丁基锂(40ml 2.5M己烷溶液)。将该混合物在-70℃搅拌1小时，滴加氯三甲基硅烷(10.83g)。将该混合物在-70℃搅拌1小时后使其温热到室温并再搅拌3小时。加入苯乙酰氯(14.68g)并继续搅拌18小时，之后减压除去溶剂。所得残余物溶于二氯甲烷，顺序用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压从有机相中除去溶剂。粗产物经硅胶色谱，用体积比为95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到油状1-乙氧基甲基-2-苯乙酰基咪唑(8.23g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.19-7.39(7H，m)，5.72(2H，s)，4.43(2H，s)，3.48(2H，q)，1.14(3H，t)ppm.
实施例652-苯乙酰基咪唑
1-乙氧基甲基-2-苯乙酰基咪唑(8.23g)(参见制备例64)溶于乙醇(200ml)，加入2N盐酸水溶液(200ml)，将所得悬浮液加热回流30分钟。加入另一部分的乙醇(50ml)，以溶解剩余的悬浮物，将该混合物再加热回流6小时后使其在室温放置过夜。减压除去有机溶剂，往所得含水悬浮液中加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH9。然后将该混合物用二氯甲烷萃取三次。合并有机萃取液，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到2-苯乙酰基咪唑(6.29g)黄色固体。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.19-7.39(7H，m)，4.40(2H，s)ppm.
制备例661-[2-苯乙酰基咪唑-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷
将1-甲磺酰氧基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷(0.57g)(参见制备例29)和2-苯乙酰基咪唑(0.27g)(参见制备例65)溶于乙腈(20ml)。加入碳酸钾(0.41g)并在氮气氛下加热回流18小时。冷却该混合物，减压除去溶剂，残余物分配到二氯甲烷和水之间。分离有机相，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。所得残余物经硅胶色谱，用体积比为99∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到油状的非对映体混合物形式的1-[2-苯乙酰基咪唑-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷(0.23g)。1H-NMR(CDCl3)(2个非对映体的混合物)δ＝7.22-7.38(6H，m)，7.05-7.12(2H，m)，6.71-6.84(2H，m)，4.64-4.76(1H，m)，4.28-4.50(4H，m)，3.10-3.79(5H，m)，1.42-2.05(8H，m)ppm.
制备例673-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇
将1-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)咪唑-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷(1.1g)(参见制备例57)溶于甲醇(20ml)，加入Amberlyst 15(商品名)离子交换树脂(0.11g)并将该混合物在室温搅拌5天。滤过助滤剂Arbacel(商品名)短柱除去树脂，滤液减压除去溶剂，得到一残余物。经硅胶色谱，用体积比为97∶3的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯甲酰基)-咪唑-1-基]丁烷-1-醇(0.31g)白色泡沫。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.19-7.48(4H，m)，6.91-7.06(4H，m)，6.67(1H，s)，4.93(1H，dd)，4.36(1H，dd)，3.52-3.80(2H，m)，3.80(3H，s)，3.30-3.41(1H，m)，1.90-2.03(2H，m)，1.72(1H，br.s)ppm.
制备例683-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇
按照类似于制备例67的方法，用制备例58的化合物作为原料制备3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.76(2H，s)，8.08(1H，s)，7.30(1H，d)，7.19(2H，d)，6.85-6.92(2H，m)，4.88(1H，dd)，4.50(1H，dd)，3.71-3.81(1H，m)，3.51-3.63(1H，m)，3.30-3.42(1H，m)，1.90-2.10(2H，m)，1.71(1H，t)ppm.
制备例693-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-三氟甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇
将1-[2-(2-三氟甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(四氢吡喃-2-基氧基)丁烷(0.68g)(参见制备例59)溶于甲醇(15ml)，该甲醇是预先用氯化氢气体饱和的，使该混合物放置4小时。然后减压除去溶剂，得到残余物，将其分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间(水层pH保持在8-9)。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取两次。然后合并有机相，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到白色泡沫状3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(2-三氟甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇(0.41g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.77(1H，d)，7.54-7.69(2H，m)，7.47(1H，m)，7.32(1H，d)，7.22(1H，d)，7.07(1H，s)，6.91(1H，dd)，6.74(1H，s)，4.98(1H，dd)，4.42(1H，dd)，3.70-3.81(1H，m)，3.52-3.67(1H，m)，3.28-3.41(1H，m)，1.90-2.09(2H，m)，1.77(1H，br.s)ppm.
制备例70～73采用类似于制备例69的方法，用适宜的四氢吡喃基保护的原料(参见制备例60～62和66)制备下表6列出的制备例的通式化合物
表6
脚注(a)产物由硅胶色谱提纯，用体积比为98∶2的二氯甲烷∶甲醇洗脱。
制备例741-甲磺酰氧基-3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁烷
将3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇(0.63g)(参见制备例47)和三乙胺(0.20g)溶于二氯甲烷(12ml)，在冰浴中冷却并加入甲磺酰氯(0.19g)。将该混合物搅拌30分钟，加入二氯甲烷(35ml)，该溶液顺序用水(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂。残余物溶于乙腈，减压除去溶剂，得到油状1-甲磺酰氧基-3-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯甲酰基)咪唑-1-基]-丁烷(0.72g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.68(2H，s)，7.10-7.32(4H，m)，6.91(1H，dd)，6.83(1H，s)，4.73(1H，dd)，4.53(1H，dd)，4.15-4.24(1H，m)，4.00-4.10(1H，m)，3.26-3.36(1H，m)，2.92(3H，s)，2.40(6H，s)，2.05-2.28(2H，m)ppm.
制备例75～90采用类似于制备例74的方法，用适宜的醇原料(参见制备例48～56和67～73)制备下表7列出的制备例的通式化合物
表7
制备例914(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊-1-烯
将4(S)-苄基-3-(2(S)-(3，4-二氯苯基)戊-4-烯-1-酰基)噁唑烷-2-酮(30.32g)(参见生物有机和药物化学通讯(Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters)，3，319，(1993))溶于无水四氢呋喃(400ml)，在冰浴中冷却并分两次小心地加入氢化铝锂(5.7g)(放热反应)。将该混合物在0℃搅拌20分钟，然后在室温搅拌1小时，之后冷却到0℃。小心地加入水(6ml)后，加入2N氢氧化钠水溶液(6ml)，之后再加入水(12ml)。将该混合物剧烈搅拌40分钟，所得沉淀通过过滤除去，并用乙醚洗涤。收集滤液，分离有机相和水相。有机相减压除去溶剂，得到黄色油状物，经硅胶色谱，用体积比为4∶1～4∶0的二氯甲烷∶己烷梯度溶剂洗脱，得到油状4(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊-1-烯(11.74g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.24-7.45(2H，m)，7.06(1H，dd)，5.61-5.75(1H，m)，4.96-5.10(2H，m)，3.70-3.90(2H，m)，2.80-2.91(1H，m)，2.30-2.55(2H，m)，1.32(1H，t)ppm.
制备例924(R)-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊-1-烯
采用类似于制备例91的方法，用适宜的原料制备该化合物(参见生物有机和药物化学通讯，3，319，(1993))。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.24-7.45(2H，m)，7.06(1H，dd)，5.61-5.75(1H，m)，4.96-5.10(2H，m)，3.70-3.90(2H，m)，2.80-2.91(1H，m)，2.30-2.55(2H，m)，1.32(1H，t)ppm.
制备例934(S)-(3，4-二氯苯基)-5-(甲磺酰氧基)戊-1-烯
将甲磺酰氯(3.55g)滴加到冰冷却的4(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊-1-烯(6.0g)(参见制备例91)和三乙胺(3.48g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物分配到乙醚和水之间。分离两相，水相进一步用乙醚萃取。合并有机相并顺序用水、稀柠檬酸水溶液、盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到油状4(S)-(3，4-二氯苯基)-5-(甲磺酰氧基)戊-1-烯(8.25g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.42(1H，d)，7.30(1H，s)，7.04(1H，dd)，5.56-5.72(1H，m)，5.01-5.10(2H，m)，4.22-4.39(2H，m)，3.05-3.15(1H，m)，2.88(3H，s)，2.33-2.60(2H，m)ppm.
制备例944(R)-(3，4-二氯苯基)-5-(甲磺酰氧基)戊-1-烯
采用类似于制备例93的方法，用4(R)-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊-1-烯(参见制备例92)作为原料制备该化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.42(1H，d)，7.30(1H，s)，7.04(1H，dd)，5.56-5.72(1H，m)，5.01-5.10(2H，m)，4.22-4.39(2H，m)，3.05-3.15(1H，m)，2.88(3H，s)，2.33-2.60(2H，m)ppm.
制备例954(S)-(3，4-二氯苯基)-5-(咪唑-1-基)戊-1-烯
将4(S)-(3，4-二氯苯基)-5-(甲磺酰氧基)戊-1-烯(8.25g)(参见制备例93)和咪唑(5.3g)溶于无水乙腈(80ml)中并将该混合物加热回流6天。减压除去溶剂，得到残余物，将其分配到乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间(水相pH保持在＞7)。分离各相，水相用乙醚萃取，合并有机萃取液，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到残余物，经硅胶色谱，用体积比为98∶2～95∶5的二氯甲烷∶甲醇梯度溶剂洗脱，得到油状4(S)-(3，4-二氯苯基)-5-(咪唑-1-基)戊-1-烯(4.78g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35(1H，d)，7.15-7.30(2H，m)，6.99(1H，s)，6.84(1H，d)，6.69(1H，s)，5.55-5.70(1H，m)，5.07(2H，d)，3.95-4.22(2H，m)，2.95-3.10(1H，m)，2.32-2.45(2H，m)ppm.
制备例964(R)-(3，4-二氯苯基)-5-(咪唑-1-基)戊-1-烯
采用类似于制备例95的方法，用4(R)-(3，4-二氯苯基)-5-(甲磺酰氧基)戊-1-烯(参见制备例94)作为原料制备该化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35(1H，d)，7.15-7.30(2H，m)，6.99(1H，s)，6.84(1H，d)，6.69(1H，s)，5.55-5.70(1H，m)，5.07(2H，d)，3.95-4.22(2H，m)，2.95-3.10(1H，m)，2.32-2.45(2H，m)ppm.
制备例973(S)-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醛
将4(S)-(3，4-二氯苯基)-5-(咪唑-1-基)戊-1-烯(4.75g)(参见制备例95)溶于乙腈(75ml)、水(13ml)和1N盐酸水溶液(17ml)的混合液中。加入四氧化锇(3.4ml 0.05M甲苯溶液)并将该混合物搅拌20分钟。然后加入高碘酸钠(5.3g)和另一部分乙腈(30ml)并继续搅拌过夜。加入水(约100ml)，减压除去乙腈，得到含水悬浮液，加入固体碳酸钠碱化至pH＞7。该混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机萃取液顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到油状3(S)-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醛(4.3g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝9.70(1H，s)，7.38(1H，d)，7.20-7.30(2H，m)，7.01(1H，s)，6.89(1H，dd)，6.71(1H，s)，4.00-4.22(2H，m)，3.60(1H，m)，2.72-2.92(2H，m)ppm.
制备例983(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醛
采用类似于制备例97的方法，用4(R)-(3，4-二氯苯基)-5-(咪唑-1-基)戊-1-烯(参见制备例96)作为原料制备该化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝9.70(1H，s)，7.38(1H，d)，7.20-7.30(2H，m)，7.01(1H，s)，6.89(1H，dd)，6.71(1H，s)，4.00-4.22(2H，m)，3.60(1H，m)，2.72-2.92(2H，m)ppm.
制备例993(S)-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醇
小心地将硼氢化钠(0.68g)加到冰冷却的3(S)-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醛(4.3g)(参见制备例97)的乙醇(40ml)溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时后，减压除去溶剂，得到残余物。将该残余物悬浮在水(30ml)中，在冰浴中冷却，该混合物首先用2N盐酸水溶液酸化至pH1，然后加入2N氢氧化钠水溶液碱化至pH14。将所得悬浮液过滤，残余物用水洗涤，干燥，然后用乙腈结晶，得到乳状固体3(S)-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醇(1.37g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35(1H，d)，7.15-7.30(2H，m)，6.95(1H，s)，6.89(1H，d)，6.70(1H，s)，4.00-4.25(2H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.15-3.30(1H，m)，2.10(1H，br.s)，1.75-2.00(2H，m)ppm.
制备例1003(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醇
采用类似于制备例99的方法，用3(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醛(参见制备例98)作为原料制备该化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35(1H，d)，7.15-7.30(2H，m)，6.95(1H，s)，6.89(1H，d)，6.70(1H，s)，4.00-4.25(2H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.15-3.30(1H，m)，2.10(1H，br.s)，1.75-2.00(2H，m)ppm.
制备例1011，2，3，4-四氢-5-萘甲酸3(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基]酯
将1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰氯(1.70g)(参见制备例36)滴加到3(S)-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醇(0.90g)(参见制备例99)和三乙胺(1.45g)的无水乙腈(15ml)溶液中，将该溶液在室温搅拌4天。减压除去溶剂，得到一残余物，将其分配到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，水相进一步用乙酸乙酯萃取。合并有机相，顺序用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到残余物，经硅胶色谱，用体积比为2∶1～0∶1的戊烷∶乙酸乙酯梯度溶剂洗脱，得到胶状1，2，3，4-四氢-5-萘甲酸3(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基酯(1.38g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50(1H，d)，6.95-7.38(10H，m)，4.83(1H，dd)，4.63(1H，m)4.30-4.35(1H，m)，4.08-4.16(1H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.00(2H，br.s)，2.63-2.84(6H，m)，2.10-2.25(2H，m)，1.67-1.83(8H，m)ppm.
制备例1021，2，3，4-四氢-5-萘甲酸3(R)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基酯
采用类似于制备例101的方法，用3(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(咪唑-1-基)丁烷-1-醇(参见制备例100)作为原料制备该化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50(1H，d)，6.95-7.38(10H，m)，4.83(1H，dd)，4.63(1H，m)，4.30-4.35(1H，m)，4.08-4.16(1H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.00(2H，br.s)，2.63-2.84(6H，m)，2.10-2.25(2H，m)，1.67-1.83(8H，m)ppm.
制备例1033(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇
将1，2，3，4-四氢-5-萘甲酸3(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基酯(1.38g)(参见制备例101)溶于甲醇(40ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(5ml)并将所得混合物在室温搅拌过夜。减压除去甲醇，将残余物分配到乙酸乙酯和水之间。分离有机相，顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压除去溶剂，得到胶状3(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇(0.82g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.10-7.35(5H，m)，7.06(1H，s)，6.92(1H，dd)，6.74(1H，s)，4.90(1H，dd)，4.50(1H，dd)，3.70-3.82(1H，m)，3.53-3.64(1H，m)，3.30-3.42(1H，m)，2.70-2.86(4H，m)，1.70-2.04(6H，m)ppm.
制备例1043(R)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇
采用类似于制备例103的方法，用1，2，3，4-四氢-5-萘甲酸3(R)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基酯(参见制备例102)作为原料制备该化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.10-7.35(5H，m)，7.06(1H，s)，6.92(1H，dd)，6.74(1H，s)，4.90(1H，dd)，4.50(1H，dd)，3.70-3.82(1H，m)，3.53-3.64(1H，m)，3.30-3.42(1H，m)，2.70-2.86(4H，m)，1.70-2.04(6H，m)ppm.
制备例1051-甲磺酰氧基-3(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁烷
将3(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇(0.68g)(参见制备例103)和三乙胺(0.22g)溶于二氯甲烷(15ml)，将该溶液在冰浴中冷却并加入甲磺酰氯(0.22g)。将该混合物搅拌4小时后，减压除去溶剂，得到一残余物，将其分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到油状1-甲磺酰氧基-3(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁烷(0.82g)。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.37(1H，d)，7.05-7.31(5H，m)，6.99(1H，dd)，6.84(1H，s)，4.80(1H，dd)，4.65(1H，dd)，4.05-4.30(2H，m)，3.30-3.40(1H，m)，2.97(3H，s)，2.65-2.85(4H，m)，2.10-2.30(2H，m)，1.70-1.85(4H，m)ppm.
制备例1061-甲磺酰氧基-3(R)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁烷
采用类似于制备例105的方法，用3(R)-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁烷-1-醇(参见制备例104)作为原料制备该化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.37(1H，d)，7.05-7.31(5H，m)，6.99(1H，dd)，6.84(1H，s)，4.80(1H，dd)，4.65(1H，dd)，4.05-4.30(2H，m)，3.30-3.40(1H，m)，2.97(3H，s)，2.65-2.85(4H，m)，2.10-2.30(2H，m)，1.70-1.85(4H，m)ppm.
药理学数据采用本说明书第24页第8～22行描述的方法测定下列实施例化合物对人NK1和NK2受体的亲和性，下表表示了结果。
这些数据表明所述化合物是NK1和NK2受体的双重拮抗剂。
权利要求
1.一种式(I)化合物
其中R是苯基，C3-C7环烷基或杂芳基，所述基团可任意地是苯并-或C3-C7环烷基稠合的，并且可任意地被1～3个取代基取代，包括在苯并-或C3-C7环烷基稠合部分中被取代，所述取代基彼此独立地选自C1-C4烷基、氟代(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷氧基、苯氧基、C2-C4链烷酰基、卤素、C1-C4烷氧基羰基、C3-C7环烷基、-S(O)m(C1-C4)烷基、氰基、-NR2R3、-S(O)mNR2R3、-NR4(C1-C4链烷酰基)和-CONR2R3，或者R是2，3-二氢苯并[b]呋喃基或苯并二氢吡喃基；R1是H或C1-C6烷基；R2和R3彼此独立地选自H和C1-C6烷基，或者二者一起表示C4-C6亚烷基；R4是H或C1-C6烷基；W是直接键、亚甲基或亚乙基；X是直链C2-C4亚烷基；Y是苯基、萘基、苄基、吡啶基、噻吩基或C3-C7环烷基，它们各自可任意地被1～3个彼此独立地选自下述的取代基取代C1-C4烷基、氟代(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷氧基、卤素和氰基；Ar是苯基、萘基、苄基、噻吩基、苯并[b]噻吩基或吲哚基，它们各自可任意地被1～3个彼此独立地选自下述的取代基取代C1-C4烷基、氟代(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷氧基、卤素和氰基，或者Ar是1，3-苯并二氧戊环-4-或-5-基或1，4-苯并二噁烷-5-或-6-基；m是0、1或2；ZA是可药用阴离子；R定义中使用的“杂芳基”是指噻吩基或者含1～4个氮杂原子或者1或2个氮杂原子和1个氧或硫杂原子的5或6元环杂芳基，条件是当W是直接键和R是任意稠合的和任意被取代的杂芳基时，所述杂芳基是通过环碳原子与羰基相连的。
2.权利要求1的化合物，其中R是苯基，它可任意地是苯并-或者C3-C7环烷基稠合的，并可任意地被1、2或3个取代基取代，包括在苯并-或C3-C7环烷基稠合部分中取代，所述取代基彼此独立地选自C1-C4烷基、氟代(C1-C4)烷基、C1-C4烷氧基、氟代(C1-C4)烷氧基、苯氧基和卤素或者R是2，3-二氢苯并[b]呋喃基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R是苯基，它可任意地是苯并-或者C3-C7环烷基稠合的，并可任意地被1、2或3个取代基取代，包括在苯并-或C3-C7环烷基稠合部分中取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、氟和氯，或者R是2，3-二氢苯并[b]呋喃基。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中R是苯基、萘基或四氢萘基，它们各自可任意地被1、2或3个独立地选自下述的取代基取代甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、苯氧基、氟和氯，或者R是2，3-二氢苯并[b]呋喃基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R是苯基，3，5-二甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-甲氧基-3-甲基苯基、2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基、萘-2-基、4-氟-3-三氟甲基苯基、1，2，3，4-四氢萘-5-基、1，2，3，4-四氢萘-6-基、5-氯-2-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-异丙氧基苯基、2-乙基苯基、2-苯氧基苯基或3，5-二(三氟甲基)苯基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R是2，3-二甲基苯基、萘-2-基、1，2，3，4-四氢萘-5-基或2-甲氧基苯基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R1是H。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中W是一直接键或亚甲基。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中W是一直接键。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中X是1，2-亚乙基。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中Y是苯基、萘基或环己基，它们各自可任意地被1、2或3个C1-C4烷基取代基取代。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中Y是苯基，3，5-二甲基基苯基、环己基或萘-2-基。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中Y是苯基。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中Ar是可任意地被1、2或3个卤素取代基取代的苯基。
15.权利要求1-14任一项的化合物，其中Ar是被1或2个氯取代基取代的苯基。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中Ar是3，4-二氯苯基。
17.权利要求1-16任一项的化合物，其中ZA是氯离子、溴离子、硝酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、硫酸氢根或硫酸根。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其中ZA是氯离子或甲磺酸根。
19.权利要求1-18任一项的化合物，其中ZA是甲磺酸根。
20.权利要求1的化合物，其中R1是H，X是-CH2CH2-和Ar是3，4-二氯苯基，并且其中R-W-是3，5-二甲基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是2，3-二甲基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是2-三氟甲氧基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是2-甲氧基-3-甲基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是萘-2-基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是4-氟-3-三氟甲基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是1，2，3，4-四氢萘-5-基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是1，2，3，4-四氢萘-6-基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是5-氯-2-甲氧基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是2-甲氧基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是2-三氟甲基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是2-异丙氧基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是2-乙基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是2-苯氧基苯基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是苄基，Y是苯基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是3，5-二(三氟甲基)苯基，Y是苯基并且ZA是Cl-；R-W-是2-甲氧基苯基，Y是环己基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是4-氟-3-三氟甲基苯基，Y是环己基并且ZA是CH3SO3-；R-W-是2-甲氧基苯基，Y是3，5-二甲基苯基并且ZA是CH3SO3-；或者R-W-是2-甲氧基苯基，Y是萘-2-基并且ZA是CH3SO3-；或者其中在上述化合物中ZA是另一种可药用阴离子。
21.权利要求1的化合物，为4-苯基-1-(3(S)-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐或4-苯基-1-(3(R)-[3，4-二氯苯基]-4-[2-(1，2，3，4-四氢-5-萘甲酰基)咪唑-1-基]丁基)奎宁环鎓甲磺酸盐。
22.一种制备权利要求1的式(I)化合物的方法，式(I)中R、R1、W、X、Y、Ar和ZA如权利要求1所定义，该方法包括将式(II)化合物
其中R、R1、Ar、W和X如前对式(I)化合物所定义，Z是能形成可药用阴离子(ZA)的离去基团并且Z1是离去基团，与式(III)化合物反应，
其中Y如前对式(I)化合物所定义，所述方法之后，(a)在Z1为离去基团时，交换为可药用阴离子(ZA)，或者(b)任意地，在ZA为可药用阴离子时，交换为另一种可药用阴离子。
23.权利要求22的方法，其中Z是C1-C4链烷磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、氯、溴或碘，并且Z1是三氟甲磺酰氧基。
24.权利要求22的方法，其中Z是甲磺酰氧基并且ZA是甲磺酸根。
25.一种药物组合物，含有如权利要求1-21任一项的式(I)化合物和可药用稀释剂或载体。
26.权利要求1-21任一项的式(I)化合物或权利要求25的其可药用组合物，分别被用作药物。
27.权利要求1-21任一项的式(I)化合物或权利要求25的其可药用组合物在制备通过对一种速激肽受体或多种速激肽受体的组合产生拮抗剂作用来治疗疾病的药物中的用途。
28.权利要求27的用途，其中拮抗剂作用是针对人NK1和NK2速激肽受体的。
29.权利要求27或28的用途，其中疾病是炎症性疾病，例如关节炎、牛皮癣、哮喘或炎症性肠病、中枢神经系统(CNS)疾病，例如焦虑、抑郁、痴呆或精神病、胃-肠(GI)病，如机能性肠病、过敏性肠综合症、胃食管反流、大便失禁、结肠炎或局限性回肠炎、由幽门螺旋菌或另一种尿素酶阳性的革兰氏阴性细菌引起的疾病、泌尿生殖道疾病，例如失禁、反射亢进或膀胱炎、肺病，例如慢性障碍性呼吸道疾病、过敏症，例如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎或鼻炎、过敏性疾病，例如毒葛过敏、外周神经病，例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、灼伤、疱疹性神经痛或疱疹后神经痛、呕吐、咳嗽、偏头痛或急慢性疼痛。
30.一种通过对一种速激肽受体或多种速激肽受体的组合产生拮抗剂作用来治疗人类疾病的治疗方法，该方法包括用有效量的权利要求1-21任一项的式(I)化合物或权利要求25的其可药用组合物治疗所述人类。
31.权利要求30的方法，其中的拮抗剂作用是针对人NK1和NK2速激肽受体的。
32.权利要求30或31的方法，其中疾病是炎症性疾病，例如关节炎、牛皮癣、哮喘或炎症性肠病、中枢神经系统(CNS)疾病，例如焦虑、抑郁、痴呆或精神病、胃-肠(GI)病，如机能性肠病、过敏性肠综合症、胃食管反流、大便失禁、结肠炎或局限性回肠炎、由幽门螺旋菌或另一种尿素酶阳性的革兰氏阴性细菌引起的疾病、泌尿生殖道疾病，例如失禁、反射亢进或膀胱炎、肺病，例如慢性障碍性呼吸道疾病、过敏症，例如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎或鼻炎、过敏性疾病，例如毒葛过敏、外周神经病，例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、灼伤、疱疹性神经痛或疱疹后神经痛、呕吐、咳嗽、偏头痛或急慢性疼痛。
33.式(II)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XXIII)、(XXX)或(XXXI)化合物
其中R、R1、W、X和Ar如权利要求1所定义，Z是可形成可药用阴离子(ZA)的离去基团，Z1是离去基团并且P是保护基。
全文摘要
本发明提供了一种式(Ⅰ)化合物,其中R是苯基,C
文档编号C07D233/54GK1260795SQ98806342
公开日2000年7月19日 申请日期1998年6月5日 优先权日1997年6月18日
发明者S·M·莫纳格汉, D·阿尔克, C·J·伯恩斯 申请人:辉瑞大药厂