专利名称：作为镇咳剂的季铵化合物的制作方法
背景技术：
长期以来，为了减轻咳嗽的症状，使用包含有效镇咳剂例如可待因的常规咳嗽制剂；然而，可待因有许多不受欢迎的副作用。
因此，本发明涉及具有镇咳活性的化合物和药用组合物、以及通过给予有效量的本发明化合物或药用组合物来治疗患咳嗽的温血动物的方法。
发明概述提供具有镇咳活性的药用组合物以及提供将所述药用组合物给予包括人的温血动物的方法的本发明，已征服了先前的技术难题。依据本发明的有效镇咳剂是用下列式(Ⅰ)表示的新的季铵化合物，或是它的溶剂化物或者是其药学上可接受的盐； (Ⅰ)在式(Ⅰ)中，Y和E独立地选自-CH2-R16或用下列式(Ⅱ)表示的基团； (Ⅱ)在式(Ⅰ)、(Ⅱ)中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R16独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烷氧基烷基和C7-C12芳烷基；m为从1至8的整数且n是从0至8的整数；A选自C5-C12烷基、C3-C13碳环、以及选自式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)的环状系统； 其中，R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13,R14)，其中R13和R14独立地选自氢、乙酰基、甲基磺酰基和C1-C6烷基，并且Z选自CH、CH2、O、N及S，其中当Z为CH时，则Z可以直接地连接到X；或者当Z是N时，则X可以直接结合到Z；或者，当Z是N并且X不直接结合到Z，则Z可直接结合到R15,R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基和苄基；并且除了当在A中的Z是氮以及X直接结合到Z之外，X为N-R6；An-是药学上可接受酸的酸加成盐，或者是来自一药学上可接受的盐的阴离子；及其分离的对映体异构体、非对映异构体和几何异构体，以及其混合物；但须Y和E两者在同一化合物中不能都为-CH2-R16，且当用式中n为0、m为1、R2和R3各自为氢、X是N-H以及式(Ⅲ)表示A的式(Ⅱ)表示Y时，则E不是-CH2-R16或不是如同Y相同的基团。
附图简述
图1是显示用于确定咳嗽的实验装置之布局的流程图；以及图2A和2B是在用暴露于柠檬酸气雾剂的豚鼠显示特征反应期间，得自压差传感器的扩展刻度的压力变化记录。
发明详述当用于本文的时候，下列术语具有下面的意思“烷基”指的是分支的或不分支的、包含指定数目的碳原子并具有一个连接点的烃片段。实例包括正丙基(C3烷基)、异丙基(同样为C3烷基)和叔丁基(C4烷基)。
“烷氧基烷基”指的是用一烷氧基取代的亚烷基；例如，甲氧基乙基(CH3OCH2CH2-)和乙氧基甲基(CH3CH2OCH2-)均是C3烷氧基烷基。
“ 亚烷基”指的是分支的或不分支的、包含指定数目的碳原子并具有两个连接点的烃片段的二价基团。一个实例为亚丙基(-CH2CH2CH2-)-C3亚烷基。
“芳烷基”指的是在亚烷基的一个连接点连接一芳基的亚烷基；一个实例是苄基(C6H5CH2-)-C7芳烷基。
“烷酰氧基”指的是在酯取代基中醚的氧是连接到所连接的分子的连接位点的酯取代基。实例包括丙酰氧基(CH3CH2C(O)-O-)-C3烷酰氧基，及乙酰氧基(CH3C(O)-O)-C2烷酰氧基。
“烷氧基”指的是用一烷基代入了的O-原子，例如甲氧基(-OCH3)-C1烷氧基。
“烷氧羰基”指的是在酯取代基中羰基碳是连接到所连接的分子的连接位点的酯取代基。实例包括乙氧羰基(CH3CH2OC(=O))-C3烷氧羰基，以及甲氧羰基(CH3OC(O)-)-C2烷氧羰基。
“芳基”指的是至少具有-个有着共轭π电子体系环的芳族基团，并且芳基包括碳环芳基、杂环芳基(也称为杂芳基)和联芳基，它们全部可以被可任选地取代。在本发明的化合物中，一般优选碳环芳基，其中苯基和萘基是优选的碳环芳基。
“环烷基”指的是完全由碳原子形成的环，所述环可以是饱和的或不饱和的，并且可以是单环的、二环的或三环的。一个实例是环戊烯基(C5H7-)，它是一种五碳的不饱和环烷基。
“碳环”指的是或者可以为芳基环、或者可以为环烷基环的环；两种环都如同上面所定义的。
“硫代烷基”指的是用一烷基取代的硫原子，例如硫甲基(CH3S-)-C1硫代烷基。
不特别地限定按本发明治疗的咳嗽的起因，且所述起因实际上可以包括任何的呼吸疾病，例如慢性阻塞性肺病、结核病、支气管炎、呼吸系统恶性肿瘤、哮喘、变态反应、肺纤维化、呼吸道炎症、肺气肿、肺炎、肺癌、存在异物、咽喉痛(soar throat)、感冒、流感、呼吸道感染、支气管缩小、吸入刺激物、吸烟者咳、慢性非排痰性咳、赘生物性咳、由于血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂疗法引起的咳嗽等等。咳嗽也可能不知道原因地发生。
本发明的化合物是用下面式(Ⅰ)表示的季铵盐、或其溶剂化物或其药学上可接受的盐 (Ⅰ)在式(Ⅰ)中，Y和E选自-CH2-R16或用下列式(Ⅱ)表示的基团 (Ⅱ)其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R16独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烷氧基烷基和C7-C12芳烷基；m为从1至8的整数且n是从0至8的整数；A选自C5-C12烷基、C3-C13碳环、以及选自式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)的环状系统 其中，R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13、R14)，其中R13和R14独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基、C1-C6烷基；并且Z选自CH、CH2、O、N及S，其中如果Z为CH，则Z可以直接结合到X；或者如果Z是N，则X可以直接结合到Z；或者，如果Z是N并且X不直接结合到Z，则Z可直接结合到R15,R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基和苄基；并且除了当在A中的Z是氮以及X直接结合到Z之外，X为N-R6；An-是药学上可接受酸的酸加成盐，或者是来自药学上可接受的盐的阴离子；及其分离的对映体异构体、非对映异构体和几何异构体，以及其混合物；但须Y和E两者在同一化合物中不能都为-CH2-R16，且如果用式中n为0、m为1、R2和R3各自为氢、X是N-H以及用式(Ⅲ)(即Y为 表示A的式(Ⅱ)表示Y，那么E不是-CH2-R16或不是如同Y的同样基团。
本发明的一优选化合物是具有下面结构的、用氯化N,N-双-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]二甲基铵表示的式(Ⅰ)化合物 本发明的另一优选的化合物是具有下面结构的、用氯化N-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]-N-(苯氨羰基甲基)二甲基铵表示的式(Ⅰ)化合物 本发明的另一优选的化合物是具有下面结构的、用氯化N-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]三乙铵表示的式(Ⅰ)化合物 本发明的另一优选的化合物是具有下面结构的、用氯化N,N-双-[(1-萘基)羰基甲基]二甲基铵表示的式(Ⅰ)化合物 照已知的合成方法学来推论，可以制备本发明的化合物(例如，参见比利时专利614,154，它是根据瑞典专利1779/71得出的，它们的公开文本通过引用而结合到本文中)。一种常规的合成路线包含三个步骤，并且可描述该合成路线(如同在前面提到的专利中，也参见T.Takahashi,J.Okada,M.Hori,A.Kato,K.Kanematsu和J.Yamamoto,J.Pharm.Soc.Japan 76,1180-6(1956))如下。
在第一个步骤里，于一合适的、诸如二氯甲烷之类的溶剂中，并且在存在三乙胺的情况下，将芳香胺与氯乙酰氯反应。在低温(-15℃)下进行该反应，并用常规的有机化学技术从该反应混合物中回收所需产物，且如有必要，可用层析技术纯化所需产物。在第二个步骤里，于一带有催化剂(例如碘化钾)的诸如甲醇之类的溶剂中，上述的氯化衍生物可以与一叔胺反应而形成季铵盐。该氯化的中间体也可和一仲胺反应，以提供相应的叔胺，然后所述叔胺进一步与一氯化衍生物反应而形成季铵盐。
本文描述的合成步骤，尤其是当采用本领域一般的知识时，对本领域普通技术熟练人员提供的指导，使其足以进行本发明化合物的合成、分离及纯化。
合适的药学上可接受的盐包括酸的酸加成盐，所述的酸例如盐酸、氢溴酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、延胡索酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸和乙酸，尽管优选的酸加成盐是盐酸盐。
在咳嗽的治疗和/或预防方面，本发明化合物治疗或预防剂量的大小将取决于所治疗疾病的严重程度与性质以及给药途径。给药的剂量和次数同样将随着年龄、体重和各个病人的反应的不同而变化。一般而言，为了治疗和/或预防咳嗽，本发明化合物的每日总剂量范围为从大约0.1毫克到大约800毫克，以单个剂量或重复剂量给予。
可以用任何合适的给药途径来提供有效剂量的本发明化合物；尽管优选通过吸入给药，且最优选以气雾剂的形式。合适的给药形式包括但不限制于吸入(例如通过计量剂量吸入器、喷射喷雾器、超声喷雾器、干粉吸入器等等而传送)、鼻喷雾、雾化、例如借助于片剂、胶囊、锭剂、糖浆、喷雾剂、悬浮液、酏剂、含漱剂、以及其它液体制剂的口服给药、气溶胶泡沫、非肠道(parental)给药和舌下给药。
本发明的化合物可包含药学上可接受的载体和其它常规的添加剂，所述的载体和添加剂包括水基载体、诸如乙醇、丙二醇和甘油之类的助溶剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、调味剂、着色剂、乳化、悬浮或分散剂、悬浮剂等等。对于本发明化合物的气雾剂的传送，在供用于合适装置中的制剂里，可以包括药学上可接受的稀释剂、载体和/或抛射剂。通过本领域技术熟练人员众所周知的步骤制备这些制剂(参见例如MedicationTeaching Manual，第5版，Bethesda,MD,American Society of HospitalPharmacists,1991)。
本发明的组合物可以任选地包含其它已知的治疗剂，所述治疗剂包括减充血剂，诸如盐酸假麻黄碱、盐酸苯基去氧肾上腺素和盐酸麻黄碱；非类固醇性消炎药，例如扑热息痛、阿司匹林、非那西丁、布洛芬和酮洛芬；祛痰药，诸如愈创木酚甘油醚(glyceryl guaiacolate)、水合萜二醇和氯化铵；抗组胺药，诸如扑尔敏、琥珀酸多西拉敏、马来酸溴苯那敏和盐酸苯海拉明；以及例如酚的麻醉化合物。
提供下面的实施例作为实例而不是作为限制。
实施例1氯化N,N-双-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]二甲基铵ⅰ)氯乙酰二氢吲哚胺(etindolide)向溶于二氯甲烷(350ml)里的二氢吲哚(12g,100mmol)和三乙胺(37ml,262mmol)的冷冻(-13℃)溶液中逐滴加入溶于二氯甲烷(250ml)里的氯乙酰氯(10.6ml,131mmol)溶液。于-13℃再搅拌该反应混合物达30分钟，然后让该反应混合物温暖至室温。用水(600ml)洗涤该反应混合物，收集水层，并再一次用二氯甲烷(200ml)萃取该水层；在硫酸钠上干燥合并的有机层，并真空蒸发该溶剂以产生粗制的标题化合物。根据干柱色谱法，用乙酸乙酯-己烷的混合物作为洗脱剂，进行纯化；继之从甲醇中重结晶，提供16克标题化合物。
ⅱ)二甲氨基乙酰二氢吲哚胺将溶于40％(重量)二甲胺水(85ml)溶液的氯乙酰二氢吲哚胺(8.5克，43.4mmol)的混合物回流1小时。将冷却的该反应混合物在1M NaOH水溶液(85ml)和二氯甲烷(170ml)之间进行分配。收集该水层，并再一次用二氯甲烷(85ml)萃取该水层；用水9200ml,100ml)回洗合并的有机萃取液，并于硫酸钠上干燥。真空蒸发该溶剂，产生8.8克(收率95％)该标题化合物。
ⅲ)氯化N,N-双-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]二甲基铵将在甲醇(20ml)中的氯乙酰二氢吲哚胺(1.96克，10mmol)、二甲氨基乙酰二氢吲哚胺(2.04克，10mmol)和碘化钾(0.017克，0.1mmol)的混合物加热到80℃达16小时。往冷却的该反应混合物中添加乙醚(20ml)。收集所得到的沉淀，并从甲醇-乙醚(1∶1,v/v)的混合物中重结晶，产生3.35克(收率84％)该标题化合物，所述化合物通过元素分析表征如表1中所述。
实施例2氯化N-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]-N-(苯氨羰基甲基)二甲基铵ⅰ)氯乙酰二氢吲哚胺向溶于二氯甲烷(350ml)里的苯胺(18.2克，200mmol)和三乙胺(73ml,520mmol)的冷冻(-13℃)溶液中逐滴加入溶于二氯甲烷(250ml)里的氯乙酰氯(21.2ml,260mmol)溶液。再于-13℃搅拌该反应混合物达30分钟，然后让该反应混合物温暖至室温。用水(600ml)洗涤该反应混合物，收集水层，并再一次用二氯甲烷(200ml)萃取该水层；在硫酸钠上干燥合并的有机层，并真空蒸发该溶剂以产生粗制的标题化合物。根据干柱色谱法，用乙酸乙酯-己烷的混合物作为洗脱剂，进行纯化；继之从甲醇中重结晶，提供29.6克(收率87％)标题化合物。
ⅱ)二甲氨基乙酰二氢吲哚胺参见实施例1的步骤ⅰ和步骤ⅱ 。
ⅲ)氯化N-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]-N-(苯氨羰基甲基)二甲基铵将在甲醇(15ml)中的氯乙酰二氢吲哚胺(1.20克，7.08mmol)、二甲氨基乙酰二氢吲哚胺(1.44克，7.08mmol)和碘化钾(0.012克，0.071mmol)的混合物加热到80℃达16小时。往冷却的该反应混合物中添加乙醚(15ml)。收集所得到的沉淀，并从甲醇-乙醚(1∶1,v/v)的混合物中重结晶，产生2.18克(收率82％)该标题化合物，所述化合物通过元素分析表征如表1中所述。
实施例3氯化N-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]三乙基铵ⅰ)氯乙酰二氢吲哚胺参见实施例1的步骤ⅰ。
ⅱ)氯化N-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]三乙基铵将在甲醇(20ml)中的氯乙酰二氢吲哚胺(1.8克，9.2mmol)、三乙胺(4.0ml,28.7mmol)和碘化钾(0.015克，0.092mmol)的混合物加热到80℃达36小时。往冷却的该反应混合物中添加乙醚(50ml)。收集所得到的沉淀，并从甲醇-丙酮-乙醚(1∶3∶8,v/v/v)的混合物中重结晶，产生2.07克(收率76％)该标题化合物，所述化合物通过元素分析表征如表1中所述。
实施例4氯化N,N-双-[(1-萘基)羰基甲基]二甲基铵ⅰ)氯乙酰二氢吲哚胺向溶于氯仿(150ml)的1-萘胺(25克，174mmol)和碳酸钾(29g,209mmol)的冷冻(0℃)溶液中逐滴加入溶于氯仿(100ml)的氯乙酰氯溶液(15.3ml,192mmol)。收集该固体，并用水(300ml)洗涤该固体，然后用乙醚通过索格利特(Soxhlet)萃取；以产生17.5克(收率46％)该标题化合物。
ⅱ)二甲氨基乙酰-1-萘酰胺将溶于40％(重量)二甲胺的水(100ml)溶液的氯乙酰-1-萘酰胺(8.96克，39mmol)的混合物回流1小时。将冷却的该反应混合物在1M NaOH水溶液(80ml)和二氯甲烷(100ml)之间进行分配。收集该水层，并再一次用二氯甲烷(100ml)萃取该水层；用水(2×50ml)回洗合并的有机萃取液，并于硫酸钠上干燥。真空蒸发该溶剂，产生8.87克(收率100％)该标题化合物。
ⅲ)氯化N,N-双-[(1-萘基)羰基甲基]二甲基铵将在无水间二甲苯(30ml)中的氯乙酰-1-萘酰胺(6.59克，30mmol)、二甲氨基乙酰-1-萘酰胺(6.85克，30mmol)与碘化钾(50mg,0.3mmol)的混合物回流1小时。当该反应混合物还热时收集所产生的沉淀，并用数份热的乙醇洗涤该沉淀，以产生4.6克(收率34％)该标题化合物。等分试样样品的薄层色谱分析和毛细管电泳显示该化合物是纯的。
表1
实施例5下面的方法是可用于测定本发明化合物镇咳活性的一般方法中的一个。
由Harlan UK Ltd.,Bicester,Oxon,UK提供Dunkin-Hartley品系的雄白化体(albino)豚鼠(体重300-400克)。
根据由Adcock J.J.,Schneider C.和Smim T.W.的“吗啡和一种新的吗啡样五肽BW443C在未麻醉的豚鼠中对于咳嗽、痛觉和换气的影响”(Br.J.Pharmacol.,93,93-100(1988))，修饰所用的该方法。将神志清醒的各个豚鼠无限制地放入到一个密封的、特制的有机玻璃暴露室(体积3,000cm3)中，并在用气雾剂给药前让它们适应环境。在图1中显示了所用实验装置的布局。
通过用一针阀维持及用转子流量计监控，以1升/分钟的流速将钢瓶空气输入到该暴露室中。从该转子流量计，所述空气以0.15毫升/分钟的流速通过用来产生药物或柠檬酸气雾剂的超声喷雾器(DeVilbis UltraNeb2000)的杯。将连接一压差传感器(GrassPT5型)的Fleisch呼吸速度描记器连接到从暴露室来的流出物上，并对从该室来的气流提供测量。将该压差传感器连接到一Grass多种波动描记器上，从该多种波动描记器产生硬拷贝记录。把从该多种波动描记器来的输出信号输至一个计算机数据获得系统(Poh-Ne-Mah)，供数据的实时记录。将一领带夹(tie-clip)传音器放在该暴露室中，并通过一个前置放大器将它连接到一扬声器输出，来为观测者提供各种反应的声音监听器。
通过暴露于柠檬酸(1M)的气雾剂10分钟，诱导咳嗽反应。由受过训练的观测者连续监视动物，并在从给予该柠檬酸气雾剂开始的15分钟的期间，数咳嗽的次数。通过暴露于柠檬酸，产生三种特有的反应咳嗽、打喷嚏和“湿狗”抖动。
首先通过声音和视觉的观察区分所述三种反应的类型。参考由Poh-Ne-Mah系统监视器显示的流速变化，确定多重咳嗽之次数的证据。在图2A和2B中显示了打印输出，该打印输出表明了对刺激物的不同反应的压力变化特征。在一光盘上储存通过Poh-Ne-Mah系统记录的各个豚鼠的数据。在Grass多种波动描记器的纸描绘图上，标明每次咳嗽，并根据这些记录数字，确定咳嗽的频率和咳嗽开始的时间。根据特有的咳嗽声音和行为，定义所述伴随着明显的双相压力变化的咳嗽反应。伴随着打喷嚏的双相压力变化大量，不如具有伴随着咳嗽的量一样大；压力方面的第二次增强也是远比咳嗽期间的低(图2B)。打喷嚏的声音不同于咳嗽的声音，并且打喷嚏与鼻的摩擦音活动有关。第三个反应即“湿狗”抖动仅产生压力的增强(图2A)，而没有咳嗽或打喷嚏的明确的声音。
称出药物的重量并溶解于一载体中。等分等体积的各试样，加到样品管中，然后连同另一个包含同样体积载体的样品管一起，送到一独立的观测者，以供编码。预处理通过浓度和一载体对照组一起匹配。将五只豚鼠随机分配到各个处理组。或用载体(0.9％无菌盐水)、利多卡因或用试验药物预处理动物5分钟，紧接着暴露于柠檬酸气雾剂中。以0.1、1.0和10.0mg/ml的浓度，以气雾剂的形式给予试验药物和利多卡因。按照4×4拉丁方设计，确定预处理给药的顺序。
用一种方式方差分析，来分析作为15分钟观察期内每组咳嗽的平均值±SEM数或咳嗽的平均值±SEM潜伏期而提出的数据，以比较在动物的匹配组(剂量)之间的平均反应和在不匹配组(处理)之间的平均反应，；在适当的地方继之以Tukey-Kramer多重比较试验。
在运用上述一般方案的一组实验中，试验了氯化N-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]-N-(苯氨羰基甲基)二甲基铵(化合物2)的镇咳活性。结果显示在15分钟的观测期期间，与载体(蒸馏水)预处理的豚鼠比较，用10.0mg/ml的化合物2之气雾剂预处理豚鼠后立即暴露于柠檬酸(1M)，抑制咳嗽反应56％。在所述的同一时期，咳嗽开始的平均潜伏期被延长了四倍。
类似地试验了氯化N-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]三乙基铵(化合物3)的镇咳活性。在15分钟的观测期期间，与载体(蒸馏水)预处理的豚鼠比较，用10.0mg/ml的化合物3之气雾剂预处理豚鼠后立即暴露于柠檬酸(1M)，减少咳嗽反应36％。来自所述同一实验的结果显示用化合物3预处理后立即暴露于柠檬酸，延长在第一次记录的由柠檬酸引起的咳嗽反应之前的时间，这时咳嗽开始的潜伏期增加了2.5倍。
实施例6在另一个与上面实施例5里描述的实验相类似的实验中，调查了在神志清醒的豚鼠中本发明化合物对柠檬酸诱导的咳嗽反应的镇咳作用的持续时间。在用柠檬酸气雾剂诱导咳嗽反应之前的5分钟、30分钟、1小时、2小时和4小时，以气雾剂预先处理(10mg/ml,5分钟的持续时间)的形式给予试验药剂或载体。
实施例7用与在实施例5中描述的方法相类似的方法，在神志清醒的豚鼠中，调查了用气雾剂化的本发明化合物和利多卡因预处理5分钟对辣椒素气雾剂诱导的咳嗽的镇咳作用。
实施例8用如同在实施例5中描述的类似方法，同样可以确定用本发明化合物的治疗性治疗。在神志清醒的豚鼠中，调查了通过暴露于柠檬酸气雾剂而诱导咳嗽反应后给予的本发明化合物和利多卡因的镇咳作用。在开始暴露于柠檬酸气雾剂2分钟后，以气雾剂的形式(10mg/ml,5分钟的持续时间)给予载体或试验药剂。从暴露于柠檬酸开始，在15分钟的观测期期间(t=0至t=15分钟)记录咳嗽反应。
实施例9气雾剂化的试验化合物在神志清醒的兔中对柠檬酸诱导的咳嗽反应的镇咳活性的调查草案1将二十二只雄性新西兰白兔随机分配到两组中的任一组里，所述两组中每组各11只兔。
将成对的白兔(对照对试验)放到各个暴露室中，并以5升/分钟的流速使气流通过所述暴露室。
将每只兔暴露在臭氧(3ppm)中达1小时。
然后，在雾化速率为0.9ml/分钟下，将所述之兔立即暴露于或者载体(1室)或者试验化合物(10mg/ml,2室)的气雾剂中。
用柠檬酸气雾剂(1.6M)诱导咳嗽反应。
在暴露于柠檬酸的10分钟的期间，数咳嗽次数。
在载体或试验药物预处理之前，所有兔都暴露于臭氧中。
如同通过引用将每个单一的出版物或专利申请具体且单独地结合到本文中的程度一样，通过引用将在本说明书中提到的所有出版物和专利申请结合到本文中。
虽然为了说明的目的已在本文中描述了本发明的具体实施例，但根据前文，人们能意识到可以不偏离本发明精神和范围而进行各种各样的修改。因此，本发明仅受所附加的权利要求的限制。
权利要求
1．下列式(Ⅰ)的化合物，或它的溶剂化物或其药学上可接受的盐 (Ⅰ)在式(Ⅰ)中，Y和E独立地选自-CH2-R16或者用下列式(Ⅱ)表示的基团 (Ⅱ)其中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R16独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烷氧基烷基和C7-C12芳烷基；m为从1至8的整数且n是从0至8的整数；A选自C5-C12烷基、C3-C13碳环、以及选自式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)的环状系统 其中，R7、R8、R9、R10、R11和R12独立地选自溴、氯、氟、羧基、氢、羟基、羟甲基、甲磺酰氨基、硝基、氨磺酰、三氟甲基、C2-C7烷酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧羰基、C1-C6硫代烷基、芳基和N(R13、R14)，其中R13和R14独立地选自氢、乙酰基、甲磺酰基和C1-C6烷基，并且Z选自CH、CH2、O、N及S，其中如果Z为CH，则Z可以直接地结合到X；或者如果Z是N，则X可以直接结合到Z；或者，如果Z是N并且X不直接结合到Z，则Z可直接结合到R15,R15选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、芳基和苄基；并且除了当在A中的Z是氮以及X直接结合到Z之外，X为N-R6；An-是药学上可接受酸的酸加成盐，或者是来自一药学上可接受的盐的阴离子；及其分离的对映体异构体、非对映异构体和几何异构体，以及其混合物；但须Y和E两者在同一化合物中不能都为-CH2-R16，且如果用式中n为0、m为1、R2和R3各自为氢、X是N-H以及用式(Ⅲ)表示A的式(Ⅱ)表示Y，那么E不是-CH2-R16或与Y不同。
2．权利要求1的化合物，该化合物是氯化N,N-双-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]二甲基铵。
3．权利要求1的化合物，该化合物是氯化N-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]-N-(苯氨羰基甲基)二甲基铵。
4．权利要求1的化合物，该化合物是氯化N-[(1-二氢吲哚基)羰基甲基]三乙基铵。
5．权利要求1的化合物，该化合物是氯化N,N-双-[(1-萘基)羰基甲基]二甲基铵。
6．用于治疗和/或预防咳嗽的药用组合物，所述组合物包括有效量的按照权利要求1的化合物和一药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7．用于治疗和/或预防咳嗽的药用组合物，所述组合物包括有效量的按照权利要求2的化合物和一药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8．用于治疗和/或预防咳嗽的药用组合物，所述组合物包括有效量的按照权利要求3的化合物和一药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9．用于治疗和/或预防咳嗽的药用组合物，所述组合物包括有效量的按照权利要求4的化合物和一药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
10．用于治疗和/或预防咳嗽的药用组合物，所述组合物包括有效量的按照权利要求5的化合物和一药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11．在包括人在内的温血动物中治疗和/或预防咳嗽的一种方法，所述方法包括给予有需要的温血动物有效治疗量的如在权利要求1中阐明的式(Ⅰ)化合物或按照权利要求6的药用组合物。
12．在包括人在内的温血动物中治疗和/或预防咳嗽的一种方法，所述方法包括给予有需要的温血动物有效治疗量的如在权利要求2中阐明的式(Ⅰ)化合物或按照权利要求7的药用组合物。
13．在包括人在内的温血动物中治疗和/或预防咳嗽的一种方法，所述方法包括给予有需要的温血动物有效治疗量的如在权利要求3中阐明的式(Ⅰ)化合物或按照权利要求8的药用组合物。
14．在包括人在内的温血动物中治疗和/或预防咳嗽的一种方法，所述方法包括给予有需要的温血动物有效治疗量的如在权利要求4中阐明的式(Ⅰ)化合物或按照权利要求9的药用组合物。
15．在包括人在内的温血动物中治疗和/或预防咳嗽的一种方法，所述方法包括给予有需要的温血动物有效治疗量的如在权利要求5中阐明的式(Ⅰ)化合物或按照权利要求10的药用组合物。
全文摘要
具有镇咳活性的新的式(Ⅰ)化合物和包含这样化合物的药用组合物,或所述化合物的溶剂化物或其药学上可接受的盐;在式(Ⅰ)中,Y和E独立地选自－CH
文档编号C07D209/08GK1311776SQ99809415
公开日2001年9月5日 申请日期1999年6月9日 优先权日1998年6月9日
发明者C·P·帕格, G·N·贝奇, L·S·L·蔡, B·M·C·普罗维尔, Y·刘 申请人:诺特兰药品有限公司