专利名称：N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备哌淀衍生物的方法，更具体地是涉及制备具有下列通式(I)的N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的新方法 哌啶衍生物(I)主要是用作局部麻醉剂，它具有优良的并且是持久的麻醉作用，以及与其它局部麻醉剂如盐酸普鲁卡因、可卡因、利多卡因相比具有低毒性。
制备哌啶衍生物已知有下面三种方法；第一种方法是使2，3，5-三甲基-4-哌啶酮与氯甲酸乙酯在苯溶液中进行反应 第二种方法是使2-甲基-1，4-环己烷二酮与液氨反反应， 第三种方法是使丙烯基异丙烯基酮(或其甲氧基衍生物)与氨反应 但是，用上述方法合成基本原料并不容易，此外，制备所需化合物的路线很复杂，以至于难以完全理解。
因此本发明的目的是以低费用制备哌啶衍生物(I)的新的、改进的方法，它采用了比较简单的方法，该方法中的原料容易得到。
为达到上述目的，本发明提供的方法其特征为包括以下反应步骤(a)用迈克尔加成制备具有下述通式(IV)的仲胺，其中，使具有下述通式(II)的α，β-不饱和化合物与下述通式(III)的伯胺反应 上式中，R1为-CN或-COOCH3R，其中R为-CH3，-C2H5，-对硝基苯基，-对甲氧基苯基，-Ac或-H。
(b)通过仲胺(IV)的狄克曼缩合反应制备具有下述通式(V)的哌啶酮衍生物 (c)通过还原哌啶酮(V)制备2，5-二甲基-4-哌啶醇(VI)，以引入醇官能基，以及当R1为-CN时，通过还原氰基官能基而引入甲基，或当R1为-COOR时，引入甲基，如先与甲基碘反应，随后还原 上式中，R1为CN，R2为H， 上式中，R1为COOR， 上式中，R1为COOR，R2为COOR， 上式中，R1为COOR，R2为H， 上式中，R2为H；(d)使2，5-二甲基-4-哌啶醇(VI)衍生物与烯丙基溴、烯丙基氯、烯丙基碘、烯丙基甲基化产物(mesylate)、甲苯磺酸烯丙基酯、或烯丙基三氟化物(triflate)反应制备N-烯丙基-2，5-二甲基-派啶醇(VII)衍生物
上式中，R2为H或COOR，(e)使N-烯丙基-2，5-二甲基-4-哌淀醇(VII)与苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰碘、苯甲酰甲基化产物、甲基磺酸苯甲酰基酯、苯甲酰基三氟化合物或苯甲酰酐反应制备目的化合物N-烯丙基-2，5-二甲基-哌淀醇-4-苯甲酰基酯(I) 上式中R2为H，
上式中，R2为COOR， 上式中，R2为COOR，还有，既使把上述步骤(d)和步骤(e)以相反的顺序进行，即以步骤(e)和步骤(d)的顺序进行也可以得到目的化合物。
这就是说，(f)先使2，5-二甲基-4-哌啶醇衍生物(VI)与苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰碘、苯甲酰甲基化物、甲苯磺酸苯甲酰基酯、苯甲酰三氟化物或苯甲酰酐反应得到2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯衍生物(VIII)； 上式中，R2为COOR或H，(g)然后使2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯衍生物(VIII)与烯丙基溴、烯丙基氯、烯丙基碘、烯丙基甲基化产物、甲苯磺酸烯丙基酯、或烯丙基三氟化物反应制备目的的化合物N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯(I) 式中，R2＝H或COOR，当R2＝COOR时，进一步进行去除COOR步骤。
在下文中将会对本发明的方法进行详尽的描述。
在第一步骤的迈克尔加成反应中用碱催化剂消除伯胺(III)上的质子(H+)，失去质子的胺基团加成到α，β-不饱和化合物(II)的活性不饱和基团上，通过此反应生成仲胺。在此反应中，使用的碱可以是氨基化钠、氢化钠或甲醇钠，芳族有机溶剂如醚、甲苯或二甲苯可用作反应溶剂。
接着，在狄克曼缩合反应中，活泼的α-氢被碱催化剂捕获，羰基上的碳受到攻击时发生分子内亲核反应使反应中被活化的α-碳发生环合作用和水解。在此反应中，氨基化钠、氢化钠或甲醇钠可用作碱催化剂，芳族有机溶剂如醚、甲苯或二甲苯可用作反应溶剂。
接着，通过还原作用在哌淀酮(V)上引入醇官能团和甲基官能团而生成2，5-二甲基-4-哌淀醇。当反应产物2，5-二甲基-4-哌淀醇与烯丙基溴和苯甲酰氯反应，或者以相反的顺序与苯甲酰氯和烯丙基溴反应时，生成目的化合物N-烯丙基-2，5-二甲基-哌淀醇-4-苯甲酰基酯(I)。
如上文所述，按照本发明使用环化反应的方法，其中的起始物、试剂和溶剂可低价购得，与现有技术中用昂贵的哌啶衍生物相比可以低价格和高产率得到目的化合物N-烯丙基2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯。
下文中，通过下述实施例的说明使发明更容易理解，但这些实施例并不构成对发明范围的限制。
实施例1-12-氰乙基-1-甲基-2-乙氧羰基乙基胺的制备把3-氨基丁酸乙酯(1.44g，10.9mmol)和1.5ml乙醇混合，然后在此混合物中缓慢加入丙烯腈(0.53g，10.0mmol)，同时进行搅拌，去除溶剂之前在室温下使反应混合物保温熟化，上述反应的结果是得2-氰乙基-1-甲基-2-乙氧羰基乙基胺。产率1.66g(91％)NMR(COCL3)δ0.8(d，3H)；1.1(t，3H)；1.5(s，1H)；2.7(q，2H)；2.2(t，1H，0；2.3(t，2H)；2.9(q，1H)；4.0(q，2H)。
实施例1-25-氰基-2-甲基-4-哌啶酮的制备将钠(0.2g，8.7mmol)加入15ml无水甲苯中，然后在100～120℃下使该混合物加热回流。使混合物继续在100～120℃加热回流直至钠形成银色玻璃珠状。在此溶液中于10分钟内缓慢滴加N-(2-氰乙基)-1-甲基-2-乙氧羰基乙基胺(1.6g，8.7mmol)，放热10分钟后再加热回流7小时。在形成棕色固体沉淀后反应完成，将反应混合物倾入水中，提取水层，之后用浓盐酸中和，产物用乙酸乙酯萃取，去除溶剂，用色谱法纯化后得到5-氰基-2-甲基-4-哌啶酮。产率0.84g(70％)NMR(DMSO)δ1.0(d，3H)；1.8(d，2H)；2.1(d，2H)，2.5(d，1H)；3.2(t，1H)。
实施例1-32，5-二甲基-4-哌啶醇的制备把5-氰基-2-甲基-4-哌啶酮(1.5g，10.9mmol)溶于15ml无水甲醇中，在此混合物中缓慢加入0.5g钯-碳催化剂，在氢气压力下，于室温振荡该溶液7小时，反应完成后，通过硅藻土过滤溶液，去除溶剂后得到2，5-二甲基-4-哌淀醇。产率1.1g(78％)NMR(DMSO)δ1.2(d，3H)；1.3(d，3H)；2.3(d，2H)；2.5(d，2H)；2.6(m，1H)；2.9(t，1H)；3.2(t，1H)。
实施例1-4N-烯丙基-2，5-二甲基-4-哌淀醇的制备把2，5-二甲基-4-哌淀醇(1.5g，11.7mmol)溶于20ml丙酮中，在此混合物中加入碳酸钾(0.8g，5.85mmol)。在0℃下向溶液中缓慢加入烯丙基溴(1.42g，11.7mmol)。反应进行2小时后，用水和碳酸钠溶液洗涤反应溶液，色谱纯化后得到N-烯丙基-2，5-二甲基-4-哌啶醇。产率1.57g(80％)NMR(DMSO)δ1.0(d，3H)；1.5(d，3H)；2.6(t，2H)；2.3(t，2H)；2.6(m，1H)；3.7(m，1H)；4.0(m，1H)；4.2(d，2H)；5.2(d，1H)；6.0(m，1H)。
实施例1-5N-烯丙基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的制备在溶于10ml无水吡啶的N-烯丙基-2.5-二甲基-4-哌啶醇(1.5g，8.9mmol)中滴加苯甲酰氯(1.25g，8.9mmol)，此溶液在60℃-70℃加热1小时后倾入水中，溶液用苯萃取，由萃取的苯溶液中去除溶剂，将溶液重结晶得到白色固体N-烯丙基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯。产率2.1g(82％)NMR(DMSO)δ1.0(d，3H)；1.5(d，3H)；2.4(m，2H)；2.6(d，2H)；2.9(m，1H)；3.9(m，1H)；4.7(m，2H)；5.6(d，2H)；6.1(m，1H)；7.4(t，2H)；7.6(t，1H)；8.0(d.2H)。
实施例2-1N-(2-甲氧羰基乙基)-1-甲基-2-乙氧羰基乙基胺的制备把3-氨基丁酸乙酯(1.44g，10.9mmol)、丙烯酸甲酯(1g，9.98mmol)和10ml无水乙醇充分混合，将如此得到的混合物于室温保温熟化4天，反应完成后纯化该混合物得到目的化合物。产率1.5g(83.3％)NMR(CDCl3)δ0.9(d，3H)；1.1(t，3H)；1.4(s，1H)；2.2(t，2H)；2.4(t，2H)；2.5(q.2H)；2.9(m，1H)；3.5(s，3H)；4.0(q，2H)。
实施例2-25-甲氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的制备把钠(0.6g，6.9mmol)加入25ml无水甲苯k，然后混合物在100～120℃加热回流，当钠破碎成为小玻璃珠的状态时，在此混合物中缓慢加入N-(2-甲氧羰基乙基)-1-甲基-2-乙氧羰基乙基胺，完全放热10分钟后，把如此获得的混合物在100～120℃加热回流7小时。形成黄色固体后反应完成，将混合物倾入水中。酸化水层，然后用乙酸乙酯萃取目的化合物，去除溶剂，重结晶后得到5-甲氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮。产率0.83g(70％)NMR(DMSO)δ1.0(d，3H)；1.8(t，2H)；2.1(d，2H)；2.5(d，1H)；3.4(t，1H)；3.7(s，3H)。
实施例2-35-甲氧羰基-2.5-二甲基-4-哌啶酮的制备于-30℃将二异丙氨基化锂(0.93g，8.76mmol)加入无水四氢呋喃中，把此混合物冷却至-70℃后，将5-甲氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮(1.56g，8.76mmol)缓慢加入其中。反应进行30分钟后，向混合物中缓慢加入甲基碘(1.42g，10mmol)，将反应混合物缓慢加热3小时至室温，反应完成后，向反应混合物中加入5ml水，用乙酸乙酯萃取水，溶液层得到5-甲氧羰基-2.5-二甲基-4-哌啶酮。产率1.13g(70％)NMR(DMSO)δ1.2(d，3H)；1.8(d，3H)；2.3(d，2H)；2.5(d，2H)；2.9(t，1H)；3.3(t，1H)；3.7(s，3H)实施例2-45-甲氧羰基-2.5-二甲基-4-哌啶醇的制备把5-甲氧羰基-2.5-二甲基-4-哌啶酮(0.5g，8.1mmol)溶于20ml无水乙醇中，然后于0℃下向此混合物中缓慢加入硼氢化钠(0.15g，4.05mmol)，把该混合物缓慢加热到25℃。反应进行2小时后反应完成，向混合物中加入10ml水，用乙酸乙酯萃取水溶液层得到5-甲氧羰基-2.5-二甲基-4-哌啶醇。产率0.99g(65％)NMR(DMSO)2δ1.0(d，3H)；1.4(d，3H)；2.2(d，2H)； 2.7(d，2H)；2.7(m，1H)；3.0(t，1H)；3.3(t，1H)；3.7(s，3H)。
实施例2-55-甲氧羰基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的制备把5-甲氧羰基-2.5-二甲基-4-哌啶醇(1.5g，8.01mmol)溶于无水吡啶中，向此混合物中缓慢滴加苯甲酰氯(1.48g，8.01mmol)，混合物于60～70℃加热1小时。把水倾入混合物中，然后用乙醚进行萃取，从混合物中分出萃取溶液，通过色谱纯化得到5-甲氧羰基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯。产率1.92g(82％)NMR(DMSO)δ1.1(d，3H)；1，4(d，3H)；2.3(d，2H)；2.5(d，2H)；2.7(m，1H)；3.0(t，1H)；3.2(t，1H)；3.7(s，3H)；7.4(t，2H)；7.6(t，1H)；8.0(d，2H)。
实施例2-6N-烯丙基-5-甲氧羰基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的制备把5-甲氧羰基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯(1.5g，5.15mmol)溶于20ml丙酮中，向此混合物中加入碳酸钾(0.36g，2.6mmol)，于0℃下向混合物中缓慢加入烯丙基溴(0.62g，5.15mmol)，反应进行2小时后反应完成，反应混合物用水和碳酸钠洗涤，去除溶剂后，用色谱法纯化得到N-烯丙基-5-甲氧羰基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯。产率1.36g(80％)NMR(DMSO)δ1.1(d，3H)；1.5(d，3H)；2.3(d，2H)；2.5(d，2H)；2.7(m，1H)；3.0(t，1H)；3.3(t，1H)；3.6(s，3H)；4.2(d，2H)；5.2(d，2H)；6.0(m，1H)；7.4(t，2H)；7.6(t，1H)；8.0(d，2H)。
实施例2-7N-烯丙烯-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的制备把碘化锂二水合物(1.16g，6.13mmol)溶于20ml无水2.6-二甲基吡啶中，然后使此混合物加热回流。向此溶液中缓慢加入N-烯丙基-5-甲氧羰基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯(1.5g，4.5mmol)，当从溶液中放出二氧化碳时，溶液加热回流10小时。反应完成后，用6N盐酸中和反应溶液，用乙醚进行萃取，萃取的醚层用氯化钠液洗涤，干燥和去除溶剂，重结晶后得到N-烯丙基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯。产率0.93g(72％)NMR(DMSO)δ1.0(d，3H)；1.5(d，3H)；2.4(m，2H)；2.6(d，2H)；2.9(m，1H)；3.9(m，1H)；4.7(m，2H)；5.6(d，2H)；6.1(m，1H)； 7.4(t，2H)；7.6(t，1H)；8.0(d，2H)。
权利要求
1.N-烯丙基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的制备方法，该方法包括以下步骤(a)通过迈克尔加成制备具有下述通式(IV)的仲胺，其中包括使具有下述通式(II)的α，β-不饱和化合物与具有下述通式(III)的伯胺进行反应 上式中，R1为-CN，-COOCH3，-COOC2H5、-COO-对硝基苯基、-COO-对甲氧基苯基、-COOAc或-COOH，(b)通过伯胺(IV)的狄克曼缩合反应制备具有下式(V)的哌啶酮衍生物； (c)通过还原酮官能基而制备2，5-二甲基-4-哌啶醇(VI)，以及当R1为-CN时还原氰官能基而引入甲基，或当R1为-COOR时引入甲基 上式中，R1为CN，R2为H， 上式中，R1为COOR， 上式中，R1为COOR，R2为COOR， 上式中，R1为COOR，R2为H， 上式中，R2为H，(d)使2.5-二甲基-4-哌啶醇衍生物(VI)与烯丙基溴、烯丙基氯、烯丙基碘、烯丙基甲基化产物、甲苯磺酸烯丙基酯、或烯丙基三氟化物反应制备N-烯丙基-2.5-二甲基-4-哌啶醇(VII)衍生物； 上式中，R2为H或COOR，(e)通过使N-烯丙基-2.5-二甲基-4-哌啶醇衍生物(VII)与苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰碘、苯甲酰甲基化物、甲苯磺酸苯甲酰基酯、苯甲酰三氟化物或苯甲酰酐反应制备目的化合物N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯(I)； 上式中，R2为H， 上式中，R2为COOR， 上式中，R2为COOR，
2.按照权利要求1制备N-烯丙基-2，5-二甲基哌啶醇-4-苯甲酰基酯的方法，其中反应步骤(d)和反应步骤(e)以相反的顺序进行，即以步骤(e)、步骤(d)的顺序进行。
3.按照权利要求1或2所述的制备N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的方法，进一步包括从步骤(c)、步骤(e)或步骤(g)的产物中的产物中除去甲氧羰基的步骤，其是将反应产物加入到碘化锂二水合物溶于无水2，6-二甲基吡啶所形成的溶液中，随后将得到的混合物加热回流。
全文摘要
本发明涉及N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的制备方法，包括(a)使α，β-不饱和化合物与伯胺进行迈克尔加成制备仲胺；(b)使仲胺进行狄克曼缩合得到哌啶酮；(c)将哌啶酮还原得到2，5-二甲基-哌啶醇；(d)使哌啶醇与烯丙基化合物反应得到N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇；(e)使哌啶醇衍生物与苯甲酰化合物反应得到目的化合物。
文档编号C07D211/74GK1123274SQ95115560
公开日1996年5月29日 申请日期1995年8月15日 优先权日1994年8月16日
发明者南基泓, 朴胜华 申请人:东国制药株式会社