专利名称：新型季铵化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有硫代酰胺键和季铵取代基的新型苯并硫氮杂_(benzothiazepine)化合物和含有它们的药物组合物。此外，本发明还涉及治疗胆汁郁积引起的肝病等的药物组合物。
背景技术：
高脂血症表示一种状态，其中，血液内的中性脂肪、胆固醇等比正常水平更高，并且已知高脂血症应当治疗，因为它是局部缺血疾病的一个主要危险因素。此外，还已知高脂血症引起动脉硬化，特别是降低血液胆固醇水平可有效预防和治疗动脉硬化。还已知动脉硬化是心肌梗死、脑血栓形成、外周动脉阻塞和闭塞性动脉硬化的一个原因。X综合征是Reavens等提出的(“Diabetes”，37，1595～1607，1988)并且表示一种多危险因素综合征，它引发由危险因子例如个体的高胰岛素血、高脂血、高血压和葡糖耐量异常的积累引起的动脉硬化，虽然所述因素不是严重到当它们彼此独立存在时显示疾病状态的程度。人们认为胆固醇降低剂可有效地预防或治疗这些疾病(JapanClinical Hyperlipidemia-Volume 1-ISSN0047-1852)。
现在，治疗高脂血症的可商购的药物包括HMG-CoA还原酶抑制剂、阴离子交换树脂等。这些药物被用来预防和治疗高脂血症，特别是高胆固醇血症和动脉硬化。此外，这些药物还被用来预防或治疗心肌梗死、脑血栓形成、外周动脉阻塞和闭塞性动脉硬化，它们是由高胆固醇血或动脉硬化引起的疾病。
发明公开迄今一直需要提供适用作高脂血症的治疗剂和预防剂的新药物，还需要适用作胆汁郁积引起的肝病、特别是原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎的治疗剂和预防剂的药物，以及适用作肥胖症、脂肪肝和脂肪肝炎的治疗剂和预防剂的药物。
为了解决上述问题，本发明的发明人合成了各种化合物并研究了它们的活性。结果，他们证实了由下式(1)表示的具有硫代酰胺键和季铵取代基的新型苯并硫氮杂_对高脂血症具有高的治疗和预防效果，此外还具有极为有效的回肠胆汁酸转运蛋白抑制活性和血液胆固醇降低活性，所以它们可用作胆固醇降低剂，特别是作为高脂血症、动脉硬化、X综合征等的治疗剂和预防剂。此外，本发明人还证实了所述新型苯并硫氮杂_对胆汁郁积引起的肝病具有治疗和预防效果，所以这些化合物可用作胆汁郁积引起的肝病、特别是原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎的治疗剂和预防剂。再者，本发明人证实了所述化合物具有体重降低效果和脂肪肝改善效果，所以它们可用作肥胖症和脂肪肝的治疗剂和预防剂。另外，本发明人还证实了所述化合物对脂肪肝炎具有治疗效果和预防效果，所以它们可用作脂肪肝炎的治疗剂和预防剂。
也就是说，本发明提供了下式(1)所示化合物。
[其中，R1和R2，它们可能彼此不同，各自表示具有1～10个碳原子的烷基；m表示1或2的整数，而且R3和R4，它们可能彼此不同，各自表示具有1～5个碳原子的烷基；
Y表示，，和中的任一个，其中，中的表示与相邻的苯环连接的键，而中的表示与相邻的Z连接的键，而且中的表示与相邻的苯环连接的键，而中的表示与相邻的Z连接的键；表示具有2～10个碳原子的烷基或具有2～10个碳原子的烯基，它被n个()取代，其中，构成Z的亚甲基中的至少一个可被亚苯基和中的任一个置换；n是1或2的整数，以及是下文给出的彼此独立的I)，II)和III)中的任一项I)R5，R6和R7，它们可能彼此不同，各自表示下列基中的任一个具有1～10个碳原子的烷基，具有2～10个碳原子的烯基，和具有2～10个碳原子的炔基，其中，所述烷基，烯基和炔基可被下列基中的至少一个取代苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基(morpholyl group)，具有3～7个碳原子的环烷基，氰基，硝基，羟基，氧代基，硫代基，羧基，基，基，此外，构成所述烷基，烯基和炔基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基，亚噻吩基，亚呋喃基，亚环己基，亚环戊基，，，，，，和，其中，R8表示具有1～5个碳原子的烷基或具有2～5个碳原子的烯基，而且由R8表示的烷基和烯基可被苯基、具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代；可能彼此不同的R9和R10各自表示具有1～5个碳原子的烷基或具有2～5个碳原子的烯基，而且可被苯基、具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代；而且W-表示相反阴离子，II)表示一个由除铵氮原子外还有4～9个碳原子构成的单环或双环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子，其中，构成单环和双环中的环的碳原子中的一个可被氧，氮和硫中的任一个原子置换，此外，所述单环和双环可被下列基中的至少一个取代羟基，氧代基，硫代基，氰基，苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，具有3～7个碳原子的环烷基，羧基，基，基和-R11基；R11表示具有1～8个碳原子的烷基或具有2～8个碳原子的烯基，其中，由R11表示的烷基和烯基可被下列基中的至少一个取代苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，具有3～7个碳原子的环烷基，氰基，硝基，羟基，氧代基，硫代基，羧基，基和基；此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基，亚噻吩基，亚呋喃基，亚环己基，亚环戊基，，，，，，和，其中，R8，R9，R10，和W-如前述定义；在R5，R6，和R7中，那些不涉及所述单环和双环的形成的基与上述I)中的那些相同，III)表示吡啶鎓环，喹啉鎓环或异喹啉鎓环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子；所述吡啶鎓环，喹啉鎓环和异喹啉鎓环可被下列基中的至少一个取代氰基，硝基，苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，具有3～7个碳原子的环烷基，具有1～5个碳原子的烷氧基，羧基，基，基和-R12基；R12表示具有1～9个碳原子的烷基或具有2～9个碳原子的烯基；而且由R12表示的烷基和烯基可被下列基中的至少一个取代苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，具有3～7个碳原子的环烷基，氰基，硝基，羟基，氧代基，硫代基，羧基，基和基；此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基，亚噻吩基，亚呋喃基，亚环己基，亚环戊基，，，，，和，其中，R8，R9，R10，和W-如前述定义，以及X-表示相反阴离子]。
进而，下文将解释各取代基。
R1和R2，它们可能彼此不同，各自表示具有1～10个碳原子的直链或支化烷基。具体地说，具有1～10个碳原子的直链烷基是优选的，而具有2～6个碳原子的直链烷基是更优选的。优选地，R1和R2彼此不同，而更优选地，R1和R2是相同的烷基。R1和R2特别优选的方式包括这样一个方式其中，R1和R2都是正丙基、正丁基、正戊基或正己基，或者这样一个方式其中，R1是乙基，而R2是正丁基。
表示6位到9位的任一位置被m个()取代。m是1或2的整数。1或2是优选的，1是更优选的。至于取代位置，当m是1时，7位或9位是优选的，7位是更优选的；而当m是2时，优选的是，由7位和9位组成的这两个位置被相同的取代。R3和R4，它们可能彼此不同，各自表示具有1～5个碳原子的直链或支化烷基。具体地说，具有1～3个碳原子的直链烷基是优选的，甲基或乙基是更优选的，而甲基是最优选的。具体优选的方式包括7-二甲氨基、7-二乙氨基、7-乙基甲氨基、9-二甲氨基和7，9-双(二甲氨基)。
Y表示、和中的任一个。这里，中的表示与相邻的苯环连接的键，而表示与相邻的Z连接的键，而且中的表示与相邻的苯环连接的键，而表示与相邻的Z连接的键。至于Y，特别优选的是或，是特别优选的；苯环上它的取代位置是邻位、间位和对位中的任一个。间位或对位是优选的，而间位是最优选的。
是具有2～10个碳原子的烷基或具有2～10个碳原子的烯基，它被n个()取代，而且构成Z的亚甲基中的至少一个可被亚苯基和中的任一个置换；n是1或2的整数，1和2都是优选的，而1是更优选的。
在被n个()取代的具有2～10个碳原子的烷基和具有2～10个碳原子的烯基中，具有2～10个碳原子的直链或支化烷基是优选的，而具有2～10个碳原子的直链烷基或具有3～7个碳原子的支化烷基是更优选的。当所述烷基或烯基被一个取代时，具有2～10个碳原子的直链烷基和具有3～7个碳原子的支化烷基都是优选的，而且具有2～10个碳原子的直链烷基是更优选的。当所述烷基或烯基被两个()取代时，具有3～6个碳原子的支化烷基是优选的。在被一个取代的具有2～10个碳原子的直链烷基的情况下，特别优选的是，Z表示具有2～10个碳原子的直链亚甲基。
优选的是，构成Z的亚甲基中的至少一个被亚苯基和中的任一个置换；然而，更优选地，当Y表示时，所述亚甲基中的至少一个根本不被置换。当Y表示时，更优选地，所述亚甲基中的至少一个被亚苯基置换，而且该情况下Z的优选的方式如前所述。
即使当构成Z的亚甲基中的至少一个被亚苯基和中的任一个置换时，被一个取代的具有2～10个碳原子的直链烷基是优选的，而特别优选的是，Z表示具有2～10个碳原子的直链亚甲基。置换的优选的方式是下列中的任一个一个亚甲基被一个亚苯基置换，一个亚甲基被一个置换，以及一个亚甲基被一个亚苯基置换，而另一个亚甲基被一个置换。置换的更优选的方式是一个亚甲基被一个亚苯基置换。然而，本文中所称置换一个亚甲基的与Y代表的中的氧原子不同。亚苯基是下式(phe-1)、(phe-2)和(phe-3)表示的那些中的任一个，其中，式(phe-1)或(phe-2)是优选的，而且式(phe-1)是更优选的。
亚甲基中的至少一个被亚苯基或置换是，例如，如下图所述。
Z的具体优选的方式包括下文从(sp-1)到(sp-22)的式和另外从(sp-23)到(sp-25)的式。在这些式中，*a与式(1)中的Y连接，而*b与连接。式(sp-19)和(sp-20)是当n是2时的具体实例，而余下的各式是当n是1时的具体实例。
当Y表示时，特别优选的是，Z由下列式中的任一个表示，即，从(sp-1)到(sp-10)，从(sp-14)到(sp-16)，(sp-18)，(sp-19)，(sp-21)和(sp-22)；在这些式中，从(sp-1)到(sp-9)的式是更优选的，而且(sp-4)是最优选的。当Y表示时，特别优选的是，Z由下列式中的任一个表示，即，从(sp-1)到(sp-9)，从(sp-12)到(sp-14)，(sp-17)和(sp-20)，而且(sp-23)到(sp-25)的式也是特别优选的。在这些式中，从(sp-1)到(sp-9)的式，还有(sp-14)，或(sp-23)，和(sp-24)是更优选的，(sp-14)是最优选的。当Y表示时，特别优选的是，Z是下列式中的任一个，即，从(sp-1)到(sp-9)和(sp-11)；在这些式中，从(sp-1)到(sp-9)的式是更优选的。
是下文给出的彼此独立的I)，II)和III)中的任一项I)R5，R6和R7，它们可能彼此不同，各自表示具有1～10个碳原子的烷基、具有2～10个碳原子的烯基、或具有2～10个碳原子的炔基。所述烷基、烯基和炔基可被下列基中的至少一个取代苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、具有3～7个碳原子的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代基、硫代基、羧基、基和基，此外，构成所述烷基，烯基和炔基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、、、、、和。R8表示具有1～5个碳原子的烷基或具有2～5个碳原子的烯基。所述烷基和烯基可被苯基、具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代。可能彼此不同的R9和R10各自表示具有1～5个碳原子的烷基或具有2～5个碳原子的烯基，而且可被苯基、具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代。W-表示相反阴离子。
当R5，R6和R7各自表示烷基时，该烷基优选具有1～10个碳原子，作为碳原子数的1～10中的任一个是优选的，而更优选地，所述烷基是具有1～10个碳原子的直链烷基。烷基的具体优选的实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、3，3-二甲基丁基、正庚基、2，2-二甲基戊基、正辛基、正壬基、正癸基和2，3-二乙基己基。当R5，R6和R7各自表示烯基时，该烯基优选具有3～8个碳原子，而更优选地，所述烯基是具有3、4、5、6或8个碳原子的直链烯基或是具有4、6或7个碳原子的支化烯基。该烯基的具体优选的实例包括2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、5-己烯基、2-己烯基、5-甲基-5-己烯基和2，7-辛二烯基。当R5、R6和R7各自表示炔基时，该炔基优选具有3～9个碳原子，而更优选地，所述炔基是具有3、5、6、7或9个碳原子的直链炔基或是具有6个碳原子的支化炔基。该炔基的具体优选的实例包括2-丙炔基、2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、2-庚炔基和2-壬炔基。
这些优选的烷基、烯基和炔基，特别是烷基，可被下列基中的至少一个取代苯基、噻吩基、环己基、氰基、羟基、氧代基、羧基、基和基。此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的至少一个，特别是构成所述烷基的亚甲基中的至少一个，可被下列基中的至少一个置换亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、、、、(其中，R8表示具有1～3个碳原子的烷基或具有3个碳原子的烯基，优选是具有1～3个碳原子的直链烷基或具有3个碳原子的直链烯基，而且所述烷基可被苯基和羟基中的至少一个取代)和(可能彼此不同的R9和R10各自表示具有1～3个碳原子的烷基或具有3个碳原子的烯基，优选是具有1～3个碳原子的直链烷基或具有3个碳原子的直链烯基，而且所述烷基可被苯基和羟基中的至少一个取代)。更优选的是，所述烯基和炔基既不被取代又不被置换。
更优选的方式包括下列中任一个1)一个方式，其中，由R5、R6和R7表示的优选烷基、烯基和炔基，特别是烷基，被下列基中的任一个取代苯基、噻吩基、环己基、氰基、羟基、氧代基、羧基、基和基，2)一个方式，其中，所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基，被两个羟基取代，3)一个方式，其中，所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基，被一个羟基和一个基取代，4)一个方式，其中，所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基，被一个氧代基和一个苯基取代，5)一个方式，其中，所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基，被一个羟基和两个苯基取代，6)一个方式，其中，构成所述烷基、烯基和炔基的一个亚甲基，特别是构成所述烷基的亚甲基中的至少一个，被下列基中的任一个置换亚苯基、亚呋喃基、、、(其中，R8表示下列基中的任一个，即，具有1～3个碳原子的直链烷基、具有3个碳原子的直链烯基、被一个羟基取代的具有1～3个碳原子的直链烷基、以及被一个苯基取代的具有1～3个碳原子的直链烷基，它们的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、2-羟基乙基、2-羟基丙基和苄基)、和(其中，可能彼此不同的R9和R10各自表示具有1～3个碳原子的直链烷基、具有3个碳原子的直链烯基、被一个羟基取代的具有1～3个碳原子的直链烷基和被一个苯基取代的具有1～3个碳原子的直链烷基，它们的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、2-羟基乙基和苄基)，7)一个方式，其中，构成所述烷基、烯基和炔基的两个亚甲基，特别是构成所述烷基的两个亚甲基，被选自下列的任一组置换两个()、一个亚苯基和一个、一个和一个、以及一个和一个，8)一个方式，其中，构成所述烷基、烯基和炔基的三个亚甲基，特别是构成所述烷基的三个亚甲基，被两个()和一个、或者一个亚苯基和两个()置换，9)一个方式，其中，所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基，被一个羟基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的一个，特别是构成所述烷基的亚甲基中的一个，被置换，10)一个方式，其中，所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基，被一个羟基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的一个，特别是构成所述烷基的亚甲基中的一个，被置换，11)一个方式，其中，所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基，被一个羟基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的一个，特别是构成所述烷基的亚甲基中的一个，被亚呋喃基置换，12)一个方式，其中，所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基，被一个氧代基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的一个，特别是构成所述烷基的亚甲基中的一个，被亚噻吩基置换，13)一个方式，其中，所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基，被一个氧代基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的两个，特别是构成所述烷基的亚甲基中的两个，被一个和一个亚苯基中置换，或者，由R5、R6和R7表示的优选烷基、烯基和炔基既不被取代又不被置换。
在最优选的方式中，R5、R6和R7各自表示下列基中的任一个具有1～10个碳原子的直链烷基，被一个苯基取代的具有1～10个碳原子的直链烷基，被一个羟基取代的具有1～10个碳原子的直链烷基，具有3～6或8个碳原子的直链烯基，具有4、6或7个碳原子的支化烯基，具有3、5、6、7或9个碳原子的直链炔基，以及具有6个碳原子的支化炔基。
尤其是，N，N-二甲基-N-(正己基)铵、N-苄基-N，N-二甲基铵、N-苄基-N-甲基-N-(炔丙基)铵或N，N-二甲基-N-(正丁基)铵是优选的，而N-苄基-N，N-二甲基铵或N-苄基-N-甲基-N-炔丙基铵是特别优选的。
II)表示一个由除铵氮原子外还有4～9个碳原子构成的单环或双环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子。在所述单环和双环中，构成所述环的碳原子中的一个可被氧、氮和硫中的任一个原子置换，此外，所述单环和双环可被下列基中的至少一个取代羟基、氧代基、硫代基、氰基、苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、具有3～7个碳原子的环烷基、羧基、基、基和-R11。R11表示具有1～8个碳原子的烷基或具有2～8个碳原子的烯基。所述烷基和烯基可被下列基中的至少一个取代苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、具有3～7个碳原子的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代基、硫代基、羧基、基和基。此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、、、、、和。R8表示具有1～5个碳原子的烷基或烯基。该烷基和烯基可被苯基、具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代。可能彼此不同的R9和R10各自表示具有1～5个碳原子的烷基或具有2～5个碳原子的烯基，而且可被苯基、具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代。W-表示相反阴离子。在R5、R6和R7中，不涉及所述单环和双环的形成的基表示具有1～10个碳原子的烷基、具有2～10个碳原子的烯基或具有2～10个碳原子的炔基。所述烷基、烯基和炔基可被下列基中的至少一个取代苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、具有3～7个碳原子的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代基、硫代基、羧基、基和基。此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基、亚萘基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚吡啶基、亚环己基、亚环戊基、、、、、和。R8表示具有1～5个碳原子的烷基或具有2～5个碳原子的烯基。该烷基和烯基可被苯基、具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代。可能彼此不同的R9和R10各自表示具有1～5个碳原子的烷基或具有2～5个碳原子的烯基，而且可被苯基、具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代。W-表示相反阴离子。
由表示的单环或双环优选是下列环中的任一个吡咯烷鎓环、哌啶鎓环、吗啉鎓环、硫代吗啉鎓环、哌嗪鎓环、氮杂环庚烷鎓(azepanium)环、奎宁啶鎓环和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓环。所述单环和双环可被羟基、氧代基、氰基、苯基、基和-R11中的至少一个取代。这里，R11优选是具有1～6个碳原子的烷基或具有3个碳原子的烯基，而更优选是具有1～5个碳原子的直链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基)，具有6个碳原子的支化烷基(例如3，3-二甲基丁基)，具有3个碳原子的直链烯基(例如2-丙烯基)。所述烷基可被羟基、氰基、苯基和基中的至少一个取代。此外，构成所述烷基的亚甲基中的至少一个可被、和中的任一个置换。在R5、R6和R7中，不涉及所述环的形成的基表示具有1～6个碳原子的烷基(优选是具有1～6个碳原子的直链烷基)，具有3～4个碳原子的烯基(优选是具有3～4个碳原子的直链烯基)，或具有3～6个碳原子的炔基(优选是具有3、4或6个碳原子的直链炔基)。所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基可被下列基中的至少一个取代苯基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、环丙基、环戊基、氰基、羟基、氧代基、硝基、羧基和基。此外，构成所述烷基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基、和。更优选的是，所述烯基和炔基既不被取代又不被置换。
在一个更优选的方式中，所述吡咯烷鎓环、哌啶鎓环、吗啉鎓环、硫代吗啉鎓环、哌嗪鎓环、氮杂环庚烷鎓环、奎宁啶鎓环和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓环1)被羟基、氧代基、氰基、苯基、基和-R11基中的任一个取代，2)被一个氰基和一个羟基取代，3)被一个羟基和一个-R11取代，4)被一个氧代基和一个-R11取代，5)被两个氧代基取代，或者6)被两个(-R11)取代。备选地，所述吡咯烷鎓环、哌啶鎓环、吗啉鎓环、硫代吗啉鎓环、哌嗪鎓环、氮杂环庚烷鎓环、奎宁啶鎓环和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓环不被取代。这里，R11表示具有1～5个碳原子的直链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基)，具有6个碳原子的支化烷基(例如3，3-二甲基丁基)，或是具有3个碳原子的直链烯基(例如2-丙烯基)，其中，1)所述烷基被一个羟基或一个苯基取代，2)构成所述烷基的亚甲基中的一个被或置换，3)构成所述烷基的两个亚甲基被一个和一个置换，4)所述烷基被一个氰基取代，此外，构成所述烷基的亚甲基中的一个被一个置换，5)所述烷基被一个取代，此外，构成所述烷基的亚甲基中的一个被一个置换，6)所述烷基被一个苯基取代，此外，构成所述烷基的亚甲基之一被一个置换，7)所述烷基被一个苯基取代，此外，构成所述烷基的亚甲基之一被一个置换，或者8)所述烷基既不被取代又不被置换。R11的特定实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2-丙烯基、苄基、乙酰氨基、叔丁氧羰基氨基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氰基乙氧基、(2-氰基乙氧基)甲基、2-甲氨酰乙氧基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酸基、苯基乙酰氨基、丁酰氨基和戊酰氨基。在R5、R6和R7中，不涉及所述环的形成的基表示具有1～6个碳原子的直链烷基，具有3～4个碳原子的直链烯基，或具有3、4或6个碳原子的直链炔基，其中，1)所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基被下列基中的任一个取代苯基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、环丙基、环戊基、氰基、羟基、羧基和基，2)所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基被两个羟基取代，3)所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基被一个羟基和一个取代，4)所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基被四个羟基和一个氧代基取代，5)所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基被一个硝基和一个吗啉基取代，6)构成所述烷基、烯基和炔基的亚烷基之一，特别是构成所述烷基的亚烷基之一被一个置换，或者7)所述烷基、烯基和炔基，特别是烷基被一个吗啉基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚烷基之一，特别是构成烷基的亚烷基之一被一个置换，或者所述烷基、烯基和炔基既不被取代又不被置换。
一个特别优选的方式是一个方式，其中，所述环是吡咯烷鎓环、哌啶鎓环、氮杂环庚烷鎓环、奎宁啶鎓环或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓环，它被下列基中的任一个取代甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2-丙烯基、苯基、苄基、羟基、羟甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基；或者不被取代。在R5、R6和R7中，不涉及所述环的形成的基表示下列基中的任一个具有1～6个碳原子的直链烷基，被一个苯基取代的具有1～6个碳原子的直链烷基，被一个羟基取代的直链烷基，具有3～4个碳原子的直链烯基，以及具有3、4或6个碳原子的直链炔基。
至于不涉及所述环的形成的基，具有1～6个碳原子的直链烷基的具体优选的实例包括甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，和正己基；具有3～4个碳原子的直链烯基的具体优选的实例包括2-丙烯基，3-丁烯基和2，7-辛二烯基；具有3、4或6个碳原子的直链炔基的具体优选的实例包括2-丙炔基，2-丁炔基和2，4-己二炔基。
在最优选的方式中，所述环是奎宁啶鎓环或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓环，它要么被正丁基、苯基、苄基和羟基中的任一个取代，要么不被取代。
具体地说，奎宁啶鎓-1-基、4-苯基奎宁啶鎓-1-基、3-羟基奎宁啶鎓-1-基、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓-1-基、4-正丁基-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓-1-基和4-苄基-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓-1-基是优选的，而特别优选的实例包括奎宁啶鎓-1-基、4-苯基奎宁啶鎓-1-基和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓-1-基。在这些基中，4-苯基奎宁啶鎓-1-基是最优选的。再者，在某些情况下，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓-1-基是最优选的。此外，在其它一些情况下，奎宁啶鎓-1-基是最优选的。
在另一个最优选的方式中，所述环是吡咯烷鎓环、哌啶鎓环或氮杂环庚烷鎓环，它要么被甲基、苯基、苄基、羟基、羟甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基中的任一个取代，要么不被取代。在R5、R6和R7中，不涉及所述环的形成的基表示下列基中的任一个具有1～6个碳原子的直链烷基，被一个苯基取代的具有1～6个碳原子的直链烷基，被一个羟基取代的直链烷基，具有3～4个碳原子的直链烯基，以及具有3、4或6个碳原子的直链炔基。具体地说，1-甲基-吡咯烷鎓-1-基、1-乙基-吡咯烷鎓-1-基、1-正丁基-吡咯烷鎓-1-基、1-正戊基-吡咯烷鎓-1-基、3-羟基-1-甲基-吡咯烷鎓-1-基、1-乙基-3-羟基-吡咯烷鎓-1-基、1-苄基-3-羟基-吡咯烷鎓-1-基、1-甲基-哌啶鎓-1-基、1-乙基-哌啶鎓-1-基、1-正丁基-哌啶鎓-1-基、1-正戊基-哌啶鎓-1-基、4-苄基-1-正丁基-哌啶鎓-1-基、4-苄基-1-正戊基-哌啶鎓-1-基、3-羟基-1-甲基-哌啶鎓-1-基、4-羟基-1-甲基-哌啶鎓-1-基、3-羟甲基-1-甲基-哌啶鎓-1-基、1-苄基-4-羟甲基-哌啶鎓-1-基、1-苄基-4-羟乙基-哌啶鎓-1-基、1-苄基-4-羟基-哌啶鎓-1-基、1-乙基-氮杂环庚烷鎓-1-基、1-正丁基-氮杂环庚烷鎓-1-基、1-正戊基-氮杂环庚烷鎓-1-基、1-苄基-氮杂环庚烷鎓-1-基和1-羟乙基-氮杂环庚烷鎓-1-基是优选的；1-正丁基-吡咯烷鎓-1-基、1-乙基-哌啶鎓-1-基、4-苄基-1-正丁基-哌啶鎓-1-基、4-苄基-1-正戊基-哌啶鎓-1-基和1-苄基-4-羟基-哌啶鎓-1-基是更优选的，而1-苄基-4-羟基-哌啶鎓-1-基是最优选的。
III)表示吡啶鎓环、喹啉鎓环或异喹啉鎓环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子。所述吡啶鎓环、喹啉鎓环和异喹啉鎓环可被下列基中的至少一个取代氰基、硝基、苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、具有3～7个碳原子的环烷基、具有1～5个碳原子的烷氧基、羧基、基、基和-R12基。R12表示具有1～9个碳原子的烷基或具有2～9个碳原子的烯基。所述烷基和烯基可被下列基中的至少一个取代苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、具有3～7个碳原子的环烷基、氰基、硝基、羟基、氧代基、硫代基、羧基、基和基。此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚环己基、亚环戊基、、、、和。R8表示具有1～5个碳原子的烷基或具有2～5个碳原子的烯基。所述烷基和烯基可被苯基、具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代。可能彼此不同的R9和R10各自表示具有1～5个碳原子的烷基或具有2～5个碳原子的烯基，而且可被苯基、具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代。W-表示相反阴离子。
优选的是，在吡啶鎓环、喹啉鎓环和异喹啉鎓环中，吡啶鎓环和喹啉鎓环、特别是吡啶鎓环被下列基中的至少一个取代氰基、硝基、苯基、噻吩基、吡啶基、具有1～3个碳原子的烷氧基、羧基、基和-R12基。这里，R12表示具有1～9个碳原子的烷基(优选是具有1～7个碳原子的直链烷基，或是具有3～5或9个碳原子的支化烷基)或者具有2～4个碳原子的烯基(优选是具有2～4个碳原子的直链烯基)。所述烷基和烯基、特别是烷基可被下列基中的至少一个取代苯基、萘基、吡啶基、氰基、硝基、羟基、氧代基、羧基和基，此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基中的至少一个、特别是构成所述烷基的亚甲基中的一个可被下列基中的任一个置换、、和，其中，R8表示具有1～3个碳原子的烷基(优选是具有1～3个碳原子的直链烷基)，而且该烷基可被至少一个(优选一个)羟基取代。
在一个更优选的方式中，所述环是下列中的任一个1)被氰基、苯基、噻吩基、吡啶基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羧基、基和-R12基中的任一个取代的吡啶鎓环，2)被两个氰基取代的吡啶鎓环，3)被两个(-R12)取代的吡啶鎓环，4)被一个氰基和一个-R12取代的吡啶鎓环，5)被一个苯基和一个-R12取代的吡啶鎓环，6)被氰基、硝基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-R12基中的任一个取代的喹啉鎓环，7)被一个甲氧基和一个-R12取代的喹啉鎓环，8)被一个硝基和一个-R12取代的喹啉鎓环，9)未取代的吡啶鎓环，1 0)未取代的喹啉鎓环，以及11)未取代的异喹啉鎓环。这里，R12表示具有1～7个碳原子的直链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正庚基)，具有3～5或9个碳原子的支化烷基(例如异丙基、叔丁基、3-戊基或5-壬基)，或是具有2～4个碳原子的直链烯基(例如乙烯基或3-丁烯基)，以及，1)所述烷基和烯基、特别是烷基，被苯基、萘基、吡啶基、氰基、硝基、羟基、氧代基、羧基和基中的任一个取代，2)所述烷基和烯基、特别是烷基，被一个氧代基和一个苯基取代，3)所述烷基和烯基、特别是烷基，被两个羟基和一个吡啶基取代，4)构成所述烷基和烯基的亚甲基之一、特别是构成所述烷基的亚甲基之一被置换，5)所述烷基和烯基、特别是烷基，被一个羟基取代，此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基之一、特别是构成所述烷基的亚甲基之一被置换，6)所述烷基和烯基、特别是烷基，被一个氧代基取代，此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基之一、特别是构成所述烷基的亚甲基之一被置换，7)所述烷基和烯基、特别是烷基，被一个苯基取代，此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基之一、特别是构成所述烷基的亚甲基之一被置换，8)所述烷基和烯基、特别是烷基，被一个羧基取代，此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基之一、特别是构成所述烷基的亚甲基之一被置换，9)所述烷基和烯基、特别是烷基，被一个羟基和一个氧代基取代，此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基之一、特别是构成所述烷基的亚甲基之一被置换(其中，R8表示甲基、乙基、正丙基、2-羟基乙基或3-羟基丙基)，或者10)所述烷基和烯基既不被取代又不被置换。R12的特定实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、5-壬基、乙烯基、苄基、3-苯基丙基、2-(1-萘基)乙烯基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、己氧羰基、苄氧羰基、2-丙烯基氧基羰基、乙氧羰基甲基、2-(甲氧羰基)乙基、乙氧羰基甲基羰基、2-羟基乙氨基羰基、双(2-羟乙基)氨基羰基、2-羧基乙烯基、羧基甲硫基、氰基甲基、2-硝基乙烯基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙烯基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基)-1，2-二羟基乙基和2-磺基乙基。
在一个特别优选的方式中，所述环是下列环中的任一个未取代的吡啶鎓环，未取代的喹啉鎓环，未取代的异喹啉鎓环，被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、乙烯基、苯基、苄基、3-苯基丙基、羟甲基、2-羟乙基和3-羟基丙基中的任一个取代的吡啶鎓环，被两个甲基或两个乙基取代的吡啶鎓环，被一个苯基和一个甲基取代的吡啶鎓环，以及被一个甲基或一个异丙基取代的喹啉鎓环。
在最优选的方式中，所述环是吡啶鎓环，它要么被叔丁基、正丁基、正丙基、乙基、甲基、羟丙基和甲氧羰基乙基中的任一个取代，要么不被取代。
具体地说，异喹啉鎓-1-基、4-甲基吡啶鎓-1-基、3-(正丁基)吡啶鎓-1-基、4-乙基-吡啶鎓-1-基、4-(叔丁基)吡啶鎓-1-基、3-(3-羟基丙基)-吡啶鎓-1-基、3-(3-羟基丙基)-吡啶鎓-1-基、3-[2-(甲氧羰基)乙基]-吡啶鎓-1-基和2-(正丙基)-吡啶鎓-1-基是优选的，而4-(叔丁基)吡啶鎓-1-基、3-(3-羟基丙基)-吡啶鎓-1-基、3-[2-(甲氧羰基)乙基]-吡啶鎓-1-基和2-(正丙基)-吡啶鎓-1-基是特别优选的。
总之，优选是一个选自由下列组成的组的基N-苄基-N，N-二甲基铵、N-苄基-N-甲基-N-炔丙基铵、4-苯基奎宁啶鎓-1-基、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓-1-基、1-苄基-4-羟基-哌啶鎓-1-基、4-(叔丁基)吡啶鎓-1-基、3-(3-羟基丙基)-吡啶鎓-1-基、3-[2-(甲氧羰基)乙基]-吡啶鎓-1-基和2-(正丙基)-吡啶鎓-1-基。
上述I)到III)的解释中使用的萘基实例包括1-萘基和2-萘基，其中1-萘基是优选的。吡啶基的实例包括1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，优选是1-吡啶基和4-吡啶基，更优选是4-吡啶基。喹啉基的实例包括1-喹啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基，优选是1-喹啉基和4-喹啉基。噻吩基的实例包括2-噻吩基和3-噻吩基，优选是2-噻吩基。呋喃基的实例包括2-呋喃基和3-呋喃基，优选是2-呋喃基。哌啶基的实例包括1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基，优选是1-哌啶基和4-哌啶基，更优选是1-哌啶基。吡咯烷基的实例包括1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基，优选是1-吡咯烷基。吗啉基的实例包括2-吗啉基、3-吗啉基和4-吗啉基，特别优选是4-吗啉基。具有3～7个碳原子的环烷基的优选的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。亚苯基由前述式(phe-1)到(phe-3)中的任一个表示，而优选是式(phe-1)或(phe-2)，且更优选是式(phe-1)。亚噻吩基由下文给出的式(thi-1)到(thi-4)中的任一个表示，式(thi-1)是特别优选的。
亚呋喃基由下文给出的式(fur-1)到(fur-4)中的任一个表示，式(fur-1)是特别优选的。
亚环己基由下文给出的式(hex-1)到(hex-3)中的任一个表示，优选是式(hex-1)或式(hex-2)，而更优选是式(hex-1)。亚环戊基由下文给出的式(pen-1)和(pen-2)中的任一个表示，优选是式(pen-1)。
相应于I)的的具体实例包括下文给出的式(an-1)到(an-158)和另外的(an-380)和(an-381)。
相应于II)的的具体实例包括下文给出的式(an-159)到(an-299)和另外的(an-382)。
相应于III)的的具体实例包括下文给出的(an-300)到(an-377)的式、另外的(an-378)、(an-379)和此外(an-394)到(an-402)。
除相应于前述I)～III)的那些以外的的具体实例包括下文给出的式(an-383)到(an-393)和另外的(an-403)到(an-407)。
W-和X-各自表示可是负电荷离子的相反阴离子，不论它们的价态如何，而且可电中和本发明的化合物中带正电荷的铵离子，优选的是，它们是药物上可接受的阴离子。优选的阴离子实例包括、、、、、、、、、、、、、、、、、、和，其中，和是特别优选的。W-和X-可以彼此不同，但更优选地它们相同。
对取代基的组合没有特别限制，特别优选的化合物实例包括(1)这样的化合物，其中，表示具有2～10个碳原子的烷基，它被n个()取代，而且构成Z的亚甲基中的至少一个可被亚苯基和中的任一个置换；(2)上述(1)中描述的化合物，其中，n是1；(3)上述(2)中描述的化合物，其中，Z是具有2～10个碳原子的直链烷基；具有2～10个碳原子的直链烷基，构成Z的亚甲基之一被亚苯基置换；具有2～10个碳原子的直链烷基，构成Z的亚甲基之一被置换；或具有2～10个碳原子的直链烷基，构成Z的亚甲基之一被亚苯基置换，而另一个亚甲基被置换；(4)上述(3)中描述的化合物，其中，Z是具有2～10个碳原子的直链亚甲基；具有2～10个碳原子的直链亚甲基，它的亚甲基之一被亚苯基置换；具有2～10个碳原子的直链亚甲基，它的亚甲基之一被置换；或具有2～10个碳原子的直链亚甲基，它的亚甲基之一被亚苯基置换，而另一个被置换；(5)上述(4)中描述的化合物，其中，Z是具有2～10个碳原子的直链亚甲基；(6)上述(4)或(5)中描述的化合物，其中，Y是处于对位或间位的或；(7)上述(6)中描述的化合物，其中，Y是处于间位的，而且Z是具有2～10个碳原子的直链亚甲基；(8)上述(6)中描述的化合物，其中，Y是处于间位的，而且Z是具有2～10个碳原子的直链亚甲基；(9)上述(8)中描述的化合物，其中，Y是处于间位的，而且Z是具有5个碳原子的直链亚甲基；(10)上述(4)中描述的化合物，其中，Y是处于间位的，而且Z是具有2～10个碳原子的直链亚甲基，它的亚甲基之一被亚苯基置换；(11)上述(6)中描述的化合物，其中，Y是处于间位的或，而且Z由下式(sp-14)表示
[其中，*a与式(1)中Y的键连接，而*b与的键连接]；(12)上述(10)或(11)中描述的化合物，其中，Y是处于间位的；(13)上述(1)～(12)任一条中描述的化合物，其中，是下文给出的彼此独立的I)，II)和III)中的任一项I)R5，R6和R7，它们可能彼此不同，各自表示下列基中的任一个具有1～10个碳原子的烷基，具有3～8个碳原子的烯基，和具有3～9个碳原子的炔基，其中，所述烷基，烯基和炔基可被下列基中的至少一个取代苯基，噻吩基，环己基，氰基，羟基，氧代基，羧基，基和基，此外，构成所述烷基，烯基和炔基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基，亚噻吩基，亚呋喃基，，，，和，其中，R8表示具有1～3个碳原子的烷基或具有3个碳原子的烯基，而且所述烷基可被苯基和羟基中的至少一个取代；可能彼此不同的R9和R10各自表示具有1～3个碳原子的烷基或具有3个碳原子的烯基，而且该烷基可被苯基和羟基中的至少一个取代，II)表示一个单环或双环，它是下列环中的任一个吡咯烷鎓环，哌啶鎓环，吗啉鎓环，硫代吗啉鎓环，哌嗪鎓环，氮杂环庚烷鎓环，奎宁啶鎓环，或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子；所述单环和双环可被下列基中的至少一个取代羟基，氧代基，氰基，苯基，基和-R11基；R11表示具有1～6个碳原子的烷基或具有3个碳原子的烯基，其中，由R11表示的烷基可被下列基中的至少一个取代羟基，氰基，苯基和基；此外，构成所述烷基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换，和；在R5，R6和R7中，不涉及所述环的形成的基表示具有1～6个碳原子的烷基，具有3～4个碳原子的烯基，或具有3～6个碳原子的炔基；由R5，R6，或R7表示的烷基，烯基和炔基可被下列基中的至少一个取代苯基，噻吩基，呋喃基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，环丙基，环戊基，氰基，羟基，氧代基，硝基，羧基，基和基；此外，构成所述烷基的亚甲基中的至少一个可被亚苯基，和中的任一个置换，III)表示吡啶鎓环，喹啉鎓环或异喹啉鎓环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子；所述吡啶鎓环和喹啉鎓环可被下列基中的至少一个取代氰基，硝基，苯基，噻吩基，吡啶基，具有1～3个碳原子的烷氧基，羧基，基，和-R12基；R12表示具有1～9个碳原子的烷基或具有2～4个碳原子的烯基；而且由R12表示的烷基和烯基可被下列基中的至少一个取代苯基，萘基，吡啶基，氰基，硝基，羟基，氧代基，羧基，和基；此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换，，，和，其中，R8表示具有1～3个碳原子的烷基，而且该烷基可被至少一个羟基取代；(14)上述(1)～(13)任一条中描述的化合物，其中，是下文给出的彼此独立的I)，II)和III)中的任一项I)R5，R6和R7，它们可能彼此不同，各自表示具有1～10个碳原子的烷基，具有3～6或8个碳原子的直链烯基，具有4、6或7个碳原子的支化烯基，具有3、5、6、7或9个碳原子的直链炔基，或者具有6个碳原子的支化炔基，其中，1)由R5、R6和R7表示的优选的烷基、烯基和炔基被下列基中的任一个取代苯基、噻吩基、环己基、氰基、羟基、氧代基、羧基、基和基，2)所述烷基、烯基和炔基被两个羟基取代，3)所述烷基、烯基和炔基被一个羟基和一个基取代，4)所述烷基、烯基和炔基被一个氧代基和一个苯基取代，5)所述烷基、烯基和炔基被一个羟基和两个苯基取代，6)构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基之一被下列基中的任一个置换亚苯基、亚呋喃基、、、(其中，R8表示甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、2-羟基乙基、2-羟基丙基或苄基)和(其中，R9和R10各自表示甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、2-羟基乙基或苄基)，7)构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的两个被选自下列的任一组置换两个()、一个亚苯基和一个、一个和一个、以及一个和一个，8)构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的三个被选自两个()和一个或者一个亚苯基和两个()的任一组置换，9)所述烷基、烯基和炔基被一个羟基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基之一被置换，10)所述烷基、烯基和炔基被一个羟基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基之一被置换，11)所述烷基、烯基和炔基被一个羟基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基之一被亚呋喃基置换，12)所述烷基、烯基和炔基被一个氧代基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基之一被亚噻吩基置换，13)所述烷基、烯基和炔基被一个氧代基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的两个被一个和一个亚苯基置换，或者所述烷基、烯基和炔基既不被取代又不被置换；II)表示一个单环或双环，它是下列环中的任一个吡咯烷鎓环、哌啶鎓环、吗啉鎓环、硫代吗啉鎓环、哌嗪鎓环、氮杂环庚烷鎓环、奎宁啶鎓环和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子；所述单环和双环1)被羟基、氧代基、氰基、苯基、基和-R11基中的任一个取代，2)被一个氰基和一个羟基取代，3)被一个羟基和一个-R11取代，4)被一个氧代基和一个-R11取代，5)被两个氧代基取代，或者6)被两个(-R11)取代，或者所述单环和双环不被取代，其中，R11表示下列基中的任一个甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2-丙烯基、苄基、乙酰氨基、叔丁氧羰基氨基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氰基乙氧基、(2-氰基乙氧基)甲基、2-甲氨酰乙氧基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酸基、苯基乙酰氨基、丁酰氨基和戊酰氨基；在R5、R6和R7中，不涉及所述环的形成的基表示具有1～6个碳原子的直链烷基，具有3～4个碳原子的直链烯基，或具有3、4或6个碳原子的直链炔基，其中，1)由R5、R6或R7表示的烷基、烯基和炔基被下列基中的任一个取代苯基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、环丙基、环戊基、氰基、羟基、羧基和基，2)所述烷基、烯基和炔基被两个羟基取代，3)所述烷基、烯基和炔基被一个羟基和一个取代，4)所述烷基、烯基和炔基被四个羟基和一个氧代基取代，5)所述烷基、烯基和炔基被一个硝基和一个吗啉基取代，6)构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基之一被一个置换，或者7)所述烷基、烯基和炔基被一个吗啉基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基之一被一个置换，或者所述烷基、烯基和炔基既不被取代又不被置换；III)表示下列中的任一个1)被氰基、苯基、噻吩基、吡啶基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羧基、基和-R12基中的任一个取代的吡啶鎓环，2)被两个氰基取代的吡啶鎓环，3)被两个(-R12)取代的吡啶鎓基，4)被一个氰基和一个-R12取代的吡啶鎓环，5)被一个苯基和一个-R12取代的吡啶鎓环，6)被氰基、硝基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-R12中的任一个取代的喹啉鎓环，7)被一个甲氧基和一个-R12取代的喹啉鎓环，8)被一个硝基和一个-R12取代的喹啉鎓环，9)未取代的吡啶鎓环，10)未取代的喹啉鎓环，以及11)未取代的异喹啉鎓环，其中，R12表示下列基中的任一个甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、5-壬基、乙烯基、苄基、3-苯基丙基、2-(1-萘基)乙烯基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、己氧羰基、苄氧羰基、2-丙烯基氧基羰基、乙氧羰基甲基、2-(甲氧羰基)乙基、乙氧羰基甲基羰基、2-羟基乙氨基羰基、双(2-羟乙基)氨基羰基、2-羧基乙烯基、羧基甲硫基、氰基甲基、2-硝基乙烯基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙烯基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基)-1，2-二羟基乙基和2-磺基乙基，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子；
(15)上述(1)～(14)任一条中描述的化合物，其中，是下文给出的彼此独立的I)，II)和III)中的任一项I)R5、R6和R7，它们可能彼此不同，各自表示下列基中的任一个具有1～10个碳原子的直链烷基，被一个苯基取代的具有1～10个碳原子的直链烷基，被一个羟基取代的具有1～10个碳原子的直链烷基，具有3～6或8个碳原子的烯基，具有4、6或7个碳原子的支化烯基，具有3、5、6、7或9个碳原子的直链炔基，以及具有6个碳原子的支化炔基；II)表示吡咯烷鎓环、哌啶鎓环、氮杂环庚烷鎓环、奎宁啶鎓环或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓环，它被下列基中的任一个取代甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2-丙烯基、苄基、羟基、羟基、羟甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基，或者不被取代，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子；在R5、R6和R7中，不涉及所述环的形成的任何基表示下列基中的任一个具有1～6个碳原子的直链烷基，被一个苯基取代的具有1～6个碳原子的直链烷基，被一个羟基取代的具有1～6个碳原子的直链烷基，具有3～4个碳原子的直链烯基，以及具有3、4或6个碳原子的直链炔基；III)表示未取代的吡啶鎓环，未取代的喹啉鎓环，未取代的异喹啉鎓环，被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、乙烯基、苯基、苄基、3-苯基丙基、羟甲基、2-羟乙基和3-羟基丙基中的任一个取代的吡啶鎓环，被甲基和乙基中的任何两个取代的吡啶鎓环，被一个苯基和一个甲基取代的吡啶鎓环，以及被甲基和异丙基中的任一个取代的喹啉鎓环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子。
(16)上述(13)～(15)任一条中描述的化合物，其中，R1和R2，它们可能彼此不同，各自表示具有2～6个碳原子的直链烷基，而且表示下列基中的任一个在7-位取代的二甲氨基，在7-位取代的二乙氨基，在7-位取代的乙基甲氨基，在9-位取代的二甲氨基，以及在7-位和9-位取代的二甲氨基；
(17)上述(16)中描述的化合物，其中，是下列基中的任一个在7-位取代的二甲氨基，在7-位取代的二乙氨基，以及在7-位取代的乙基甲氨基，而且是下列基中的任一个4-叔丁基吡啶鎓基，3-(3-羟基丙基)-吡啶鎓基，3-[2-(甲氧羰基)乙基]-吡啶鎓基，2-(正丙基)-吡啶鎓基，4-苯基奎宁啶鎓基和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓基；以及(18)在(17)中描述的化合物，其中，R1和R2都是正丁基，而且是在7-位取代的二甲氨基。
在本发明的化合物中，除了式(1)中的3-位和5-位外，Z和()中也可以存在不对称中心，所以，可能存在取决于不对称中心数目的许多立体异构体。本发明范围内不但包括纯的立体异构体，还包括任意多数的异构体的混合物。此外，取决于本发明化合物中Z和()的类别可能存在很多几何异构体。本发明范围内不但包括纯的几何异构体，还包括任意多数的异构体的混合物。
另外，本发明提供了药物组合物，它们含有作为活性成分的本发明的化合物；一种是胆固醇降低剂的药物组合物；一种药物组合物，它是高脂血症、动脉硬化和X综合征中任一种的治疗或预防剂；一种药物组合物，它是胆汁郁积引起的肝病的治疗或预防剂；一种药物组合物，它是原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎中任一种的治疗或预防剂；一种药物组合物，它是肥胖症和脂肪肝的治疗或预防剂；以及一种药物组合物，它是脂肪肝炎的治疗或预防剂。
由于它们分子中具有硫代酰胺键的特性，本发明的化合物完全有望起自由基清除剂的作用。自由基具有高的细胞毒性；例如，当它们作用于消化道时，认为它们引起消化道障碍，例如，炎性肠炎(参见Thomson A等，Dig Dis，16152-158，1998)。此外，据报导硫脲具有抗小肠内由羟基自由基引起的氨基酸转运蛋白的障碍的保护作用(即，抑制氨基酸的吸收)，于是适用作自由基清除剂(参见Hayashi K.等，Scand.J.Gastroenterol，28，261-266，1993)。考虑到这一点，认为本发明的化合物具有作为自由基清除剂的效果，它可用来治疗或预防消化道的障碍，例如炎性肠炎。一种检验自由基清除效果的方法包括，将本发明的化合物与产生羟基自由基的化合物(例如过氧化氢溶液、等)混合，再利用物理化学或生物化学方法测定残余量的自由基。此外，检验自由基清除效果的方法包括，使本发明的化合物与产生羟基自由基的化合物在引起障碍的模型中共存于小肠的组织或小肠上皮细胞系中，再检测减小障碍程度的效果。注意，Hayashi等的方法(参见Hayashi K.等，Scand.J.Gastroenterol，28，262-266，1993)可列举作为一种更具体的方法。
1，4-苯并硫氮杂_骨架，它是本发明化合物的基本骨架，在4-位(它是与不对称中心相邻的位置)具有碱性氮，所以可轻易通过利用各种旋光拆解试剂例如樟脑磺酸衍生物和酒石酸衍生物获得旋光异构体。此外，由于1，4-苯并硫氮杂_骨架因其中碱性氮的存在而与各种酸形成药物上可接受的盐，可获得具有可接受的水溶性的化合物，所以所述骨架是适用于生产药物的基本骨架。本发明的化合物，它包含所述骨架和引入其中的一个硫代酰胺键和一个季铵取代基，是这样的新型化合物，即，它们表现很有效的回肠胆汁酸转运抑制活性并具有稳定性，因为所述化合物在体内不易被代谢并且对消化道具有降低的毒性。前述检测实施例证实了本发明的化合物适用作胆固醇降低剂，此外，它们适用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化和X综合征等的药物组合物。另外，还证实了本发明的化合物适用作减轻胆汁郁积引起的肝病的作用剂，此外，证实了本发明的化合物适用于治疗和预防胆汁郁积引起的肝病、例如原发性胆汁性肝硬变或原发性硬化性胆管炎的药物组合物。另外，还证实了本发明的化合物适用于治疗和预防肥胖症和脂肪肝的药物组合物。此外，证实了本发明的化合物适用于治疗和预防脂肪肝炎的药物组合物。另外，还证实了含有作为活性成分的回肠胆汁酸转运蛋白抑制化合物的药物组合物对胆汁郁积引起的肝病有效，所以适用于治疗和预防尤其是原发性胆汁性肝硬变或原发性硬化性胆管炎的药物组合物。
详细描述由式(1)表示的化合物的具体实例包括如下化合物及其酸加合盐。
这样的化合物其中，R1和R2都是丁基，是7-二甲氨基，X-是，而且Y的连接位置是间位，包括表1中描述的那些化合物(1A0001～1A6681，1U0001～1U6681，以及1C0001～1C3930)。表1中的(sp-1)～(sp-25)和(an-1)～(an-393)都如前所述。
表1
表1续(1)
表1续(2)
表1续(3)
完全按A段的所述步骤制备催化剂，只是将磷酸溶液加到碳酸镧浆中，后者装在反应容器中。
C.降低老化步骤的温度(LAPO 1C)完全按A段制备催化剂，只是在25℃下而不是在100℃下搅拌产品3小时。
D.向酸中快速加入碳酸盐浆(LAPO 1D)完全按A段制备催化剂，只是用15-20秒而不是15分钟加入碳酸盐浆。
E.向酸中高温加入浆(LAPO 1E)完全按A段制备催化剂，只是在95℃、15分钟内将碳酸盐浆加到酸中。
F.取消NH4OH处理(LAPO 1F)完全按实施例1制备催化剂，只是省去NH4OH处理步骤，而是在第一次水洗之后，如所述那样过滤并干燥催化剂。
按A段所述一般方案应用前述催化剂催化烷氧基化反应，得到下述结果
各碳酸盐衍生的LAPO的间歇时间比硝酸盐衍生的材料快大约2-4倍。令人惊奇地，将磷酸水溶液加入到碳酸盐浆中能产生最具活性的催化剂。这是一个积极的发现，因为将酸泵送到浆体系要比将浆泵送到酸中容易得多。不进行NH4OH处理产生非常活泼的催化剂；但当不<p>表1续(5)
表1续(6)
表1续(7)
表1续(8)
表1续(9)
表1续(10)
表1续(11)
表1续(12)
表1续(13)
表1续(14)
表1续(15)
表1续(16)
表1续(17)
表1续(18)
表1续(19)
表1续(20)
表1续(21)
表1续(22)
表1续(23)
表1续(24)
表1续(26)
表1续(27)
表1续(28)
表1续(29)
表1续(30)
表1续(4)
表1续(32)
表1续(33)
表1续(34)
表1续(35)
表1续(36)
表1续(37)
表1续(38)
表1续(39)
表1续(40)
表1续(41)
表1续(42)
表1续(25)
表1续(44)
表1续(45)
表1续(46)
表1续(38)
表1续(48)
表1续(49)
表1续(50)
表1续(31)
表1续(52)
表1续(53)
 表1续(54)
表1续(55)
表1续(56)
表1续(57)
表1续(58)
实施例28使用230g 16.9wt％的正丁基锂的环己烷溶液在含有甲基叔丁基醚(154g)的环己烷(1487g)中聚合苯乙烯(1818g，加到溶剂表面之下)。苯乙烯加入时间为4.8小时。反应通过在10分钟内加入22g水猝灭。加入更多水(490g)进行水洗。汽提一些溶剂(约1200mL)，生成的有机混合物放在加热炉中进行脱挥发。
实施例29使用224g 16.9wt％的正丁基锂的环己烷溶液在含有甲基叔丁基醚(776g)的环己烷(850g)中聚合苯乙烯(1800g，加到溶剂表面之下)。在混合物的沸点下进行反应(观察到是66℃)。反应通过在10分钟内加入22g水猝灭。加入更多水(500g)进行水洗。从溶液中仔细汽提出一些溶剂(约1200mL)，以防止泡沫进入塔顶。生成的有机混合物放在加热炉中进行脱挥发，其可从平面板上起泡。
实施例24-29的结果总结在下面的表7中。
表7
<p>表1续(43)
表1续(61)
表1续(62)
表1续(63)
表1续(64)
表1续(51)
表1续(66)
表1续(67)
表1续(68)
表1续(69)
表1续(60)
表1续(71)
表1续(72)
表1续(73)
表1续(74)
表1续(75)
表1续(76)
表1续(77)
表1续(78)
表1续(79)
表1续(80)
表1续(81)
表1续(82)
表1续(83)
表1续(84)
表1续(85)
表1续(70)
表1续(87)
表1续(88)
表1续(89)
表1续(90)
表1续(91)
表1续(92)
表1续(93)
 表1续(94)
表1续(95)
表1续(96)
表1续(97)
表1续(98)
表1续(99)
表1续(65)
表1续(101)
表1续(102)
表1续(103)
表1续(104)
表1续(105)
此外，值得一提的是化合物(2A0001～2A6681、2U0001～2U6681和2C0001～2C3930)，它们与表1中描述的化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681和1C0001～1C3930)相同，只是Y的连接位置变成对位。这里，它表示，例如，化合物1A0001变成了化合物2A0001。下面的同样如此。
此外，值得一提的是化合物(3A0001～3A6681、3U0001～3U6681和3C0001～3C3930)，它们与表1中描述的化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681和1C0001～1C3930)相同，只是已被7-二乙氨基置换。
此外，值得一提的是化合物(4A0001～4A6681、4U0001～4U6681和4C0001～4C3930)，它们与表1中描述的化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681和1C0001～1C3930)相同，只是已被7-乙基甲氨基置换。
此外，值得一提的是化合物(5A0001～5A6681、5U0001～5U6681和5C0001～5C3930)，它们与表1中描述的化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681和1C0001～1C3930)相同，只是已被9-二甲氨基置换。
此外，值得一提的是化合物(6A0001～6A6681、6U0001～6U6681和6C0001～6C3930)，它们与表1中描述的化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681和1C0001～1C3930)相同，只是已被7，9-双(二甲氨基)置换。
此外，值得一提的是化合物(7A0001～7A6681、7U0001～7U6681和7C0001～7C3930)，它们与表1中描述的化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681和1C0001～1C3930)相同，只是R1和R2分别被丙基置换了。
此外，值得一提的是化合物(8A0001～8A6681、8U0001～8U6681和8C0001～8C3930)，它们与表1中描述的化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681和1C0001～1C3930)相同，只是R1和R2分别被戊基置换了。
此外，值得一提的是化合物(9A0001～9A6681、9U0001～9U6681和9C0001～9C3930)，它们与表1中描述的化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681和1C0001～1C3930)相同，只是R1和R2分别被己基置换了。
此外，值得一提的是化合物(10A0001～10A6681、10U0001～10U6681和10C0001～10C3930)，它们与化合物(1A0001～1A6681、1U0001～1U6681和1C0001～1C3930)相同，只是它们的R1已被乙基置换。
本发明的由式(1)表示的化合物可通过下列生产方法生产。
(生产方法)在式(1)所示化合物中，其中Y是的那些化合物可这样获得，即，使下式(2)所示化合物 [其中，R5、R6和R7都如前所述，而且以前提及的季铵结构已变成叔胺结构]作用于下式(3)所示化合物 [其中，R1、R2、R3、R4、m、n和Z都如前所述；Y表示；而且X表示一个可变成阴离子的基]。
上述反应例如在室温或40～100℃下、任选在溶剂例如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺(下文为简便起见以“DMF”表示)中进行，通过使至少等摩尔量、优选1～5倍摩尔量的式(2)所示化合物作用于式(3)所示化合物达1～48小时。
式(3)中的X是一个经历被式(2)所示化合物亲核取代并作为一个阴离子被释放的基，优选是作为药物上可接受的阴离子被释放的基。它的优选的实例包括、、、、甲磺酸根和甲苯磺酸根，而更优选是、和。
式(2)所示化合物包括式(ta-1)～(ta-407)所示化合物。式中数字相邻的字母表示如下所示生产商的名称。“AC”表示ACROSSORGANICS，“AL”表示ALDRICH CHEMICAL COMPANY，“BO”表示BIO-NET CHEMICAL CO.LTD.，“FL”表示FLUKA CHEMICAL CORPORATION，“IC”表示ICN-RF，“LN”表示LANCASTER CHEMICAL CO.LTD.，“MY”表示MAYBRIDGE CHEMICALS，“NC”表示NACALAI CO.LTD.，“PF”表示PFALZ & BAUER，“SG”表示SIGMA CHEMICAL COMPANY，“SL”表示SALOR CHEMICAL COMPANY，“TK”表示TOKYO CHEMICALINDUSTRIES，LTD.，“WK”表示WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.，而“WT”表示WATANABE CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.。ta-37是通过使TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的苄基溴与TOKYO CHEMICALINDUSTRIES，LTD.生产的二丙胺在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-56是通过使TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的3-溴丙醇与TOKYOCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的二丁胺在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-57是通过使TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的4-溴丁醇与二丁胺在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-117是通过中和SALOR CHEMICAL COMPANY生产的它的盐酸化物而制备的。ta-137是通过使苄基溴与TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的N-乙基乙醇胺在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-138是通过使苄基溴与ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的N-丙基乙醇胺在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-139是通过使苄基溴与TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的N-丁基乙醇胺在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-145是通过中和ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的盐酸化物而制备的。ta-148是通过中和TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的它的盐酸化物而制备的。ta-152是通过使苄基溴与ta-99反应而制备的。ta-153是通过使苄基溴与ta-100反应而制备的。ta-154是通过使苄基溴与ta-101反应而制备的。ta-155是通过使苄基溴与ta-105反应而制备的。ta-156是通过使苄基溴与ta-106反应而制备的。ta-157是通过使苄基溴与ta-108反应而制备的。ta-158是通过使苄基溴与ta-112反应而制备的。ta-162是通过使TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的碘代戊烷与TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的吡咯烷在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-172是通过中和MAYBRIDGE CHEMICALS生产的它的盐酸化物而制备的。ta-178是通过中和NACALAI CO.LTD.生产的它的盐酸化物而制备的。ta-181是通过使TOKYO CHEMICALINDUSTRIES，LTD.生产的碘代丁烷与TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的哌啶在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-182是通过使碘代戊烷与哌啶在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-185是通过使苄基溴与哌啶在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-193是通过使硼氢化钠与ta-207反应而制备的。ta-212是通过中和TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的它的盐酸化物而制备的。ta-234是通过使碘代戊烷与TOKYOCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的吗啉在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-237是通过使苄基溴与吗啉在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-255是通过使TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的碘代乙烷与TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的哌嗪在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-256是通过使碘代丁烷与哌嗪在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-257是通过使碘代戊烷与哌嗪在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-259是通过使苄基溴与哌嗪在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-264是通过使苄基溴与ta-254反应而制备的。ta-265是通过使苄基溴与ta-256反应而制备的。ta-266是通过使苄基溴与ta-260反应而制备的。ta-279是通过使碘代丁烷与TOKYO CHEMICALINDUSTRIES，LTD.生产的氮杂环庚烷(azepane)在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-280是通过使碘代戊烷与氮杂卓烷在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-281是通过使苄基溴与氮杂卓烷在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-290是通过中和TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的它的盐酸化物而制备的。ta-294是通过使ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的苯基乙酰氯与TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的3-氨基奎宁啶盐酸化物在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-295是通过使ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的氯代丁烷与3-氨基奎宁啶盐酸化物在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-296是通过使ALDRICH CHEMICALCOMPANY生产的戊酰氯与3-氨基奎宁啶盐酸化物在碳酸钾存在下反应而制备的。ta-298是通过使TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的溴代丁烷与ta-297反应而制备的。ta-299是通过使苄基溴与ta-297反应而制备的。(ta-1)～(ta-407)分别相应于前述(an-1)～(an-407)。
式(3)所示的化合物可通过使下式(4-1)的化合物 与各种硫化剂反应而获得的。
上述反应例如在室温或50～100℃下、在溶剂例如四氢呋喃(下文为简便起见以“THF”表示)、1，4-二噁烷或甲苯中进行，通过使式(4-1)所示化合物与至少等摩尔量、优选1～10倍摩尔量的硫化剂反应达1～48小时。优选的硫化剂实例包括Lawesson氏试剂(TOKYOCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)和五硫化二磷(WAKO PURECHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)。
式(4-1)中Y′的取代位置可能是邻位、间位和对位中的任一个，优选是间位和对位，而最优选是间位。式(4-1)所示化合物可通过使下式(5-1)所示化合物 [其中，n、Z和X都如前述；而且L1表示离去基]与下式(6-1)所示化合物 [其中，R1、R2、R3、R4和m都如前述]反应而获得。
上述反应例如是这样进行的，即，在过量、优选1.5～3倍摩尔量的碱，优选有机碱例如三乙胺或者无机碱例如碳酸钾存在下，在室温到60℃下，使至少等摩尔量、优选1～1.2倍摩尔量的式(5-1)所示化合物与式(6-1)所示化合物在溶剂例如二氯甲烷或THF中反应1～24小时。
式(5-1)中的L1是一个被式(6-1)所示化合物亲核取代而释放的基。这样的基优选的实例包括、、、、甲磺酸根和甲苯磺酸根，和是更优选的。L1和X可能彼此不同，但是还优选的是L1和X彼此相同。(5-1)所示优选的化合物实例包括3-溴丙酰氯(ac-1)，4-溴丁酰氯(ac-2)，5-溴戊酰氯(ac-3)，6-溴正己酰氯(ac-4)(所有(ac-1)～(ac-4)都是TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)，7-溴正庚酰氯(ac-5)(通过在浓硫酸存在下用氧化铬(VI)氧化TOKYOCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的7-溴-1-庚醇，然后使亚硫酰氯与生成物反应而制备的)，8-溴正辛酰氯(ac-6)(通过使亚硫酰氯与TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的8-溴辛酸反应而制备的)，9-溴正壬酰氯(ac-7)(通过在浓硫酸存在下用氧化铬(VI)氧化TOKYOCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的9-溴-1-壬醇，然后使亚硫酰氯与生成物反应而制备的)，10-溴正癸酰氯(ac-8)(通过使亚硫酰氯与PFALZ & BAUER生产的10-溴癸酸反应而制备的)，11-溴正十一酰氯(ac-9)(通过使亚硫酰氯与TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的11-溴十一酸反应而制备的)，3-溴-2-甲基丙酰氯(ac-10)(通过使亚硫酰氯与FLUKA CHEMICAL CORPORATION生产的3-溴-2-甲基丙酸反应而制备的)，4-(氯甲基)苯甲酰氯(ac-11)(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)，4-(溴甲基)苯基乙酰氯(ac-12)(通过使亚硫酰氯与TOKYOCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的4-(溴甲基)苯基乙酸反应而制备的)，2-[4-(溴甲基)苯基]丙酰氯(ac-13)(通过使亚硫酰氯与TOKYOCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的2-[4-(溴甲基)苯基]丙酸反应而制备的)，3-(溴甲基)苯氧基乙酰氯(ac-14)(通过使亚硫酰氯与LANCASTER生产的3-(溴甲基)苯氧基乙酸反应而制备的)，3-溴-2-(溴甲基)丙酰氯(ac-15)(通过使亚硫酰氯与ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的3-溴-2-(溴甲基)丙酸反应而制备的)，3-溴丙烯酰氯(ac-16)(通过使亚硫酰氯与MAYBRIDGE CHEMICALS生产的3-溴丙烯酸反应而制备的)和3-(溴甲基)巴豆酰氯(ac-17)(通过使亚硫酰氯与SALOR CHEMICAL COMPANY生产的3-(溴甲基)巴豆酸反应而制备的)。
式(6-1)中伯氨基的取代位置可以是邻位、间位和对位中的任一个，优选是间位和对位，而更优选是间位。
在式(1)所示化合物中，其中Y表示的那些化合物可通过使各种硫化剂与下式(4-2)所示化合物反应而获得 [其中，R1、R2、R3、R4、m、n、R5、R6、R7、Y′、Z和X-都如前述]。
上述反应例如通过在室温或50℃～100℃下，使等摩尔量或更多、优选1～10倍摩尔量的硫化剂与式(4-2)所示化合物在溶剂例如乙醇、1，4-二噁烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中反应1～48小时。优选的硫化剂实例包括Lawesson氏试剂和五硫化二磷。
式(4-2)所示化合物是通过使式(2)所示化合物与式(4-1)所示化合物反应而获得的。
该反应在室温或40～100℃下，通过使等摩尔量或更多、优选1～5倍摩尔量的式(2)所示化合物与式(4-1)所示化合物任选在溶剂例如乙腈或DMF中反应1～48小时而进行。
在式(1)所示化合物中，其中Y表示的那些化合物可通过使式(5-2a)所示化合物
[其中，n、R5、R6、R7、Z和X-都如前述]与式(6-1)所示化合物反应而获得。
该反应在室温或40℃～100℃下，通过使等摩尔量的式(5-2a)所示化合物与式(6-1)所示化合物在溶剂例如氯仿、乙腈或DMF中反应1～48小时而进行。
式(5-2a)所示化合物可通过使式(2)所示化合物与下式(5-2b)所示化合物反应而获得 [其中，n、Z和X都如前述]。
该反应在室温或40℃～100℃下，通过使至少等摩尔量、优选1～5倍摩尔量的式(2)所示化合物与式(5-2b)所示化合物任选在溶剂例如乙腈或DMF中反应1～48小时而进行。
式(5-2b)所示化合物的实例包括2-溴乙基异硫氰酸酯(is-1)，3-溴丙基异硫氰酸酯(is-2)(is-1和is-2都是TRANS WORLD CHEMICALCORPORATION生产的)，4-溴丁基异硫氰酸酯(is-3)(通过用氢溴酸溴化TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的4-氨基丁醇，然后使硫光气与生成物根据Canadian Journal of Chemistry，Vol.49，971-974，1971中描述的方法反应而制备的)，5-溴戊基异硫氰酸酯(is-4)(类似地从TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的5-氨基戊醇制备的)，6-溴己基异硫氰酸酯(is-5)(类似地从TOKYOCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的6-氨基己醇制备的)，7-溴庚基异硫氰酸酯(is-6)(类似地从WATANABE CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的7-氨基庚醇制备的)，8-溴辛基异硫氰酸酯(is-7)(类似地从WATANABE CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的8-氨基辛醇制备的)，9-溴壬基异硫氰酸酯(is-8)(类似地从WATANABE CHEMICALINDUSTRIES，LTD.生产的9-氨基壬醇制备的)，10-溴癸基异硫氰酸酯(is-9)(类似地从WATANABE CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的10-氨基癸醇制备的)，3-溴-2，2-二甲基丙基异硫氰酸酯(is-10)(类似地从TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的3-氨基-2，2-二甲基丙醇制备的)，5-溴-4，4-二甲基戊基异硫氰酸酯(is-11)(类似地从ICN-RF生产的5-氨基-2，2-二甲基戊醇制备的)，2-(2-溴乙氧基)乙基异硫氰酸酯(is-12)(类似地从TOKYO CHEMICALI NDUSTRIES，LTD.生产的2-(2-氨基乙氧基)乙醇制备的)，2，2-双(溴甲基)丁基异硫氰酸酯(is-13)(类似地从SALOR CHEMICAL COMPANY生产的2-(氨基乙基)-2-乙基-1，3-丙二醇制备的)，4-(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(is-14)(根据Journal of Heterocyclic Chemistry，Vol.31，457-480，1994中描述的方法从ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的对甲苯基异硫氰酸酯制备的)，3-(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(is-15)(根据与上述相同文献中描述的方法从ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的间甲苯基异硫氰酸酯制备的)，2-(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(is-16)(根据与上述相同文献中描述的方法从ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的邻甲苯基异硫氰酸酯制备的)，4-(2-溴乙基)苯基异硫氰酸酯(is-17)(通过用氢溴酸溴化TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的2-(4-氨基苯基)乙醇，然后使硫光气与生成物根据Canadian Journal of Chemistry，Vol.49，971-974，1971中描述的方法反应而制备的)。
在式(1)所示化合物中，其中Y是的那些化合物是通过使下式(5-3a)所示化合物…(5-3a)    nX-[其中，n、R5、R6、R7、Z和X-都如前述]与下式(6-2)所示化合物反应而获得的 [其中，R1、R2、R3、R4和m都如前述]。
上述反应例如通过在50℃～150℃下，在等摩尔量或更多、优选1～5倍摩尔量的碱、优选无机碱例如氢化钠或金属钠存在下，使等摩尔量的式(5-3a)所示化合物与式(6-2)所示化合物在溶剂例如THF、1，4-二噁烷或2-乙氧基乙基醚中反应1～48小时而进行。
式(6-2)中的取代位置可以是邻位、间位和对位中的任一个，优选是间位和对位，而最优选是间位。
式(5-3a)所示化合物是通过使式(2)所示化合物作用于式(5-3b)所示化合物而获得的…(5-3b)[其中，n、Z和X都如前述]。
该反应例如是这样进行的，即，通过在室温或40℃～100℃下，使等摩尔量或更多、优选1～5倍摩尔量的式(2)所示化合物与式(5-3b)所示化合物任选在溶剂例如乙腈或DMF中反应1～48小时。
式(5-3b)所示化合物的实例包括2-溴乙醇(a1-1)、3-溴丙醇(a1-2)、4-溴丁醇(al-3)、5-溴戊醇(al-4)、6-溴己醇(al-5)、7-溴庚醇(al-6)、8-溴辛醇(a1-7)、9-溴壬醇(al-8)、10-溴癸醇(al-9)(al-1～a1-9的所有化合物都是TOKYO CHEMICALINDUSTRIES，LTD.生产的)、3-溴-2-甲基丙醇(al-10)和3-溴-2，2-二甲基丙醇(al-11)(化合物al-10和al-11都是ALDRI CH CHEMICALCOMPANY生产的)。
式(6-2)所示化合物是通过使硫光气与式(6-1)所示化合物反应而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，通过在室温或0～10℃下，在等摩尔量或更多、优选1～5倍摩尔量的碱、优选有机碱例如三乙胺存在下，使等摩尔量硫光气(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)与式(6-1)所示化合物任选在溶剂例如THF或二氯甲烷中反应1～24小时。
式(6-1)所示化合物是这样获得的，即，使下式(7-2a)所示化合物 [其中，R1、R2、R3、R4和m都如前述]经历氢化，与羟胺反应，或者根据文献中描述的方法(Tetrahedron Letters，Vol.38，6367-6370，1997)进行酸解。
就氢化来说，反应例如是这样进行的，即，在室温或40℃～100℃下，在1mol％～30mol％催化还原催化剂存在下，在溶剂例如甲醇、乙酸乙酯或1，4-二噁烷中将氢气通入式(7-2a)所示化合物中达1～24小时。优选的催化还原催化剂实例包括钯和铂。
就与羟胺的反应来说，反应例如是这样进行的，即，在等摩尔量或更多、优选1～5倍摩尔量的碱例如乙酸钠存在下，在室温下使等摩尔量或更多、优选1～3倍摩尔量的盐酸羟胺(TOKYO CHEMICALINDUSTRIES，LTD.生产的)与式(7-2a)所示化合物在溶剂例如甲醇中反应1～24小时。
就酸解来说，反应例如是这样进行的，即，在室温下使过量的、优选30～300倍摩尔量的酸、优选1N～5N盐酸与式(7-2a)所示化合物任选在溶剂例如THF或甲醇中反应1～24小时。
式(7-2a)中亚氨基的取代位置可以是邻位、间位和对位中的任一个，优选是间位和对位。
式(7-2a)所示化合物是根据文献描述的方法(TetrahedronLetters，Vol.38，6367-6370，1997)通过使二苯酮亚胺(benzophenonimine)与下式(7-2b)所示化合物 [其中，R1、R2、R3、R4和m都如前述]反应而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在室温或40℃～100℃下，在有机钯化合物例如0.1mol％～10mol％乙酸钯(II)或有机磷化合物例如0.1mol％～10mol％2，2′-双(二苯基苯膦基)-1，1′-联萘和无机碱例如1～3倍摩尔量的碳酸铯存在下，使等摩尔量或更多、优选1～5倍摩尔量的二苯酮亚胺(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)与式(7-2b)所示化合物在溶剂例如THF、1，4-二噁烷或甲苯中反应1～24小时。
式(7-2b)中三氟甲磺酸根的取代位置可以是邻位、间位和对位中的任一个，优选是间位和对位。式(7-2b)中的三氟甲磺酸根可被甲磺酸根或甲苯磺酸根替代。
式(7-2b)所示化合物是通过使三氟甲磺酸酐与下式(7-2c)所示化合物 [其中，R1、R2、R3、R4和m都如前述]反应而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在室温或0℃～10℃下，在等摩尔量或更多、优选1～20倍摩尔量的碱、优选是有机碱例如三乙胺存在下，使等摩尔量或更多、优选1～3倍摩尔量的三氟甲磺酸酐(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)与式(6-1)所示化合物任选在溶剂例如THF或二氯甲烷中反应1～24小时。式(7-2b)中三氟甲磺酸根被甲磺酸根或甲苯磺酸根替代的化合物是这样获得的，即，使甲磺酰氯(TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)或甲苯磺酰氯(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)分别代替三氟甲磺酸酐与式(6-1)所示化合物反应。
式(7-2c)中羟基的取代位置可以是邻位、间位和对位中的任一个，优选是间位和对位。
式(7-2c)所示化合物是通过使路易斯酸、盐酸吡啶或碘化三甲基硅烷与下式(7-2d)所示化合物 反应而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在0℃～10℃、室温或50℃～150℃下，使等摩尔量或更多的各种路易斯酸例如氯化铝、三卤化硼、四氯化钛和四氯化锡、盐酸吡啶或碘化三甲基硅烷中的任一种与式(7-2d)所示化合物在溶剂例如二氯甲烷中反应1～24小时。优选地，该反应例如是这样进行的，即，在室温或0℃～10℃下，使2～5倍摩尔量的三卤化硼、优选是三溴化硼在溶剂例如二氯甲烷中反应1～5小时。
式(7-2d)中甲氧基的取代位置可以是邻位、间位和对位中的任一个，优选是间位和对位。
式(7-2d)所示化合物是通过还原选自下式(8)所示化合物的化合物而获得的 [其中，R1、R2、R3、R4和m都如前述；而且W表示甲氧基或硝基]，而且其中，W是甲氧基。
该反应例如是这样进行的，即，在室温下或者加热时，使等摩尔量或更多的各种还原剂中的任一种例如硼氢化钠、氰基氢化钠、甲硼烷和氢化铝锂(优选硼氢化钠或甲硼烷)与其中W是甲氧基的式(8)所示化合物在溶剂例如甲醇或THF中反应1小时或更久。具体地说，优选在室温下，使20～50倍摩尔量的甲硼烷在THF中反应1～5小时。
当式(8)中的W是甲氧基时，取代位置可以是邻位、间位和对位中的任一个，优选是对位。当W是硝基时，取代位置是间位。
在式(6-1)所示化合物中，伯氨基的取代位置是间位的化合物也是通过还原下式(7-1)所示化合物 [其中，R1、R2、R3、R4和m都如前述]而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在室温下或加热时，使等摩尔量或更多的各种还原剂中的任一种例如硼氢化钠、氰基氢化钠、甲硼烷或氢化铝锂，优选是硼氢化钠或甲硼烷与式(7-1)所示化合物在溶剂例如甲醇或THF中反应1小时或更久。具体地说，优选在室温下，使20～50倍摩尔量的甲硼烷在THF中反应1～5小时。
式(7-1)所示化合物是通过还原其中W是处于间位的硝基的式(8)所示化合物而获得的。
上述反应例如是这样进行的，即，在室温或40℃～100℃下，在1mol％～30mol％催化还原催化剂存在下，在溶剂例如甲醇、乙酸乙酯或1，4-二噁烷中将氢气通入其中W是处于间位的硝基的式(8)所示化合物中达1～24小时。优选的催化还原催化剂实例包括钯和铂。
式(8)所示化合物是通过使下式(9)所示化合物 与下式(10-1)所示化合物 [其中，R1、R2、m和W都如前述；而且L3表示卤素]反应而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在50℃～150℃下，使过量的、优选10～50倍摩尔量的式(9)所示化合物与式(10-1)所示化合物任选在溶剂例如THF、二噁烷或甲醇中反应达5～72小时。
式(10-1)中L3表示的卤素实例包括、、和，优选是和，是最优选的。L3可在6-至9-位的任一个取代。优选的是，7-位或9-位被L3单取代，或者在7-位和9-位被L3双取代。更优选的是，7-位被L3单取代。
式(9)所示化合物的实例包括二甲胺、二乙胺和乙基甲胺(所有这三种化合物都是ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)。
在式(10-1)所示化合物中，其中W是甲氧基的化合物是通过氧化下式(11)所示化合物而获得的 ，其中，W′是甲氧基。
该反应例如是这样进行的，即，在冰冷却或室温下，在催化量三氯化钌存在下，使等摩尔量或更多的各种氧化剂中的任一种例如过氧化氢、间氯过苯甲酸和过硫酸氢钾制剂，或者等摩尔量或更多的高碘酸钠与其中W′是甲氧基的式(11)所示化合物在溶剂例如三氟乙酸、二氯甲烷、甲醇、乙腈或水中反应达1小时或更久。具体地说，优选在室温下，在0.05～0.2倍摩尔量的三氯化钌存在下，使2～5倍摩尔量的高碘酸钠在二氯甲烷-乙腈-水混合溶剂中反应达5～48小时。
当式(11)中的W′是甲氧基时，它的取代位置可以是邻位、间位和对位中的任一个，优选是间位或对位。
在式(10-1)所示化合物中，其中W是硝基的化合物是通过硝化下式(10-2)所示化合物而获得的 [其中，R1、R2、L3和m都如前述]。
该反应例如是这样进行的，即，在0℃～10℃或室温下，使过量摩尔量的硝酸和硫酸，优选10～40倍摩尔量的发烟硝酸和10～20倍摩尔量的浓硫酸与式(10-2)所示化合物反应30分钟～3小时。
式(10-2)所示化合物是通过氧化其中W′是氢原子的式(11)所示化合物而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在冰冷却或室温下，在催化量三氯化钌存在下，使等摩尔量或更多的各种氧化剂例如过氧化氢、间氯过苯甲酸或过硫酸氢钾制剂，或者等摩尔量或更多的高碘酸钠与其中W′是氢原子的式(11)所示化合物在溶剂例如三氟乙酸、二氯甲烷、甲醇、乙腈或水中反应达1小时或更久。具体地说，优选在室温下，在0.05～0.2倍摩尔量的三氯化钌存在下，使2～5倍摩尔量的高碘酸钠在二氯甲烷-乙腈-水混合溶剂中反应达5～48小时。
式(11)所示化合物是通过根据文献中描述的方法(参见WO93/16055)使下式(12)所示化合物脱水而获得的 [其中，R1、R2、L3、m和W′都如前述]。
该反应例如是这样进行的，即，在100℃～150℃下，在0.1～1倍摩尔量的酸例如盐酸、甲苯磺酸或樟脑磺酸，优选甲苯磺酸存在下，在溶剂例如2，6-二甲基吡啶、甲苯或二甲苯中反应10～36小时。
式(12)所示化合物是根据文献中描述的方法(参见WO 93/16055)使下式(13)所示化合物 [其中，R1和R2都如前述]与下式(14)所示化合物
[其中，L3、m和W′都如前述]反应而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在60℃～120℃下，在过量的、优选3～5倍摩尔量的无机碱例如氢氧化钠存在下，使等摩尔量的式(13)所示化合物在溶剂例如乙酸丁酯-水混合溶剂中与式(14)所示化合物反应1～5小时。
式(14)所示化合物是根据文献中描述的方法(参见WO 93/16055)使碱与下式(15-1)所示化合物 [其中，L3、m和W′都如前述]反应而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在50℃～100℃下，使过量的、优选3～10倍摩尔量的无机碱例如氢氧化钾与式(15-1)所示化合物在溶剂例如甲醇、THF或二噁烷中反应1～24小时。
在式(14)所示化合物中，其中W′是氢原子的化合物还可通过使金属硫化物与下式(15-2)所示化合物 反应而获得。
该反应例如是这样进行的，即，在100℃～150℃下，使等摩尔量或更多的、优选1～1.5倍摩尔量的金属硫化物例如硫化锂或硫化钠与式(15-2)所示化合物在溶剂例如二甲亚砜(下文为简便起见称为“DMSO”)或DMF中反应1～5小时。
式(15-2)中由L4表示的卤素实例包括、、和，优选是和，其中是最优选的。L3和L4可能不同；然而，优选的是L3和L4相同。
式(15-1)所示化合物是根据文献中描述的方法(参见WO 93/16055)通过热处理下式(16)所示化合物 [其中，L3、m和W′都如前述]而获得的。
该反应例如是通过在200℃～300℃下，任选在溶剂例如十四烷或二苯醚中热处理1～24小时而进行的。
式(16)所示化合物是根据文献中描述的方法(参见WO 93/16055)通过使N，N-二甲基硫代氨甲酰氯与下式(17)所示化合物 [其中，L3、m和W′都如前述]反应而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在室温或50℃～100℃下，在过量的、优选1.5～3倍摩尔量的有机碱例如三乙胺，以及催化量的、优选0.1～0.2倍摩尔量的强有机碱例如二甲氨基吡啶或者等摩尔量或更多的、优选1～1.5倍摩尔量的无机碱例如氢化钠存在下，使等摩尔量或更多的、优选1～1.5倍摩尔量的N，N-二甲硫代氨甲酰氯(TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)与式(16)所示化合物在溶剂例如THF或二噁烷中反应1～24小时。
式(17)所示化合物是通过使下式(18)所示化合物 [其中，W′如前述]与下式(19)所示化合物 [其中，L3和m都如前述]根据文献中描述的方法(参见ChemistryLetters，823-824，1996)反应而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在100℃～15℃下，在0.05倍摩尔量的氯化钯、0.2倍摩尔量的氯化锂和2倍摩尔量的碳酸钠存在下，使2倍摩尔量的式(18)所示化合物与式(19)所示化合物在溶剂例如DMF中反应1～24小时。
式(18)所示化合物的实例包括4-碘苯甲醚、3-碘苯甲醚和碘代苯(这三种都是TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)。
式(19)所示化合物的实例包括5-氟水杨醛(APOLLO CHEMICALCOMPANY LTD.生产的)和3-氟水杨醛(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)。
此外，式(17)所示化合物还可根据文献中描述的方法(Journal ofCompounds and Radiopharmaceuticals，Vol.34，643-652，1994)使路易斯酸与下式(20)所示化合物 [其中，L3、m和W′都如前述]反应而获得。
该反应例如是这样进行的，即，在120℃～160℃下，使过量的、优选1.5～5倍摩尔量的路易斯酸，优选四氯化钛或氯化铝、更优选四氯化钛与式(20)所示化合物任选在溶剂例如硝基苯中反应1～24小时。
式(20)所示化合物是根据文献中描述的方法(参见Journal ofCompounds and Radiopharmaceuticals，Vol.34，643-652，1994)使下式(21)所示化合物 [其中，L3和m都如前述]与下式(22)所示化合物
[其中，W′如前述]反应而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在40℃～60℃下，在等摩尔量、优选1～1.5倍摩尔量的有机碱例如三乙胺存在下，使等摩尔量的式(22)所示化合物与式(21)所示化合物在溶剂例如二氯甲烷、氯仿或THF中反应1～5小时。
式(21)所示化合物的实例包括4-氟苯酚、2-氟苯酚和2，4-二氟苯酚(所有这三种都是TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)。
式(22)所示化合物的实例包括4-甲氧基苯甲酰氯、3-甲氧基苯甲酰氯和苯甲酰氯(所有这三种都是ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)。
式(13)所示化合物是根据文献中描述的方法(参见WO93/16055)使氯磺酸与下式(23)所示化合物 [其中，R1和R2都如前述]反应而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在0℃～10℃或室温下，使等摩尔量或更多、优选1～2倍摩尔量的氯磺酸与式(23)所示化合物在溶剂例如二氯甲烷中反应1～24小时。
式(23)所示化合物是根据文献中描述的方法(参见WO93/16055)通过还原下式(24)所示化合物
[其中，R1和R2都如前述]而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在室温或50℃～60℃下，使过量摩尔量的、优选1.5～3倍摩尔量的氢化铝锂与式(23)所示化合物在溶剂例如THF中反应1～5小时。
式(2)所示化合物是根据文献中描述的方法(参见WO93/16055)通过用酸水解下式(25)所示化合物 [其中，R1和R2都如前述]而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在室温下，使过量的、优选30～300倍摩尔量的酸、优选1N～5N盐酸与式(25)所示化合物任选在溶剂例如THF或甲醇中反应1～24时。
式(25)所示化合物是这样获得的，即，根据文献中描述的方法(参见WO93/16055)通过使碱与下式(26)所示化合物 [其中，R1如前述]反应，然后使下式(27)所示化合物R2-L5…(27) 与生成物反应。
该反应例如是这样进行的，即，在室温或0℃～10℃下，使等摩尔量或更多、优选1～1.5倍摩尔量的无机碱例如氢化钠与式(26)所示化合物在溶剂例如DMF中反应1～3小时；然后使等摩尔量或更多、优选1～1.5倍摩尔量的式(27)所示化合物与生成物在0℃～10℃或室温下反应1～24小时。
式(27)中L5表示的卤素实例包括、、和，优选是和，而是更优选的。
式(27)所示化合物的实例包括碘代乙烷、1-碘丙烷、1-碘丁烷、1-碘戊烷和1-碘己烷(全部是TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)。
式(26)所示化合物是根据文献中描述的方法(参见WO93/16055)通过使苯甲醛与下式(28)所示化合物 [其中，R1如前述]反应而获得的。
该反应例如是这样进行的，即，在室温下，在过量的、优选2～3倍摩尔量的有机碱例如三乙胺和过量的、优选1.5～2倍摩尔量的脱水剂例如无水硫酸镁存在下，使等摩尔量或更多、优选1～1.2倍摩尔量的苯甲醛(全部是WAKO PURE CHEMICALI NDUSTRIES，LTD.生产的)与式(28)所示化合物在溶剂例如二氯甲烷中反应1～24小时。
式(28)所示化合物的实例包括2-氨基丁酸甲酯盐酸盐(TOKYOCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)、2-氨基己酸甲酯盐酸盐(BACHEMCHEMICAL COMPANY生产的)、2-氨基戊酸甲酯盐酸盐(根据WO93/16055中描述的方法，通过使亚硫酰氯与TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的正缬氨酸在甲醇中反应而制备的)、2-氨基庚酸甲酯盐酸盐(类似地从FLUKA CHEMICAL CORPORATION生产的2-氨基庚酸制备的)和2-氨基辛酸甲酯盐酸盐(类似地从TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的2-氨基辛酸制备的)。
式(1)所示化合物根据不对称中心数可能具有很多立体异构体。在式(1)、(3)、(4-1)、(4-2)、(6-1)、(6-2)和(7-2a)至(7-2d)所示化合物中任一种的合成中，呈非对映异构体关系的那些异构体可通过硅胶柱色谱法或分级结晶分离。此外，在式(1)、(3)、(4-1)、(4-2)、(6-1)、(6-2)和(7-2a)至(7-2d)所示化合物中任一种的合成中，呈对映异构体关系的那些异构体可通过应用旋光载体的柱色谱法分离或者在它们被衍生成非对映异构体后通过硅胶柱色谱法或分级结晶分离。另一方面，在式(1)、(3)、(4-1)和(4-2)所示化合物中任一种的合成中，几何异构体可通过硅胶柱色谱法或分级结晶分离。
本发明的式(1)所示化合物包括酸加合盐。酸加合盐优选是药物上可接受的盐，它们包括例如各种已知的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐和甲磺酸盐。当制备所述酸加合盐时，将等摩尔量或数倍摩尔量的酸组分加到式(1)所示化合物中可提供它的酸加合盐。可应用的酸组分实例包括药物上可接受的无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氢硫酸(hydrogen sulfuric acid)、二氢磷酸(dihydrogen phosphoricacid)、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡糖酸和甲磺酸。
本发明的化合物具有回肠胆汁酸转运蛋白抑制活性并具有血液胆固醇降低作用，以及对胆汁郁积引起的肝病的减轻效果。因此，已证实本发明的化合物可用作胆固醇降低剂和作为胆汁郁积引起的肝病的减轻剂。当以3mg/kg体重的剂量一天两次经口对大鼠施用本发明的化合物达3.5天后，没有观察到死亡的情况。此外，本发明的化合物没有显示微生物诱变性，它表明本发明的化合物可以安全地应用。
胆固醇降低剂的特定实例包括治疗和预防高脂血症、动脉硬化和X综合征中任一种的药物组合物。对这些症状的详细解释如下。
也就是说，高脂血症的实例包括高乳糜微粒血症、低密度脂蛋白(LDL)高脂蛋白血症、家族的高胆固醇血症、很低密度脂蛋白(VLDL)高脂蛋白血症、高甘油三酯血症和这些组合引起的障碍。可提及动脉硬化作为经历本发明的治疗和预防的靶动脉硬化的优选实例。如前所述，X综合征是一种这样的障碍，即，它有时是高脂血症的起因之一，而有时最终引起动脉硬化。
本发明的化合物和含有它们的药物组合物还适用作治疗和预防胆汁郁积引起的肝病的药物而且特别适用作治疗和预防原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎的药物。胆汁郁积表示一种状态，此时，最终胆汁因某种原因没有从肝脏分泌到十二指肠。一旦发生胆汁郁积，它就引起肝障碍，称为胆汁郁积引起的肝病。胆汁郁积引起的肝病的具体实例包括原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎和胆汁淤积性肝炎(毛细胆管炎性肝炎)(Medical Encyclopedia publiished byNanzando，1333-1334)。胆汁郁积的直接原因可能包括在胆管或胆囊内形成的胆石等。原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎都是不直接由胆石引起的障碍。
本发明的化合物和含有它们的药物组合物还适用作治疗和预防肥胖症和脂肪肝的药物。肥胖症表示一种状态，此时，体内脂肪过多地积累，具体表示体重指数(BMI)大于26(Yoshio Ikeda et al.，NipponRinsho(Japan Clinical)，53229-236，1995)。脂肪肝表示一种状态，此时，中性脂肪在肝内大量积累；通常，将脂肪小滴在其中的积累占肝小叶的约30％或更多的肝脏定义为脂肪肝(Kyoichiro Tojimaet al.，Nippon Rinsho(Japan Clinical)，53354-358，1995)。
此外，本发明的化合物和含有它们的药物组合物还适用作治疗和预防脂肪肝炎的药物。脂肪肝炎表示一种疾病，此时，观察到脂肪在肝内沉积和发炎以及肝实质的原纤维形成，而且脂肪肝炎是一种与脂肪肝截然不同的疾病，因为脂肪肝炎伴随发炎的图像(参见ToshifumiAzuma et al.，KAN·TAN·SUI，44429-433，2002)。在脂肪肝炎病例中，表现为与酒精摄入没有因果关系的那些被称为非酒精性脂肪肝炎(NASH)。
在生产本发明的药物时，优选通过在有效量的式(1)所示化合物或其盐中任选添加药物上可接受的载体而制备药物组合物。药物上可接受的载体实例包括赋形剂，粘合剂例如羧甲基纤维素，崩解剂，润滑剂，以及添加剂。本发明的化合物可呈片剂、散剂、粒剂、胶囊、糖衣片、液体、糖浆剂等的形式给人口服。剂量可根据年龄、体重和患者的症状改变。通常，就成人来说，以0.1mg～500mg的剂量一天一次或者一天分多次给药。给药时段如下。通常，在数周到数月中每天给药。然而，药物的剂量和给药时段可根据患者的症状增减。
此外，本发明的发明人研究了各种已知回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)抑制化合物的药理活性。结果，证实了这些IBAT抑制化合物对胆汁郁积引起的肝病具有治疗和预防作用，所以这些化合物可用作治疗和预防胆汁郁积引起的肝病、特别是治疗和预防原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎的药物。
因此，本发明涉及药物组合物，它含有作为活性成分的IBAT抑制化合物而且有效地治疗或预防胆汁郁积引起的肝病。有效地治疗或预防胆汁郁积引起的肝病的药物组合物优选的实例包括治疗或预防原发性胆汁性肝硬变或原发性硬化性胆管炎的药物组合物。
如前所述，胆汁郁积表示一种状态，此时，最终胆汁因某种原因没有从肝脏分泌到十二指肠。一旦发生胆汁郁积，它有时引起肝障碍，称为胆汁郁积引起的肝病。胆汁郁积引起的肝病的具体实例包括原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎和胆汁淤积性肝炎(毛细胆管炎性肝炎)(参见Medical Encyclopedia published by Nanzando，1333-1334)。此外，胆汁郁积的直接原因可能包括在胆管或胆囊内形成的胆石。原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎都是不直接由胆石引起的障碍。原发性胆汁性肝硬变是一种这样的疾病，其中，由胆管内的慢性非化脓性破坏性胆管炎或胆管的损失引起的肝内胆汁郁积是一个主要病理状态，基于胆汁郁积观察到的症状包括疲劳、发痒的感觉异常、黄疸等。另一方面，原发性硬化性胆管炎是一种胆管的炎性狭窄引起的疾病，并且引起伴随慢性胆汁郁积的症状(例如疲劳和发痒的感觉异常)。所以，本发明提供了针对这类疾病的药物，其中，由于胆管的损伤引起肝内出现胆酸的淤积，而且它最终导致肝脏障碍。
对适用于治疗胆汁郁积引起的肝病的IBAT抑制化合物没有特别限制，只要它是一种结合到IBAT上并抑制它的化合物即可。IBAT是一种存在于回肠内膜上的膜蛋白，而且它回收从肝脏通过胆管排入小肠内的胆汁酸。抑制IBAT的化合物有望作为治疗高脂血症的药物(参见The Journal of Biological Chemistry，268，18035-18046，1993)。IBAT抑制化合物被公开于文献例如国际专利申请公报Nos.WO93/16055和WO 02/08 211等中。然而，文献中根本没有公开它们对胆汁郁积引起的肝病的效果，特别是它们对原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎的效果。
IBAT抑制化合物的实例包括1，4-苯并硫氮杂_衍生物、1，5-苯并硫氮杂_衍生物、1，2-苯并硫氮杂_衍生物、1-苯并硫杂_衍生物、胆酸衍生物和木酚素类似物。
作为IBAT抑制化合物的1，4-苯并硫氮杂_衍生物和1，5-苯并硫氮杂_衍生物的具体实例包括下列文献中描述的那些化合物国际专利申请公报No.WO 02/08211，日本专利申请No.Hei 10-504035发布的译文，国际专利申请公报No.WO 00/61568，以及日本专利申请Laid-open No.Hei10-279568，及其具有生理功能的盐、溶剂合物或衍生物。
作为IBAT抑制化合物的1，2-苯并硫氮杂_衍生物的具体实例包括国际专利申请公报No.WO 00/47568中描述的那些化合物及其具有生理功能的盐、溶剂合物或衍生物。
此外，IBAT抑制化合物的实例包括下列文献中描述的那些化合物日本专利No.2839805，日本专利申请Nos.4-277151、5-310634和9-241206，国际专利申请公报Nos.WO 93-16055、WO 94-18183、WO94-18184、WO 98-38182、WO 99-35135、WO 99-64410、WO 01-66533、WO 96-16051、WO 00-20437，欧洲专利申请Nos.EP 624593、EP 624594、EP 624595、EP 624596和EP489423，国际专利申请公报No.WO01-34570，日本专利申请Laid-open No.Hei 6-321783，国际专利申请公报Nos.WO 00-20392、WO 00-20393、WO 00-20410、WO 02-08211、WO 98-56757、WO 00-35889，日本专利申请Laid-open Nos.2000-178188和2001-89429，以及国际专利申请公报No s.WO 02-50051、WO03-22286、WO 03-22825、WO 03-22830、WO 03-20710、WO 03-43992和WO 03-40127，及其具有生理功能的盐、溶剂合物或衍生物。
另外，优选的IBAT抑制化合物的实例包括下述化合物。这些化合物仅仅是举例说明，而且本发明涉及含有IBAT抑制化合物的药物组合物，它们是治疗或预防原发性胆汁性肝硬变或原发性硬化性胆管炎的、不依赖于特定的IBAT抑制化合物的药物。
1-{4-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯氧基甲基]苄基}-4-氮杂-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷氯化物(下文提及的化合物A)；反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物(下文提及的化合物B)；反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物(下文提及的化合物C)；顺式-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-4-羟基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂_-5-基)苯基]碘化三甲铵(下文提及的化合物D)；顺式-1-{4-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-4-羟基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂_-5-基)苯氧基甲基]苄基}-4-氮杂-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷氯化物；顺式-{4-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-4-羟基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂_-5-基)苯基甲氨酰]丁基}三乙铵三氟乙酸盐；2，3，4，5，6-五羟基己酸[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-4-羟基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂_-5-基)苯基]酰胺；
2，3，4，5，6-五羟基己酸[3-(3-丁基-3-乙基-7-二甲氨基-4-羟基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂_-5-基)苯基]酰胺；5-(2，3，4，5，6-五羟基己氨基)戊酸[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-4-羟基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂_-5-基)苯基]酰胺；5-(2，3，4，5，6-五羟基己氨基)戊酸[3-(3-丁基-3-乙基-7-二甲氨基-4-羟基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂_-5-基)苯基]酰胺；1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯(下文提及的化合物E)；{1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷基}糖醛酸(下文提及的化合物F)。
所述IBAT抑制化合物还包括各自的盐，例如1，4-苯并硫氮杂_衍生物、1，5-苯并硫氮杂_衍生物、1，2-苯并硫氮杂_衍生物或1-苯并硫杂_衍生物等的酸加合盐。酸加合盐优选是药物上可接受的盐，它们包括例如各种已知的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐和甲磺酸盐。IBAT抑制化合物的酸加合盐是通过将等摩尔量或数倍摩尔量的酸组分加到IBAT抑制化合物中而获得的。可应用的酸组分实例包括药物上可接受的无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氢硫酸、二氢磷酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、富马酸、葡糖酸和甲磺酸。
优选形成木酚素衍生物的盐。药物上可接受的盐的实例包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐，碱土金属盐，例如钙盐和镁盐，季铵盐，例如四甲基铵盐，有机胺盐(例如二乙胺盐)，无机酸加合盐，例如盐酸盐和硫酸盐，以及有机酸加合盐，例如乙酸盐、草酸盐和苯磺酸盐。
为了生产属于用来治疗或预防胆汁郁积引起的肝病的药物的药物组合物，优选的是任选在有效量的IBAT抑制化合物中添加药物上可接受的载体。药物上可接受的载体的实例包括赋形剂，粘合剂例如羧甲基纤维素，崩解剂，润滑剂，和添加剂。
当对人给予本发明的化合物时，可将它们以片剂、散剂、粒剂、胶囊、糖衣片、液体、糖浆剂等的形式经口施药。剂量可根据年龄、体重和患者的症状改变。通常，就成人来说，例如剂量为0.1mg或更多，优选1mg或更多以及作为上限，通常5g或更少，优选1g或更少，特别优选500mg或更少。上述剂量一次给予或者分部分多次给予。给药时段如下。通常，在数周到数月中每天给药。然而，药物的剂量和给药时段可根据患者的症状增减。
实施例基于如下实施例进一步解释本发明。然而，本发明不限于如下实施例。薄层色谱(TLC)是利用预涂硅胶60 F254(MERCK COMPANY生产的)进行的并通过UV(254nm)辐射证实斑点。核磁共振谱(NMR)的测定是用AL-300(JEOL COMPANY生产的FT-NMR)进行的。利用四甲基硅烷(TMS)作为内标由δ(ppm)指示化学位移。质谱(MS)是利用JMS-SX102(JEOLCOMPANY生产的)应用快原子轰击质谱(FAB-MS)测定的。将230目～400目的硅胶60(MERCK COMPANY生产的)用作硅胶柱的填料。在实施例中进行的操作中，“过滤”表示利用Kiriyama漏斗和配合该漏斗的滤纸(漏斗和滤纸二者都是NIPPON RIGAKU KIKAI CO.，LTD.生产的)进行的过滤，而且“浓缩”表示通过在减压下利用蒸发器(TOKYORIGAKU KIKAI CO.，LTD.生产的)蒸发除去溶剂或过多的试剂。
1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物步骤a2-亚苄基氨基己酸甲酯的合成往7.79g 2-氨基己酸甲酯盐酸盐于70ml二氯甲烷中的悬浮液中添加8.67g三乙胺(WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES LTD.生产的)、7.74g无水硫酸镁和4.55g苯甲醛并在室温下将形成的混合物搅拌一夜。然后将反应悬浮液过滤并浓缩滤液。在残余物中添加280ml乙醚，将所得悬浮液过滤后浓缩滤液。再次在残余物中添加280ml乙醚，类似地重复过滤和浓缩操作而获得10.0g标题化合物。
步骤b2-亚苄基氨基-2-丁基己酸甲酯的合成在氩气氛中冰冷却下，往8.06g步骤a中获得的化合物的25mlDMF溶液中添加1.66g氢化钠(在油中的60％分散液)(由WAKO PURECHEMICAL INDUSTRIES LTD.生产的)，在室温下将所得混合物搅拌2小时。在氩气氛中冰冷却下，往反应悬浮液中滴加8.90g 1-碘代丁烷于15ml DMF中的溶液，再在室温下将混合物搅拌3小时。在冰冷却下，将5.5g氯化铵于50ml水中的溶液滴加到反应悬浮液中，然后将它加到80ml乙醚和30ml水中分离混合物。在无水硫酸钠上干燥有机层，随后浓缩而获得10.0g标题化合物。
步骤c2-氨基-2-丁基己酸甲酯的合成往15.46g步骤b中获得的化合物于70ml石油醚中的溶液中添加30ml 1N盐酸并在室温下将混合物搅拌1小时。通过将60ml水加到它中而分离反应液。用80ml乙醚将水层洗涤两次，在其中添加5N氢氧化钠的水溶液，将溶液的pH调节到9～10。通过将160ml乙酸乙酯加到它中分离水层，用160ml饱和盐水洗涤有机层。在无水硫酸钠上干燥有机层，随后浓缩而获得10.0g标题化合物。
步骤d2-氨基-2-丁基己醇的合成在冰冷却下往7.52g氢化铝锂(WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIESLTD.生产的)于50ml THF中的悬浮液中滴加17.34g步骤c中获得的化合物于120ml THF中的溶液，在60℃下将混合物搅拌1小时。在冰冷却下往反应悬浮液中滴加25ml水。然后，在室温下往所得混合物中添加600ml乙酸乙酯。通过Celite过滤混合物并用900ml乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液而获得10.0g标题化合物。
步骤e2-氨基-2-丁基己基硫酸氢盐的合成在冰冷却下往7.97g步骤d中获得的化合物于90ml二氯甲烷中的溶液中滴加8.04g氯磺酸，在室温下将混合物搅拌一夜。浓缩反应液，在残余物中添加90ml丙酮-乙醚(1∶1)。在-20℃下将混合物放置3小时。将沉淀过滤，用300ml丙酮-乙醚(1∶1)洗涤而获得10.0g标题化合物。
步骤f4-氟-2-苯甲酰苯硫酚的合成往10.1g 2，5-二氟二苯酮于200ml DMSO中的溶液中添加3.5g硫化锂(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)并在氮气氛中120℃下将混合物搅拌3小时。在冰冷却下的反应液中添加200ml 1N盐酸，进一步在混合物中添加400ml乙酸乙酯和200ml水而将它分离。先后用400ml水和200ml饱和盐水洗涤有机层。在无水硫酸钠上干燥有机层，随后浓缩而获得10.54g标题化合物。
步骤g2-(2-氨基-2-丁基己硫基)-5-氟-二苯酮的合成在10.54g步骤f中获得的化合物于100ml乙酸丁酯的溶液中添加11.50g步骤e中获得的化合物和7.25g氢氧化钠于100ml水中的溶液，在90℃下将混合物搅拌1小时。通过向它加300ml乙酸乙酯和300ml水而分离反应混合物。在无水硫酸钠上干燥有机层，随后浓缩。将残余物填入硅胶柱中，用氯仿-甲醇-28％氨水(50∶1∶0.1)洗脱而获得10.09g标题化合物。
 步骤h3，3-二丁基-2，3-二氢-7-氟-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂_的合成在10.08g步骤g中获得的化合物的40ml 2，6-二甲基吡啶(WAKOPURE CHEMICAL INDUSTRIES LTD.生产的)溶液中添加0.60g对甲苯磺酸一水合物(WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES LTD.生产的)，在130℃下将混合物搅拌34小时。通过向它加400ml乙酸乙酯和400ml水而分离反应液。在无水硫酸钠上干燥有机层后浓缩。将残余物填入硅胶柱中，用己烷-乙酸乙酯(30∶1)洗脱而获得7.87g标题化合物。
步骤i3，3-二丁基-2，3-二氢-7-氟-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成在7.86g步骤h中获得的化合物于50ml二氯甲烷中的溶液中添加150ml乙腈、13.3g高碘酸钠(WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES LTD.生产的)在70ml水中的溶液和0.42g三氯化钌(WAKO PURE CHEMICALINDUSTRIES LTD.生产的)，在室温下将混合物搅拌24小时。通过向它加300ml二氯甲烷和300ml水而分离反应悬浮液。在无水硫酸钠上干燥有机层，随后浓缩。将残余物填入硅胶柱中，用己烷-乙酸乙酯(6∶1)洗脱而获得5.72g标题化合物。
步骤j3，3-二丁基-2，3-二氢-7-氟-5-(3-硝基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成在冰冷却下往5.32g步骤i中获得的化合物中添加由20ml发烟硝酸和15ml浓硫酸构成的混合液，在室温下将混合物搅拌1小时。在冰冷却下将反应混合物滴加到5N氢氧化钠溶液中，在室温下通过向它加150ml二氯甲烷和50ml水而分离混合物。用150ml饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，随后浓缩。将残余物填入硅胶柱中，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱而获得5.48g标题化合物。
步骤k3，3-二丁基-2，3-二氢-7-二甲氨基-5-(3-硝基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成往5.48g步骤j中获得的化合物中添加200ml的2mol/l二甲胺(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)的THF溶液，在55℃下将混合物加热14小时。浓缩反应液。将残余物填入硅胶柱中并用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱。用50ml乙醚洗涤洗脱液而获得5.69g标题化合物。
步骤13，3-二丁基-2，3-二氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成往5.9 g步骤k中获得的化合物于100ml氯仿中的溶液中添加100ml甲醇和1.2 g 10％披钯碳(MERCK COMPANY生产的)，在室温下的氢气氛中将混合物搅拌4小时。过滤除去反应悬浮液中的催化剂并浓缩滤液。将残余物填入硅胶柱中，然后用氯仿-甲醇(30∶1)洗脱而获得4.38g标题化合物。
步骤m3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成往4.38g步骤1中获得的化合物中添加150ml的1mol/l甲硼烷-THF复合物(KANTO CHEMICAL COMPANY生产的)的THF溶液，在室温下将混合物搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中滴加10ml水直到停止起泡，然后在室温下将反应液搅拌1.5小时。此后，通过在室温下向它加150ml乙酸乙酯、50ml水和100ml 1N氢氧化钠水溶液中而分离混合物。用150ml水洗涤有机层后将它在室温下放置1.5小时。在无水硫酸钠上干燥有机层，随后浓缩。将残余物填入硅胶柱中并用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱而获得3.83g标题化合物。
步骤n3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-[3-(6-溴己酰基)氨基苯基]-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成往0.73g步骤m中获得的化合物于15ml二氯甲烷中的溶液中先后添加0.27g碳酸钾和0.37g 6-溴正己酰氯，在室温下将混合物搅拌20分钟。通过向它加35ml二氯甲烷和50ml水而分离反应液。在无水硫酸钠上干燥有机层，随后浓缩。将残余物填入硅胶柱中并用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱而获得1.00g标题化合物。
步骤o3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-[3-(6-溴硫代己酰基)氨基苯基]-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成往50mg步骤n中获得的化合物于1.5 ml THF中的溶液中添加90 mg Lawesson氏试剂，在室温下将混合物搅拌40小时。然后通过向它加6ml乙酸乙酯和8ml水而分离反应液。在无水硫酸钠上干燥有机层，随后浓缩。将残余物填入硅胶柱中并用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱而获得37mg标题化合物。Rf值是0.41(用己烷∶乙酸乙酯＝3∶1展开的)。
步骤p1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成往36mg步骤o中获得的化合物于1ml乙腈中的溶液中添加7mg奎宁啶(前文提及的ta-287)，在50℃下将混合物加热22小时。将反应液浓缩，将残余物溶于0.2ml二氯甲烷。在溶液中添加2ml乙醚，用2ml乙醚洗涤形成的沉淀而获得32mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t)；0.90(3H，t)；1.18-1.51(8H，m)；1.60-2.23(17H，m)；2.84(6H，s)；2.95-3.12(3H，m)；3.26-3.43(3H，m)；3.58(6H，t)；6.03-6.07(2H，m)；6.47(1H，dd)；7.34-7.39(2H，m)；7.72-7.76(1H，m)；7.84(1H，d)；7.98(1H，s)；11.56(1H，s)。MS(m/z)667(M+)。
1-{5-[3-(3-丁基-3-乙基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物步骤a3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成按照实施例1中步骤a～m的操作，不同的是，用2-氨基丁酸甲酯盐酸盐代替实施例1的步骤a中应用的2-氨基己酸甲酯盐酸盐而获得标题化合物。
步骤b1-{5-[3-(3-丁基-3-乙基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成按照实施例1中步骤n～p的操作，不同的是，应用本实施例的步骤a中得到的化合物来获得标题化合物。
1-{5-[3-(3，3-二丙基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物步骤a3，3-二丙基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成按照实施例1中的步骤d～m的操作，不同的是，用2-氨基-2-丙基戊酸(ADVANCED CHEMTECH COMPANY生产的)代替实施例1的步骤c中获得的化合物而获得标题化合物。
步骤b1-{5-[3-(3，3-二丙基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成按照实施例1中步骤n～p的操作，不同的是，应用本实施例的步骤a中得到的化合物来获得标题化合物。
1-{5-[3-(3，3-二戊基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物步骤a2-氨基庚酸甲酯盐酸盐的合成往2.18g 2-氨基庚酸于50ml甲醇中的悬浮液中滴加2.19g亚硫酰氯(WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES LTD.生产的)，在60℃下将混合物搅拌一夜。通过蒸发除去甲醇和亚硫酰氯，用20ml乙醚洗涤残余物而获得2.84g标题化合物。
步骤b3，3-二戊基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成按照实施例1中步骤a～m的操作，不同的是，应用本实施例的步骤a中获得的化合物，而且在步骤b中，用1-碘代戊烷代替1-碘代丁烷进行反应来获得标题化合物。
 步骤c1-{5-[3-(3，3-二戊基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成按照实施例1中步骤n～p的操作，不同的是，应用本实施例的步骤b中得到的化合物来获得标题化合物。
1-{5-[3-(3，3-二己基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物步骤a2-氨基辛酸甲酯盐酸盐的合成用2-氨基辛酸代替实施例4的步骤a中应用的2-氨基庚酸而获得标题化合物。
步骤b3，3-二己基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成按照实施例1中步骤a～m的操作，不同的是，应用本实施例的步骤a中获得的化合物，而且在步骤b中，用1-碘代己烷代替1-碘代丁烷进行反应来获得标题化合物。
步骤c1-{5-[3-(3，3-二己基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成按照实施例1中步骤n～p的操作，不同的是，应用本实施例的步骤b中得到的化合物来获得标题化合物。
1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-二乙氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物步骤a3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-7-二乙氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成按照实施例1中步骤a～m的操作，不同的是，在步骤k中，应用二乙胺代替二甲胺进行反应来获得标题化合物。
步骤b1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-二乙氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成按照实施例1中步骤n～p的操作，不同的是，应用本实施例的步骤a中得到的化合物来获得标题化合物。
1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-乙基甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物步骤a3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-7-乙基甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成按照实施例1中步骤a～m的操作，不同的是，在步骤k中，应用乙基甲胺代替二甲胺进行反应来获得标题化合物。
步骤b1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-乙基甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成按照实施例1中步骤n～p的操作，不同的是，应用本实施例的步骤a中得到的化合物来获得标题化合物。
1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物(旋光形式)步骤a3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-7-二甲氨基-5-(3-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物(旋光形式)的合成将实施例1的步骤m中获得的化合物以18.9ml/min的流速填入制备色谱用旋光柱CHIRALCEL-OJ(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.生产的，具有10μm的粒径、2cm的直径和25cm的长度)，然后应用甲醇洗脱而将这些化合物分离成S形和R形的化合物。分析用旋光柱中获得的旋光形式的保留时间分别是7分钟和14分钟。柱，CHIRALPAK-OJ(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.生产的，具有10μm的粒径、0.46cm的直径和25cm的长度)；流动相，甲醇；流速，0.5ml/min；检测的UV波长，288nm。
步骤b1-{5-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物(旋光形式)的合成按照实施例1中步骤n～p的操作，不同的是，应用本实施例的步骤a中获得的旋光合成中间体来获得标题化合物。
1-(3-{3-[3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物步骤a1-(3-异硫氰基丙基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成往55mg 3-溴丙基异硫氰酸酯于1ml乙腈中的溶液中添加33mg奎宁啶，在50℃下将混合物加热19小时。浓缩反应液，用1ml乙醚将残余物洗涤3次而获得标题化合物。
步骤b1-(3-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成在60mg实施例1的步骤m中获得的化合物于1.5ml氯仿中的溶液中添加43mg本实施例步骤a中获得的化合物于0.5ml乙腈中的溶液，在55℃下将混合物加热一夜。浓缩反应液，将残余物溶于0.3ml二氯甲烷。在所得产物中添加1.5ml乙醚，用2ml乙醚洗涤形成的沉淀而获得77mg标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.84(3H，t)；0.90(3H，t)；1.13-1.49(8H，m)；1.68-2.23(13H，m)；2.84(6H，s)；2.99(1H，d)；3.40(1H，d)；3.52(6H，t)；3.59-3.75(4H，m)；6.00(1H，s)；6.02(1H，d)；6.48(1H，dd)；7.24-7.34(2H，m)；7.46(1H，d)；7.62(1H，s)；7.85(1H，d)；8.58(1H，s)；9.40(1H，s)。MS(m/z)654(M+)。
1-(3-{3-[3-(3-丁基-3-乙基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物按照实施例9中步骤b的操作，不同的是，应用实施例2的步骤a中获得的化合物代替实施例1的步骤m中获得的化合物而获得标题化合物。
1-(3-{3-[3-(3，3-二丙基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物按照实施例9中步骤b的操作，不同的是，应用实施例3的步骤a中获得的化合物代替实施例1的步骤m中获得的化合物而获得标题化合物。
1-(3-{3-[3-(3，3-二戊基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物按照实施例9中步骤b的操作，不同的是，应用实施例4的步骤b中获得的化合物代替实施例1的步骤m中获得的化合物而获得标题化合物。
1-(3-{3-[3-(3，3-二己基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物按照实施例9中步骤b的操作，不同的是，应用实施例5的步骤b中获得的化合物代替实施例1的步骤m中获得的化合物而获得标题化合物。
1-(3-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二乙氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物按照实施例9中步骤b的操作，不同的是，应用实施例6的步骤a中获得的化合物代替实施例1的步骤m中获得的化合物而获得标题化合物。
1-(3-{3-[3-(3，3-二丁基-7-乙基甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物按照实施例9的步骤b中的操作，不同的是，应用实施例7的步骤a中获得的化合物代替实施例1的步骤m中获得的化合物而获得标题化合物。
1-(3-{3-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物(旋光形式)按照实施例9中步骤b的操作，不同的是，应用实施例8的步骤a中获得的化合物代替实施例1的步骤m中获得的化合物而获得标题化合物。
如下式中所示， 按照实施例9的步骤a和b中的操作，不同的是，应用式(5-2b)所示的各种异硫氰酸酯(is-1)～(i-17)中的任一种、式(2)所示的各种叔胺(ta-1)～(ta-407)中的任一种和实施例1中步骤m中得到的化合物来获得式(1A)所示的实施例17～3785、4067～5404和5407～5448的化合物，如表2中所示。在式(1A)中，“-sp-”表示(sp-1)～(sp-25)中的任一种，而“-an”表示(an-1)～(an-407)中的任一种。
表2
表2续(1)
表2续(2)
表2续(3)
表2续(4)
表2续(5)
表2续(6)
表2续(7)
表2续(8)
表2续(9)
表2续(10)
表2续(11)
表2续(12)
表2续(15)
表2续(16)
表2续(17)
表2续(18)
表2续(19)
表2续(20)
表2续(21)
表2续(22)
表2续(23)
表2续(24)
表2续(25)
表2续(26)
表2续(27)
X如表26中所定义。Q是单键(-)或双键(＝)。
表26
<p>表2续(29)
表2续(30)
表2续(31)
表2续(32)
表2续(33)
表2续(34)
表2续(35)
表2续(36)
表2续(37)
表2续(38)
表2续(39)
表2续(40)
表2续(41)
表2续(42)
表2续(43)
表2续(45)
表2续(46)
表2续(47)
表2续(48)
表2续(49)
表2续(50)
表2续(51)
如下式所示实施例1中 的化合物按照实施例1中步骤n～p的操作，不同的是，应用实施例1的步骤m中获得的化合物、式(5-1)所示各种酰卤(ac-1)～(ac-17)中的任一种以及式(2)所示各种叔胺(ta-1)～(ta-393)中的任一种来获得式(1B)所示实施例3786～4064的化合物，如表3中所示。在式(1B)中，“-sp-”表示(sp-1)～(sp-25)中的任一种，而“-an”表示(an-1)～(an-393)中的任一种。
表3
表3续(1)
表3续(2)
 1-{5-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物步骤a4-甲氧基苯甲酸-4-氟苯基酯的合成往6.0g 4-氟苯酚(TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)于60ml氯仿中的溶液中添加6ml三乙胺和4.0g 4-甲氧基苯甲酰氯(TOKYO CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)于40ml氯仿中的溶液，在55℃下将混合物搅拌1小时。通过向它加100ml二氯甲烷、200ml水和25ml 1N氢氧化钠水溶液而分离反应液。在无水硫酸钠上干燥有机层，然后浓缩而获得8.1g标题化合物。
步骤b4-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰)苯酚的合成将10ml四氯化钛(WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES LTD.生产的)加到6.55g步骤a获得的化合物中，在160℃下将混合物加热4小时。在冰冷却下，将10ml水滴加到反应混合物中，在室温下往混合物中进一步添加400ml乙醚和400ml水而分离它。在无水硫酸钠上干燥有机层，然后浓缩。将残余物填入硅胶柱并用己烷-乙酸乙酯(8∶1)洗脱而获得3.44g标题化合物。
步骤c0-[4-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基]N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成往3.44g步骤b中获得的化合物于70ml二噁烷中的溶液中添加4.24g三乙胺、0.34g二甲氨基吡啶(WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIESLTD.生产的)和2.10g N，N-二甲基硫代氨甲酰氯(TOKYO CHEMICALINDUSTRIES，LTD.生产的)，在100℃下将混合物搅拌24小时。通过向它加200ml乙酸乙酯和200ml水而分离反应悬浮液。在无水硫酸钠上干燥有机层，然后浓缩。将残余物填入硅胶柱，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)洗脱而获得4.65g标题化合物。
步骤dS-[4-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰)苯基]N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯的合成在250℃下将4.65g步骤c中获得的化合物在30ml十四烷(WAKOPURE CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)中的悬浮液加热5小时。在室温下往反应悬浮液中添加12ml氯仿而溶解反应产物。将该溶液填充入硅胶柱，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱而获得2.10g标题化合物。
步骤e4-氟-2-(4-甲氧基苯甲酰)苯硫酚的合成往2.10g步骤d中获得的化合物于20ml THF中的溶液中添加20ml甲醇和1.88g氢氧化钾，在60℃下将混合物搅拌2小时。在冰冷却下将30ml 1N盐酸滴加到反应悬浮液中，然后在室温下将100ml乙酸乙酯和100ml水加到生成物中而使它分离。用150ml饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，随后浓缩而获得1.63g标题化合物。
步骤f3，3-二丁基-2，3-二氢-7-氟-5-(4-甲氧基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成按照实施例1中步骤g～i的操作，不同的是，应用本实施例步骤e中得到的化合物来获得标题化合物。
步骤g3，3-二丁基-2，3-二氢-7-二甲氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成按照实施例1中步骤k的操作，不同的是，应用本实施例步骤f中得到的化合物来获得标题化合物。
步骤h3，3-二丁基-7-二甲氨基-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成按照实施例1中步骤m的操作，不同的是，应用本实施例步骤g中得到的化合物来获得标题化合物。
步骤i3，3-二丁基-7-二甲氨基-2，3，4，5-四氢-5-(4-羟基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成在-20℃下往1.15g步骤h中获得的化合物于10ml二氯甲烷中的溶液中滴加9ml 1mol/l三溴化硼(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)的二氯甲烷溶液，在冰冷却下将混合物搅拌1小时。将反应液滴加到200ml 5％碳酸氢钠水中。然后通过在室温下向混合物加100ml二氯甲烷中而分离它。在无水硫酸钠上干燥有机层，随后浓缩。将残余物填充入硅胶柱，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱而获得1.00g标题化合物。
步骤j三氟甲磺酸4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基酯在0℃下往735mg步骤i中获得的化合物于3.3ml吡啶中的溶液中滴加388μl三氟甲磺酸酐(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)，然后在室温下将混合物搅拌1小时。通过向反应液加10ml乙酸乙酯和10ml水而分离它。用10ml饱和硫酸铜水溶液洗涤有机层，再用10ml饱和碳酸氢钠水洗涤，进一步用10ml饱和盐水洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机层，随后浓缩而获得916mg标题化合物。
步骤k3，3-二丁基-7-二甲氨基-2，3，4，5-四氢-5-(4-氨基苯基)-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物的合成往3.77g步骤j中获得的化合物于38ml THF的溶液中添加303mg乙酸钯(II)(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)、986mg 2，2′-双-(二苯基苯膦基)-1，1′-联萘(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)和4.42g碳酸铯(WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)。另外，添加2.2ml二苯酮亚胺(ALDRICH CHEMICAL COMPANY生产的)，在搅拌下将混合物加热回流2小时。通过过滤除去反应悬浮液中的不溶性物质，浓缩滤液。将残余物溶于65ml甲醇，将2.15g乙酸钠(WAKOPURE CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)和1.38g盐酸羟胺(TOKYOCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)加到溶液中，在室温下将混合物搅拌1小时。通过向反应悬浮液加70ml二氯甲烷和70ml饱和碳酸氢钠水而分离它。用70ml饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，然后浓缩。将残余物填入硅胶柱，用己烷-乙酸乙酯(2∶1)洗脱而获得2.48g标题化合物。
步骤11-{5-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基硫代氨甲酰]戊基}-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成按照步骤n～p中的操作，不同的是，应用本实施例步骤k中得到的化合物来获得标题化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t)；0.90(3H，t)；1.12-1.48(8H，m)；1.5 3-2.25(17H，m)；2.82(6H，s)；2.99(1H，d)；3.10-3.51(5H，m)；3.61(6H，t)；5.94(1H，d)；6.01(1H，s)；6.47(1H，dd)；7.41(2H，d)；7.87(1H，d)；8.22(2H，d)；11.62(1H，s)。MS(m/z)667(M+)。
1-(3-{3-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}丙基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物按照实施例9的步骤b中的操作，不同的是，应用实施例4065的步骤k中得到的化合物代替实施例1的步骤m中得到的化合物来获得标题化合物。MS(m/z)654(M+)。
苄基-(4-{3-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}-苄基)溴化二甲铵步骤a苄基-(4-异硫氰基苄基)溴化二甲铵的合成按照实施例9的步骤a中的操作，不同的是，应用4-(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(前述is-14)代替3-溴丙基异硫氰酸酯，并且应用N，N-二甲基苄胺(前述ta-32)代替奎宁啶来获得标题化合物。
步骤b苄基-(4-{3-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}-苄基)溴化二甲铵的合成按照实施例9的步骤b中的操作，不同的是，应用本实施例的步骤a中获得的化合物和实施例4065的步骤k中得到的化合物来获得标题化合物。
1-(3-{3-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}苄基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物步骤a1-(3-异硫氰基苄基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成按照实施例9的步骤a中的操作，不同的是，应用3-(溴甲基)苯基异硫氰酸酯(前述is-15)代替3-溴丙基异硫氰酸酯来获得标题化合物。
步骤b1-(3-{3-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯基]硫脲基}苄基)-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷溴化物的合成按照实施例9的步骤b中的操作，不同的是，应用本实施例的步骤a中获得的化合物和实施例4065的步骤k中得到的化合物来获得标题化合物。
如下图所示 按照实施例9的步骤a和b中的操作，不同的是，应用式(5-2b)所示各种异硫氰酸酯(is-14)和(is-17)中的任一种、式(2)所示各种叔胺(ta-1)～(ta-407)中的任一种和实施例4的步骤b中获得的化合物来获得式(1C)所示实施例5449～5858的化合物，如表4中所示。在式(1C)中，“-sp-”表示上述(sp-14)和(sp-25)中的任一种，而“-an”表示上述(an-1)～(an-407)中的任一种。
表4
表4续(1)
表4续(2)
表4续(3)
喂食高胆固醇食物的大鼠中的血液胆固醇降低效果在该试验实施例中，根据J.Lipid，Res.，1995，36，1098～1105中描述的方法检测了喂食高胆固醇食物的大鼠中的血液胆固醇水平降低效果。
也就是说，在试验前，对7～9周龄的SD(IGS)雄性大鼠喂食含有0.4％胆固醇和0.5％胆汁酸的食物达5天以增大血液胆固醇水平。选定与喂食前相比表现血液胆固醇水平显著增大的大鼠并用于该试验。将cholestimide(商品名CHOLEBINE GRANULE70％，MITSUBISHITOKYO PHARMACEUTICALS，INC.生产的)，它是一种阴离子交换树脂，悬浮于蒸馏水中，同时将试验化合物溶于或悬浮于蒸馏水中。从试验开始的那一天起每天将上述物质一天两次经口强制给予大鼠(每组n＝8)。在试验的最后一天给药3小时后，从颈静脉池取血样，检测血清胆固醇水平以研究试验化合物的效果。此外，作为对比组，预备只喂食高胆固醇食物和给定蒸馏水(1ml/kg)的一组(n＝8)并进行相同的试验操作。利用一个可商购的试剂盒来检测总胆固醇和HDL胆固醇。将从总胆固醇值减去HDL胆固醇值后得到的值作为LDL+VLDL胆固醇值。将没有应用试验化合物的对比组的LDL+VLDL胆固醇值假定为100％，测定了当应用固定量的试验化合物时LDL+VLDL胆固醇值的降低率(减小的百分数)。
下表5中示出了结果。证实了本发明的化合物减小了LDL+VLDL胆固醇水平因而具有优异的血液胆固醇降低效果。因此，已证实，本发明的化合物可用作治疗和预防高脂血症的药物。此外还证明了，即使当喂食含有0.4％胆固醇和0.5％胆汁酸的食物和同时经口强制给予本发明的化合物时，本发明的化合物对胆固醇水平的增大具有抑制效果，所以本发明的化合物适用作预防高脂血症的药物。应注意，还证实了表5中没有示出的本发明其它实施例的化合物也具有优异的血液胆固醇降低效果，所以证明了所述化合物特别适用作治疗和预防高脂血症的药物。
*)在对比实施例中，应用了Cholestimide(商品名CHOLEBINE KARYU70％，MITSUBISHI TOKYO PHARMACEUTICALS，INC.生产的)。
载有胆酸的大鼠的门静脉内的胆汁酸降低效果在该试验实施例中，根据药理学和治疗学中描述的方法[JpnPharmacol.Ther.，Vol.24 Supplement，1996，103(S-577)-110(S-584)]进行了试验以证实载有胆酸的大鼠的门静脉内的胆汁酸降低效果。
也就是说，在试验前一天和以后让7～9周龄的SD(IGS)大鼠饿着。将待使用的胆酸(200mg/kg)和作为药物的试验化合物溶于或悬浮于含有表面活性剂(商品名Tween 20、BIO-RAD或HCO-60，NIPPONCHEMICALS COMPANY，LTD.生产的)的蒸馏水中至0.5％或1％的最终浓度，对大鼠经口强制给予上述溶液或悬浮液。给药2小时后，从门静脉取血样，检测总的血清胆汁酸水平以研究试验化合物的效果(n＝6)。此外，作为对比组，预备只载有胆酸(200mg/kg)的一组(n＝6)并进行相同的试验操作。利用一个可商购的试剂盒(商品名SOTANJUSAN-TEST WAKO-(SOTANJUSAN＝总的胆汁酸)，WAKO PURECHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)来检测胆汁酸。将没有应用试验化合物的对比组的值假定为100％，测定了当应用固定量的试验化合物时胆汁酸水平的降低率(减小的百分数(％))。
下表6中示出了结果。证明了本发明的化合物降低了胆汁酸水平，并且证实它们具有优异的胆汁酸吸收抑制效果。因此，证实了本发明的化合物适用作治疗和预防高脂血症的药物，另外还适用作治疗胆汁郁积引起的肝病的药物。应注意，还证实了下表6中没有示出的本发明其它实施例的化合物也具有优异的胆汁酸吸收抑制效果，所以证明了本发明的化合物适用作治疗和预防高脂血症的药物以及作为治疗胆汁郁积引起的肝病的药物。
表6
表6续
*)在对比实施例1中，应用了Cholestimide(商品名CHOLEBINEKARYU(粉碎的粉末)70％，MITSUBISHI TOKYO PHARMACEUTICALS，INC.生产的)。
**)在对比实施例2中，应用了在WO 02/08211(合成实施例19)中具体地描述的化合物中显示最有效活性的化合物5；1-{4-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯氧基甲基]苄基}-4-氮杂-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷氯化物(下文提及的化合物A)。
#)将最终浓度为0.05％的Tween 20用作表面活性剂。
##)将最终浓度为0.1％的HCO-60用作表面活性剂。
对大鼠肝胆固醇7-α-羟化酶活性(7α-OHase)的效果在本试验实施例中，根据[Analytical Biochemistry，1986，158，228～232]中描述的方法进行了试验以确证对大鼠肝胆固醇7-α-羟化酶活性(7α-OHase)的效果。
也就是说，应用一个经口的探子对6周龄的SD(IGS)大鼠施给试验化合物和载体(注射用水，商品名OHTSUKA PHARMACEUTICALCO.，LTD.生产的)达14天(n＝5)。作为食物给予固体食物(商品名CRF-1，ORIENTAL YEAST CO.，LTD.生产的)，作为饮用水给予无菌自来水，并且让大鼠随意摄食。将大鼠解剖并取出肝脏。将肝脏暂时保存在-80℃。在1.15％中均化融化的肝脏样品，然后离心而制备肝微粒体。将最后粒化的物质重悬浮于磷酸钠/磷酸钾的缓冲液中，接着在NADPH存在下，在37℃下将等分样保温20分钟。通过胆固醇氧化酶将生成的7α-羟基胆固醇转化为7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮。在石油醚中提取该物质后，蒸发有机溶剂，将残余物溶于异丙醇。通过将等分提取液注入反相HPLC柱(商品名Finepack SIL-5，JASCO)而分离酶产物并利用240nm UV检测器定量分析洗脱的物质。
证实了本发明的化合物对肝胆固醇7-α-羟化酶(7α-OHase)的活性具有有效的增强效果，所述酶包括于由于IBAT(它是一种回肠胆汁酸转运蛋白)引起的血液胆固醇降低效果的机制(ArteriosclerThromb Vasc.Biol.，1998，18，1304～1311)中，所以本发明的化合物适用作治疗和预防高脂血症等的药物。
胆汁郁积引起的肝病(肝细胞凋亡)模型本试验实施例中“胆汁郁积引起的肝病”模型的操作参考[Am.J.Physiol.，1995，268，G613～G621]中描述的高胆固醇血症模型的肝细胞内凋亡诱导。
也就是说，对7～9周龄的SD(IGS)雄性大鼠喂食含有0.4％胆固醇和0.5％胆汁酸的食物达4天。从开始喂食高胆固醇食物的那一天起每天将试验化合物一天两次经口强制给予大鼠(n＝8)。作为对比组，预备只喂食高胆固醇食物的一组(n＝8)。在试验的最后一天给药3小时后，在腹主动脉放血后立刻取出大鼠的肝脏并用10％中性缓冲福尔马林溶液(商品名FA-F96，KOKUSAN CHEMICAL CO，LTD.生产的)固定。固定后，将肝脏脱水，利用密闭的自动包埋装置(商品名ETP-180B，SAKURA CO.，LTD.生产的)包埋，应用切片机(商品名IVS-410，SAKURACO.，LTD.生产的)制备厚度在2μm～5μm范围内的薄片。然后，应用自动染色装置(商品名DRS-60，SAKURA CO.，LTD.生产的)对这些薄切片进行苏木精-曙红染色。通过对每片切片同一切片内200μm×200μm面积内10个不同位置测定有丝分裂细胞数而获取每个切片中有丝分裂细胞的总数。
下表7中示出了结果。证实了本发明的化合物在肝脏中表现减小了有丝分裂细胞数，并且具有减轻胆汁郁积引起的肝病的效果。因此，证明了本发明的化合物适用作治疗和预防胆汁郁积引起的肝病的药物。
表7
“胆汁郁积引起的肝病”模型(胆管部分结扎模型)本试验实施例中通过胆管的部分结扎手术的“胆汁郁积引起的肝病”模型是参考Kanno等的方法[Kanzo(Liver)43 Suppl(1)A126，2002]操作的。
也就是说，对7～10周龄的SD(IGS)雄性大鼠在用戊巴比妥麻醉下切开腹部并进行胆管的部分结扎手术。在手术前从股静脉取血样并将它作为给药前的值。从手术的次日开始一天两次经口强制给予试验化合物和200mg/kg胆汁酸达3.5天(方案A)。没有进行部分结扎手术而一天两次经口强制给予试验化合物和200mg/kg胆汁酸达3.5天(方案B)。在两种情况下，将试验化合物溶于或悬浮于蒸馏水或1％HCO60水溶液(NIPPON CHEMICALS COMPANY，LTD.生产的)。给予对比组生理盐水，而作为对比实施例给予25mg/kg考来烯胺(SIGMA CHEMICALCOMPANY生产的)或50mg/kg熊去氧胆酸(MITSUBISHI PHARMA CO.，LTD.生产的)。此外，考虑到手术的影响，需要的话建立一个假手术组(Sham组)。在试验的最后一天给药6小时后，从腹主动脉取血样，利用带有自动分析仪(NITTECH ANALYZER SUPER Z818)的检测盒(分别是GOTII-HA TEST WAKO，GPTII-HA TEST WAKO和ALKALINE PHOSPHER-HATEST WAKO，都是WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)测定血液中的AST(GOT)、ALT(GPT)和ALP。
下表8～10中示出了结果。证实了本发明的化合物抑制由肝脏的部分结扎和负载胆汁酸引起的AST、ALT和ALP的升高并具有减轻胆汁郁积引起的肝病的效果。因此，证明了本发明的化合物适用作治疗和预防胆汁郁积引起的肝病的药物，特别是作为治疗和预防原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎的药物。此外，还证实了表8～10中没有示出的本发明其它实施例的化合物也对胆汁郁积引起的肝病具有优异的减轻效果。
(方案A)表8
(对于所有情况，N＝8，平均值±标准误差)在对比实施例1中，给予25mg/kg考来烯胺，而在对比实施例2中，给予50mg/kg熊去氧胆酸。将蒸馏水用作溶剂。
表9(方案A)
(对于所有情况，N＝8，平均值±标准误差)在对比实施例中，给予25mg/kg考来烯胺。在所述实施例的化合物的情况下，将1％HCO60水溶液用作溶剂。
表10(方案B)
(对于所有情况，N＝8，平均值±标准误差)在对比实施例1中，给予25mg/kg考来烯胺，而在对比实施例2中，给予50mg/kg熊去氧胆酸。将蒸馏水用作溶剂。
肥胖症和脂肪肝模型本试验实施例中的肥胖症和脂肪肝模型是参考WO 02/09757中描述的方法操作的。
也就是说，将10周龄的KKAY/Ta Jc1雄性小鼠用作肥胖小鼠(N＝4～7)。每天一次连续给予溶于或悬浮于1％HCO 60水溶液(NIPPONCHEMICALS COMPANY，LTD.生产的)中的试验化合物和作为对比组的1％HCO 60水溶液(NIPPON CHEMICALS COMPANY，LTD.生产的)达2周。每天称量小鼠的重量并与给药前那天称量的重量对比。在最后给药那天的次日，取出肝脏，利用一个检测盒(TRIGLYCERIDE TEST WAKO，WAKOPURE CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)测定肝组织中的甘油三酯浓度。下表11中示出了结果。
证实了本发明的化合物在肥胖小鼠中表现体重抑制效果和肝脏甘油三酯降低效果，所以，证明本发明的化合物适用作治疗和预防肥胖症和脂肪肝的药物。此外，还证实了表11中没有示出的本发明其它实施例的化合物也具有优异的体重抑制效果和优异的甘油三酯减少效果。
表11
(平均值±标准误差)[试验实施例7]应用Caco-2细胞在体外分析抑制回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)的化合物在本试验实施例中，应用Caco-2细胞在体外分析抑制回肠胆汁酸转运蛋白的化合物是根据WO 00/35889中描述的试验实施例1进行的。
也就是说，将1×10-5细胞/孔的Caco-2细胞接种在24孔细胞板上。至于分析，应用培养了14天或更久的细胞并进行下列操作。用分析缓冲液，即，含有25mM葡萄糖和10mM HEPES(pH 7.4)的Hank氏缓冲液将细胞洗涤一次，然后用添加了试验化合物的分析缓冲液置换上述缓冲液。添加[3H]牛磺胆酸盐(商品名NET-322，DAIICHI CHEMICALCO.，LTD.生产的)至8μM的最终浓度以后，将细胞在37℃下保温30分钟而使[3H]牛磺胆酸盐通过IBAT结合入Caco-2细胞。通过用在分析缓冲液中添加了1mM牛磺胆酸盐(商品名T-4009，SIGMA CHEMICALCOMPANY生产的)配制的缓冲液洗涤两次，再用0.2 M 将细胞溶解而停止反应。这样进行放射性的测定将溶胞产物导入4ml液体闪烁混合物(商品名Clearzol 1，NACALAITESC生产的)，充分搅拌混合物，然后用液体闪烁计数器(PACKARD CO.，LTD.生产的)测定放射性。由没有应用试验化合物的对比样的放射性和应用了固定浓度的试验化合物时的放射性测定了抑制率(％)，并测定抑制了50％IBAT活性时试验化合物的浓度。该方法证实了，本发明的化合物具有有效的抑制IBAT的活性，所以证明本发明的化合物适用作治疗和预防高脂血症的药物。
应用Cos 7细胞在体外分析抑制暂时表达的人IBAT转运蛋白或大鼠IBAT转运蛋白的化合物在本试验实施例中，应用Cos细胞在体外分析抑制暂时表达的人IBAT转运蛋白或大鼠IBAT转运蛋白的化合物是根据Am.J.Physiol.，274，G157～169中描述的方法进行的。
也就是说，将2.5×10-5细胞/孔的Cos 7接种在24孔细胞板上。一天后，应用FuGENE6(ROCHE PHARMACEUTICAL CO.，LTD.生产的)转染每孔0.3μg人IBAT的或大鼠IBAT的cDNA。至于分析，应用转染后培养了1天的细胞并按照下列操作。用分析缓冲液，即，含有25mM葡萄糖和10mM HEPES(pH 7.4)的Hank氏缓冲液将细胞洗涤一次，然后用添加了试验化合物的分析缓冲液置换所述分析缓冲液。添加[3H]牛磺胆酸盐至8μM的最终浓度以后，将细胞在37℃下保温60分钟。使[3H]牛磺胆酸盐通过人IBAT或大鼠IBAT结合入Cos 7细胞。通过用在分析缓冲液中添加了1mM牛磺胆酸盐配制的缓冲液洗涤两次，再用0.2M 将细胞溶解而停止反应。这样进行放射性的测定将溶胞产物导入4ml液体闪烁混合物，将混合物充分搅拌，然后用闪烁计数器测定放射性。由没有应用试验化合物的对比样的放射性和应用了固定浓度的试验化合物时的放射性测定了抑制率(％)。测定抑制了50％人IBAT活性或大鼠IBAT活性时试验化合物的浓度。
下表12中示出了结果。证实了本发明的化合物具有有效的抑制人IBAT和大鼠IBAT的活性。所以，证明了本发明的化合物适用作治疗和预防高脂血症的药物。此外，还证实了表12中没有示出的本发明其它实施例的化合物也具有有效的抑制人IBAT和大鼠IBAT的活性。
表12
表12续(1)
表12续(2)
表12续(3)
表12续(4)
表12续(5)
表12续(6)
表12续(7)
表12续(8)
*)在对比实施例中，应用了WO 93/16055的合成实施例1中具体描述的化合物，(-)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物。
应用Cos 7细胞在体外分析抑制暂时表达的人IBAT转运蛋白(其中，丙氨酸171被丝氨酸取代了)的化合物在体外分析抑制暂时表达的人IBAT转运蛋白(其中，丙氨酸171被丝氨酸取代了)的化合物是按照与试验实施例4中相同的方式进行的，不同的是，在人IBAT氨基酸序列中应用了其中丙氨酸171被丝氨酸取代了的IBAT的cDNA。
应注意，实际上就人来说，据说具有其中丙氨酸171被丝氨酸取代了的IBAT转运蛋白的个体的比率是28％[J.Clin.Invest.，1997，99，1880～1887]。
下表13示出了结果。表中的值是试验化合物在试验化合物的浓度是10nM时的放射性相对于没有试验化合物时对比样的放射性的抑制率(％)。证实了本发明的化合物对其中丙氨酸171被丝氨酸取代了的人IBAT具有有效的抑制活性，它相当于对其中丙氨酸171没有被丝氨酸取代的人IBAT的抑制活性。因此，证明了所述化合物适用作治疗和预防高脂血症的药物。此外，还证实了表13中没有示出的本发明其它实施例的化合物对其中丙氨酸171被丝氨酸取代了的人IBAT也具有抑制效果。
表13
应用Cos 7细胞在体外分析化合物对依赖性氨基酸转运蛋白和依赖性水溶性维生素转运蛋白的效果在本试验实施例中，应用Cos 7细胞在体外分析所述化合物对各种转运蛋白的作用是根据日本专利申请No.10-503830的发布的译文中描述的方法进行的。
也就是说，将2.5×10-5细胞/孔的Cos 7细胞接种在24孔细胞板上。两天后，用分析缓冲液，即，含有25mM葡萄糖和10mM HEPES(pH7.4)的Hank氏缓冲液将细胞洗涤一次，然后用添加了试验化合物的分析缓冲液置换所述缓冲液。在其中添加[3H]丙氨酸(商品名NET-348，DAIICHI CHEMICAL CO.，LTD.生产的)、[3H]亮氨酸(商品名NET-460，DAIICHI CHEMICAL CO.，LTD.生产的)、[3H]苯丙氨酸(商品名MT903，MORAVEK)、[3H]甲硫氨酸(商品名MT862，MORAVEK)、[3H]赖氨酸(商品名MT909，MORAKEK)或[3H]胆碱(商品名TRK593，AMERSHAMBIOSCIENCES CO.，LTD.)至8μM的最终浓度以后，将混合物在37℃下保温60分钟而使Cos 7细胞结合它们。用所述分析缓冲液将细胞洗涤两次，再用0.2M 将它们溶解而停止反应。这样进行放射性的测定将溶胞产物导入4ml液体闪烁混合物，将混合物充分搅拌，随后用液体闪烁计数器进行测定。由没有应用试验化合物的对比样的放射性和应用了固定浓度的试验化合物时的放射性测定了抑制率(％)，然后测定抑制了50％转运蛋白活性时试验化合物的浓度。
在其中具有IBAT的小肠上皮细胞中，还有依赖性转运蛋白，它们还含有氨基酸转运蛋白和水溶性维生素转运蛋白。必需氨基酸对于正常生长和健康生活来说是必不可少的[TOKYO KAGAKU DOZINCO.，LTD.，SEIKAGAKU JITEN(Dictionary of Biochemistry)第二版，p1052]。胆碱是一种水溶性维生素，人体内缺乏它引起脂肪肝和肝硬变[TOKYO KAGAKU DOZIN CO.，LTD.，第二版，SEIKAGAKUJITEN(Dictionary of Biochemistry)，p1050]。
表14中示出了结果。证实了本发明的化合物对人IBAT和大鼠IBAT具有显著的抑制特异性，而且表明了本发明的化合物可作为治疗和预防高脂血症的药物。对于其它氨基酸例如亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸和赖氨酸甚至胆碱(它是一种水溶性维生素)获得了相似的效果。此外，还证实了表14中没有示出的本发明其它实施例的化合物对人IBAT和大鼠IBAT也具有显著的抑制特异性。
表14
微生物致突变性(埃姆斯测验法)在本试验实施例中，根据埃姆斯沙门氏菌(Salmonella)诱变分析法进行了微生物致突变性检测。
应用的菌株是鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA98和鼠伤寒沙门氏菌TA100菌株。在含有无菌预培养基(商品名NutrientBroth No.2，KANTO KAGAKU生产的)的L形试管内添加一菌环量的伤寒沙门氏菌TA98或伤寒沙门氏菌TA100，然后将它在37℃下在振荡培养箱中以每分钟振荡100次的频率培养8小时。将0.1ml该微生物培养液加到2ml含有0.05mM L-组氨酸和0.05mM(+)-生物素的、在45℃下保温的无菌软琼脂中。搅拌后，将混合物铺开在一块培养皿内的一个最小葡萄糖琼脂平板培养基(商品名TESMEDIA AN，ORIENTALYEAST CO.，LTD.生产的)上并使它固化。将一张滤纸(商品名Quantitative Ashless No.7，ADVANTECH COMPANY，LTD.生产的)冲成圆形滤纸，灭菌，布置在固化的琼脂上。然后，将1μl浓度为10mM的试验化合物放在滤纸上，在37℃下培养48小时。至于微生物致突变性的判断，将集中在扩散了试验化合物的滤纸上的突变菌落的出现被判断为正的，而该区没有出现突变菌落则被判断为负的。
结果，在微生物致突变性检测(埃姆斯测验法)中证实了本发明实施例的所有化合物对TA98和TA100都是负性的而且没有致突变性。所以，证明本发明的化合物是安全的。因此，说明了本发明的化合物可以是治疗和预防高脂血症的药物。
对消化道的毒性为了评价本发明的化合物对消化道的毒性，通过参考Bestwick CS等[Biochimica et Biophysica Acta 147447～55，1999]的方法检测了对Caco 2(它是人原来的小肠上皮细胞系)的细胞毒性。
也就是说，将Caco 2细胞(从ATCC购买的)接种在96孔板上以致有10，000个细胞/孔[MEM-E培养基，10％FBS(胎牛血清)，1％NEAA(非必需氨基酸)溶液(二者都是GIBCO PHARMACEUTICAL COMPANY生产的)]。培养48小时后，用培养基稀释试验化合物并加到各孔中。2小时后，收集50μl培养液，利用LDH活性检测盒(CytoTox 96Non-Radioactive Cytotoxicity Assay，PROMEGA CORPORATION生产的)测定收集的培养液中的LDH活性。将用细胞溶解剂处理Caco 2细胞时的LDH活性假定为100％计算了相对活性，将测得的相对活性作为对Caco 2细胞的细胞毒性。
下表15中示出了结果。这些结果表明，本发明的化合物对Caco 2细胞具有低的细胞毒性或没有细胞毒性，而且本发明的化合物对消化道具有很小的毒性或没有毒性。应注意，具有季铵盐结构、用作本发明的对比物的IBAT抑制剂(化合物5(合成实施例19)[它在WO02/08211中具体描述的化合物中具有最高的活性]1-{4-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)苯氧基甲基]苄基}-4-氮杂-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷氯化物(下文提及的化合物A))在低浓度下表现出对小肠上皮细胞的毒性，因而对消化道具有毒性。反之，证实了本发明的化合物对消化道具有很小的毒性或没有毒性，或者具有较小毒性，所以它们作为药物是更优选的。
表15
表15续
*)在对比实施例中，应用了在WO 02/08211中具体描述的化合物中具有最高活性的化合物5(合成实施例19)1-{4-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂_-5-基)-苯氧基甲基]苄基}-4-氮杂-1-氮鎓杂双环-[2.2.2]辛烷氯化物(下文提及的化合物A)。
“胆汁郁积引起的肝病”模型(胆管部分结扎模型)在本试验实施例中，根据试验实施例5中描述的方法检测了胆汁郁积引起的肝病模型。
也就是说，对8～10周龄的SD(IGS)雄性大鼠在用戊巴比妥麻醉下切开腹部并进行胆管的部分结扎手术。手术后，给大鼠(每组n＝3)经口强制给予200mg/kg胆汁酸和IBAT抑制化合物。作为对比组，给予(n＝3)生理盐水(n＝6)。为了观察部分结扎手术的效果，建立一个假手术组(sham组)(在用戊巴比妥麻醉下切开腹部但是没有进行胆管的部分结扎手术)和一个未处理组(各组n＝3)。给药24小时后从腹主动脉取血样，应用试验实施例5中描述的方法测定血液中的AST、ALT和ALP。
下表16和17中示出了结果。证实了IBAT抑制化合物抑制了因肝脏的部分结扎引起的AST、ALT和ALP的升高，对胆汁郁积引起的肝病具有减轻效果。因此，说明了所述化合物适用作治疗和预防胆汁郁积引起的肝病的药物，特别是用作治疗和预防原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎的药物。此外，还证实了表16中没有示出的本发明其它实施例的化合物有望具有优异的对胆汁郁积引起的肝病的减轻效果。
表18
(对于所有情况，N＝6，平均值±标准误差)在对比实施例1中，给予25mg/kg考来烯胺，而在对比实施例2中，给予50mg/kg熊去氧胆酸。
表19
(对于所有情况，N＝6，平均值±标准误差)应注意，所述试验实施例中应用的IBAT抑制剂及其生产方法如下。
化合物A；具有下列结构和化学名的化合物 化学名1-{4-[4-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂_-5-基)苯氧基甲基]苄基}-4-氮杂-1-氮鎓杂双环[2.2.2]辛烷氯化物(根据WO 02/08211中描述的方法生产的)化合物B；具有下列结构和化学名的化合物 化学名反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物(根据专利申请No.Hei10-504035的发布的译文中描述的方法生产的)化合物C；具有下列结构和化学名的化合物
化学名反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂_-1，1-二氧化物(根据WO 93/16055中描述的方法生产的)化合物D；具有下列结构和化学名的化合物 化学名顺式-[3-(3，3-二丁基-7-二甲氨基-4-羟基-1，1-二氧代-2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂_-5-基)苯基]碘化三甲铵(根据专利申请No.2001-526627的发布的译文中描述的方法生产的)化合物E；具有下列结构和化学名的化合物
化学名1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯(根据日本专利No.2839805中描述的方法生产的)化合物F；具有下列结构和化学名的化合物 化学名{1-0-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷基}糖醛酸(根据日本专利申请No.Hei 9-241206中描述的方法生产的)[试验实施例15]脂肪肝炎模型在本试验实施例中，脂肪肝炎模型是参考Okan A.等的方法(DigDis Sci 472389-2397，2002)检验的。
也就是说，用缺乏胆碱的食物(Oriental Yeast Co.，Ltd.生产的)喂养7周龄的Wistar大鼠达2周而预备脂肪肝炎模型。一天一次连续两周经口强制给予试验化合物于0.5％甲基纤维素水溶液(WAKO PURECHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)中的悬浮液和作为对比物的0.5％甲基纤维素水溶液(WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产的)。在给药的最后一天的次日，从腹主动脉取血样，在自动分析仪(NITTECHANALYZER SUPER Z818)上应用检测盒(分别是GOTII-HA TEST WAKO和GPTII-HA TEST WAKO，二者都是WAKO PURE CHEMICAL INDUSTRIES LTD.生产的)测定血液中的AST(GOT)和ALT(GPT)。结果示于下表20。
证实了本发明的化合物表现出对脂肪肝炎模型大鼠的血液AST和ALT水平降低效果，所以，说明了本发明的化合物适用于治疗和预防脂肪肝炎。此外，还证实了表20中没有示出的本发明其它实施例的化合物也具有优异的AST和ALT水平降低效果。
表20
(平均值±标准误差)虽然为了完全的和清楚的公开针对特定的实施方案描述了本发明，但是附后的权利要求书不因此受限制而是应当理解为体现所有的修饰和备选的构思，本领域技术人员可以想到落入本文给出的基本教导之内的这些修饰和备选构思。
权利要求
1.下式(1)所示化合物 [其中，R1和R2，它们可能彼此不同，各自表示具有1～10个碳原子的烷基；m表示1或2的整数，而且R3和R4，它们可能彼此不同，各自表示具有1～5个碳原子的烷基；Y表示，，和中的任一个，其中，中的表示与相邻的苯环连接的键，而中的表示与相邻的Z连接的键，而且中的表示与相邻的苯环连接的键，而中的表示与相邻的Z连接的键；表示具有2～10个碳原子的烷基或具有2～10个碳原子的烯基，它被n个()取代，其中，构成Z的亚甲基中的至少一个可被亚苯基和-O-中的任一个置换；n是1或2的整数；并且是下文给出的彼此独立的I)，II)和III)中的任一项I)R5，R6和R7，它们可能彼此不同，各自表示下列基中的任一个具有1～10个碳原子的烷基，具有2～10个碳原子的烯基，和具有2～10个碳原子的炔基，其中，所述烷基，烯基和炔基可被下列基中的至少一个取代苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，具有3～7个碳原子的环烷基，氰基，硝基，羟基，氧代基，硫代基，羧基，基，基，此外，构成所述烷基，烯基和炔基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基，亚噻吩基，亚呋喃基，亚环己基，亚环戊基，，，，，，和，其中，R8表示具有1～5个碳原子的烷基或具有2～5个碳原子的烯基，而且由R8表示的烷基和烯基可被苯基，具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代；可能彼此不同的R9和R10各自表示具有1～5个碳原子的烷基或烯基，而且可被苯基，具有3～7个碳原子的环烷基和羟基中的至少一个取代；而且W-表示相反阴离子，II)表示一个由除铵氮原子外还有4～9个碳原子构成的单环或双环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子，其中，构成单环和双环中的环的碳原子中的一个可被氧，氮和硫中的任一个原子置换，此外，所述单环和双环可被下列基中的至少一个取代羟基，氧代基，硫代基，氰基，苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，具有3～7个碳原子的环烷基，羧基，基，基和-R11基；R11表示具有1～8个碳原子的烷基或具有2～8个碳原子的烯基，其中，由R11表示的烷基和烯基可被下列基中的至少一个取代苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，具有3～7个碳原子的环烷基，氰基，硝基，羟基，氧代基，硫代基，羧基，基和基；此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基，亚噻吩基，亚呋喃基，亚环己基，亚环戊基，，，，，，和，其中，R8，R9，R10，和W-如前述定义；在R5，R6，和R7中，不涉及所述单环和双环的形成的基与上述I)中所述的相同，III)表示吡啶鎓环，喹啉鎓环或异喹啉鎓环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子；所述吡啶鎓环，喹啉鎓环和异喹啉鎓环可被下列基中的至少一个取代氰基，硝基，苯基，萘基，噻吩基，吡啶基，具有3～7个碳原子的环烷基，具有1～5个碳原子的烷氧基，羧基，基，基和-R12基；R12表示具有1～9个碳原子的烷基或具有2～9个碳原子的烯基；而且由R12表示的烷基和烯基可被下列基中的至少一个取代苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，噻吩基，呋喃基，具有3～7个碳原子的环烷基，氰基，硝基，羟基，氧代基，硫代基，羧基，基和基；此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基，亚噻吩基，亚呋喃基，亚环己基，亚环戊基，，，，，和，其中，R8，R9，R10，和W-如前述定义，以及X-表示相反阴离子]。
2.权利要求1的化合物，其中，表示被n个()取代的具有2～10个碳原子的烷基，而且构成Z的亚甲基中的至少一个可被亚苯基和中的任一个置换。
3.权利要求2的化合物，其中，表示被一个取代的具有2～10个碳原子的直链烷基，而且构成Z的亚甲基中的至少一个可被亚苯基和中的任一个置换。
4.权利要求3的化合物，其中，表示被一个取代的具有2～10个碳原子的直链烷基；被一个取代的具有2～10个碳原子的直链烷基，而且构成Z的亚甲基之一被亚苯基置换；被一个取代的具有2～10个碳原子的直链烷基，而且构成Z的亚甲基之一被置换；或者被一个取代的具有2～10个碳原子的直链烷基，而且构成Z的亚甲基之一被亚苯基置换，而构成Z的亚甲基中的另一个被置换。
5.权利要求4的化合物，其中，Z表示具有2～10个碳原子的直链亚甲基；具有2～10个碳原子的直链亚甲基，它的一个亚甲基被亚苯基置换；具有2～10个碳原子的直链亚甲基，它的一个亚甲基被置换；或者具有2～10个碳原子的直链亚甲基，它的一个亚甲基被亚苯基置换，而另一个亚甲基被置换。
6.权利要求5的化合物，其中，Z表示具有2～10个碳原子的直链亚甲基。
7.权利要求5的化合物，其中，Y表示处于对位或间位的或。
8.权利要求6的化合物，其中，Y表示处于对位或间位的或。
9.权利要求8的化合物，其中，Y表示处于间位的；而且Z表示具有2～10个碳原子的直链亚甲基。
10.权利要求8的化合物，其中，Y表示处于间位的；而且Z表示具有2～10个碳原子的直链亚甲基。
11.权利要求10的化合物，其中，Y表示处于间位的；而且Z表示具有5个碳原子的直链亚甲基。
12.权利要求5的化合物，其中，Y表示处于间位的；而且Z表示具有2～10个碳原子的直链亚甲基，它的一个亚甲基被亚苯基置换。
13.权利要求8的化合物，其中，Y表示处于间位的或；而且Z由式(sp-14)表示 [其中，*a与式(1)中的Y连接，而且*b与连接]。
14.权利要求12的化合物，其中，Y表示处于间位的；而且Z由式(sp-14)表示 [其中，*a与式(1)中的Y连接，而且*b与连接]。
15.权利要求1～14任一项的化合物，其中，是下文给出的彼此独立的I)，II)和IIi)中的任一项I)R5，R6和R7，它们可能彼此不同，各自表示下列基中的任一个具有1～10个碳原子的烷基，具有3～8个碳原子的烯基，和具有3～9个碳原子的炔基，其中，所述烷基，烯基和炔基可被下列基中的至少一个取代苯基，噻吩基，环己基，氰基，羟基，氧代基，羧基，基，和基，此外，构成所述烷基，烯基和炔基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换亚苯基，亚噻吩基，亚呋喃基，，，，，和，其中，R8表示具有1～3个碳原子的烷基或具有3个碳原子的烯基，而且所述烷基可被苯基和羟基中的至少一个取代；可能彼此不同的R9和R10各自表示具有1～3个碳原子的烷基或具有3个碳原子的烯基，而且所述烷基可被苯基和羟基中的至少一个取代，II)表示一个单环或双环，它是下列环中的任一个吡咯烷鎓环，哌啶鎓环，吗啉鎓环，硫代吗啉鎓环，哌嗪鎓环，氮杂环庚烷鎓环，奎宁啶鎓环，和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子；所述单环和双环可被下列基中的至少一个取代羟基，氧代基，氰基，苯基，基，和-R11基；R11表示具有1～6个碳原子的烷基或具有3个碳原子的烯基，其中，由R11表示的烷基可被下列基中的至少一个取代羟基，氰基，苯基，和基；此外，构成所述烷基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换，，和；在R5，R6，和R7中，不涉及所述环的形成的基表示具有1～6个碳原子的烷基，具有3～4个碳原子的烯基，或具有3～6个碳原子的炔基；由R5，R6，或R7表示的烷基，烯基和炔基可被下列基中的至少一个取代苯基，噻吩基，呋喃基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基，环丙基，环戊基，氰基，羟基，氧代基，硝基，羧基，基和基；此外，构成所述烷基的亚甲基中的至少一个可被亚苯基，，和中的任一个置换，III)表示吡啶鎓环，喹啉鎓环或异喹啉鎓环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子；所述吡啶鎓环和喹啉鎓环可被下列基中的至少一个取代氰基，硝基，苯基，噻吩基，吡啶基，具有1～3个碳原子的烷氧基，羧基，基，和-R12基；R12表示具有1～9个碳原子的烷基或具有2～4个碳原子的烯基；而且由R12表示的烷基和烯基可被下列基中的至少一个取代苯基，萘基，吡啶基，氰基，硝基，羟基，氧代基，羧基，和基；此外，构成所述烷基和烯基的亚甲基中的至少一个可被下列基中的任一个置换，，，和，其中，R8表示具有1～3个碳原子的烷基，而且该烷基可被至少一个羟基取代。
16.权利要求1～14任一项的化合物，其中，是下文给出的彼此独立的I)，II)和III)中的任一项I)R5，R6和R7，它们可能彼此不同，各自表示具有1～10个碳原子的直链烷基，具有3～6或8个碳原子的直链烯基，具有4、6或7个碳原子的支化烯基，具有3、5、6、7或9个碳原子的直链炔基，或者具有6个碳原子的支化炔基，其中，1)由R5、R6和R7表示的烷基、烯基和炔基被下列基中的任一个取代苯基、噻吩基、环己基、氰基、羟基、氧代基、羧基、基和基，2)所述烷基、烯基和炔基被两个羟基取代，3)所述烷基、烯基和炔基被一个羟基和一个基取代，4)所述烷基、烯基和炔基被一个氧代基和一个苯基取代，5)所述烷基、烯基和炔基被一个羟基和两个苯基取代，6)构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的一个被下列基中的任一个置换亚苯基、亚呋喃基、、、(其中，R8表示甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、2-羟基乙基、2-羟基丙基或苄基)和(其中，R9和R10各自表示甲基、乙基、正丙基、2-丙烯基、2-羟基乙基或苄基)，7)构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的两个被选自下列的任一组置换两个()、一个亚苯基和一个、一个和一个、以及一个和一个，8)构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的三个被选自下列的任一组置换两个()和一个、或者一个亚苯基和两个()，9)所述烷基、烯基和炔基被一个羟基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的一个被置换，10)所述烷基、烯基和炔基被一个羟基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的一个被置换，11)所述烷基、烯基和炔基被一个羟基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的一个被亚呋喃基置换，12)所述烷基、烯基和炔基被一个氧代基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的一个被亚噻吩基置换，或者13)所述烷基、烯基和炔基被一个氧代基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的两个被一个和一个亚苯基置换，或者所述烷基、烯基和炔基既不被取代又不被置换；II)表示一个单环或双环，它是下列环中的任一个吡咯烷鎓环、哌啶鎓环、吗啉鎓环、硫代吗啉鎓环、哌嗪鎓环、氮杂环庚烷鎓环、奎宁啶鎓环和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子；所述单环和双环1)被羟基、氧代基、氰基、苯基、基和-R11基中的任一个取代，2)被一个氰基和一个羟基取代，3)被一个羟基和一个-R11取代，4)被一个氧代基和一个-R11取代，5)被两个氧代基取代，或者6)被两个(-R11)取代，或者所述单环和双环未被取代，其中，R11表示下列基中的任一个甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2-丙烯基、苄基、乙酰氨基、叔丁氧羰基氨基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氰基乙氧基、(2-氰基乙氧基)甲基、2-甲氨酰乙氧基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲酸基、苯基乙酰氨基、丁酰氨基和戊酰氨基；在R5、R6和R7中，不涉及所述环的形成的基表示具有1～6个碳原子的直链烷基，具有3～4个碳原子的直链烯基，或具有3、4或6个碳原子的直链炔基，而且1)由R5、R6或R7表示的烷基、烯基和炔基被下列基中的任一个取代苯基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、环丙基、环戊基、氰基、羟基、羧基和基，2)所述烷基、烯基和炔基被两个羟基取代，3)所述烷基、烯基和炔基被一个羟基和一个取代，4)所述烷基、烯基和炔基被四个羟基和一个氧代基取代，5)所述烷基、烯基和炔基被一个硝基和一个吗啉基取代，6)构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的一个被置换，或者7)所述烷基、烯基和炔基被一个吗啉基取代，此外，构成所述烷基、烯基和炔基的亚甲基中的一个被置换，或者所述烷基、烯基和炔基既不被取代又不被置换；III)表示下列中的任一个1)被氰基、苯基、噻吩基、吡啶基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羧基、基和-R12基中的任一个取代的吡啶鎓环，2)被两个氰基取代的吡啶鎓环，3)被两个(-R12)取代的吡啶鎓环，4)被一个氰基和一个-R12取代的吡啶鎓环，5)被一个苯基和一个-R12取代的吡啶鎓环，6)被氰基、硝基、羧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-R12中的任一个取代的喹啉鎓环，7)被一个甲氧基和一个-R12取代的喹啉鎓环，8)被一个硝基和一个-R12取代的喹啉鎓环，9)未取代的吡啶鎓环，10)未取代的喹啉鎓环，以及11)未取代的异喹啉鎓环，其中，R12表示下列基中的任一个甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、5-壬基、乙烯基、苄基、3-苯基丙基、2-(1-萘基)乙烯基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、己氧羰基、苄氧羰基、2-丙烯基氧基羰基、乙氧羰基甲基、2-(甲氧羰基)乙基、乙氧羰基甲基羰基、2-羟基乙氨基羰基、双(2-羟乙基)氨基羰基、2-羧基乙烯基、羧基甲硫基、氰基甲基、2-硝基乙烯基、2-(4-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙烯基、3-(4-吡啶基)丙基、2-(4-吡啶基)-1，2-二羟基乙基和2-磺基乙基，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子。
17.权利要求1～14任一项的化合物，其中，是下文给出的彼此独立的I)，II)和III)中的任一项I)R5、R6和R7，它们可能彼此不同，各自表示下列基中的任一个具有1～10个碳原子的直链烷基，被一个苯基取代的具有1～10个碳原子的直链烷基，被一个羟基取代的具有1～10个碳原子的直链烷基，具有3～6或8个碳原子的直链烯基，具有4、6或7个碳原子的支化烯基，具有3、5、6、7或9个碳原子的直链炔基，以及具有6个碳原子的支化炔基；II)表示吡咯烷鎓环、哌啶鎓环、氮杂环庚烷鎓环、奎宁啶鎓环或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓环，它被下列基中的任一个取代甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2-丙烯基、苯基、苄基、羟基、羟甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基，或者不被取代，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子；在R5、R6和R7中，不涉及所述环的形成的基表示下列基中的任一个具有1～6个碳原子的直链烷基，被一个苯基取代的具有1～6个碳原子的直链烷基，被一个羟基取代的具有1～6个碳原子的直链烷基，具有3～4个碳原子的直链烯基，以及具有3、4或6个碳原子的直链炔基；III)表示未取代的吡啶鎓环，未取代的喹啉鎓环，未取代的异喹啉鎓环，被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、乙烯基、苯基、苄基、3-苯基丙基、羟甲基、2-羟乙基和3-羟基丙基中的任一个取代的吡啶鎓环，被选自两个甲基或两个乙基的任一组取代的吡啶鎓环，被一个苯基和一个甲基取代的吡啶鎓环，以及被甲基和异丙基中的任一个取代的喹啉鎓环，条件是，它与Z连接的位置是铵氮原子。
18.权利要求15的化合物，其中，R1和R2，它们可能彼此不同，各自表示具有2～6个碳原子的直链烷基，而且表示下列基中的任一个在7-位取代的二甲氨基，在7-位取代的二乙氨基，在7-位取代的乙基甲氨基，在9-位取代的二甲氨基，以及在7-位和9-位取代的二甲氨基。
19.权利要求16的化合物，其中，R1和R2，它们可能彼此不同，各自表示具有2～6个碳原子的直链烷基，而且表示下列基中的任一个在7-位取代的二甲氨基，在7-位取代的二乙氨基，在7-位取代的乙基甲氨基，在9-位取代的二甲氨基，以及在7-位和9-位取代的二甲氨基。
20.权利要求17的化合物，其中，R1和R2，它们可能彼此不同，各自表示具有2～6个碳原子的直链烷基，而且表示下列基中的任一个在7-位取代的二甲氨基，在7-位取代的二乙氨基，在7-位取代的乙基甲氨基，在9-位取代的二甲氨基，以及在7-位和9-位取代的二甲氨基。
21.权利要求18的化合物，其中，表示下列基中的任一个在7-位取代的二甲氨基，在7-位取代的二乙氨基，和在7-位取代的乙基甲氨基，而且表示下列基中的任一个4-叔丁基吡啶鎓基、3-(3-羟基丙基)-吡啶鎓基、3-[2-(甲氧羰基)乙基]-吡啶鎓基、2-(正丙基)-吡啶鎓基、4-苯基奎宁啶鎓基和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷鎓基。
22.一种药物组合物，它含有作为活性成分的权利要求1的化合物。
23.权利要求22的药物组合物，其中，该药物组合物是胆固醇降低剂。
24.权利要求23的药物组合物，其中，该药物组合物是用于治疗或预防高脂血症、动脉硬化和X综合征中任一种的药物。
25.权利要求22的药物组合物，其中，该药物组合物是用于治疗或预防胆汁郁积引起的肝病的药物。
26.权利要求25的药物组合物，其中，该药物组合物是用于治疗或预防原发性胆汁性肝硬变或原发性硬化性胆管炎的药物。
27.权利要求22的药物组合物，其中，该药物组合物是用于治疗或预防肥胖症或脂肪肝的药物。
28.权利要求22的药物组合物，其中，该药物组合物是用于治疗或预防脂肪肝炎的药物。
29.一种用于治疗或预防胆汁郁积引起的肝病的药物组合物，它包含作为活性成分的回肠胆汁酸转运蛋白抑制化合物。
30.权利要求29的药物组合物，其中，该药物组合物是用于治疗或预防原发性胆汁性肝硬变和原发性硬化性胆管炎中任一种的药物。
全文摘要
旨在提供适用作高脂血症等的预防剂和治疗剂的药物，适用作胆汁郁积引起的肝病(特别是原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎等)的预防剂和治疗剂的药物，以及适用作肥胖症、脂肪肝和脂肪肝炎的预防剂和治疗剂的药物，各自含有作为活性成分的如下通式(1)表示的苯并硫氮杂化合物，该化合物具有一个硫代酰胺键和一个季铵取代基(1)A…邻位B…间位C…对位。还旨在提供用作胆汁郁积引起的肝病的治疗剂和预防剂，它们含有作为活性成分的、抑制回肠胆汁酸转运蛋白的化合物。
文档编号C07D417/12GK1678597SQ0382071
公开日2005年10月5日 申请日期2003年8月28日 优先权日2002年8月28日
发明者笹原刚彦, 毛利光伸 申请人:旭化成制药株式会社