双部分糖锭剂型的制作方法

专利名称：：双部分糖锭剂型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及同时包括崩解片部分和硬糖部分的剂型及其用途。
背景技术：
：旨在供口服的药物通常以诸如片剂、胶嚢剂、丸剂、锭剂或颗粒剂的固体形式提供。速崩片通常在其中提供整片吞服型片剂不切实际(例如对于儿科患者而言)的药物施用中采用。本领域已有多名科研人员探索过速崩片(如美国专利No.6，106,861和No.6,024,981以及PCT专利申请No.WO99/47126)。本申请人的发明涉及双部分剂型，该双部分剂型结合使用了包含药物活性剂的速崩片和崩解速度较慢的硬糖部分(如糖锭)。因此，该剂型能同时提供两种有益效果，即快速递送速崩片部分所含的药物活性剂以及较慢地降解硬糖部分，该硬糖部分可含有第二种药物活性剂。
发明内容本发明涉及同时包括崩解片部分和硬糖部分的剂型，其中(i)崩解片部分包含至少一种药物活性剂，并且(ii)硬糖部分覆盖崩解片部分表面的至少20%,并且其中硬糖部分的崩解时间为崩解片部分的崩解时间的至少五倍(例如至少十倍)。通过本发明的具体实施方式和权利要求书，本发明的其他特征和优点将显而易见。具体实施例方式据信根据本文的描述，本领域的技术人员可最大限度地利用本发明。下面的具体实施例可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开的其余部分。5除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献以引用方式并入本文中。如本文所用，除非另外指明，否则所有的百分比都按重量计。崩解片部分本发明的剂型包括崩解片部分。崩解片部分包含一种或多种药物活性剂，并且任选包含一种或多种可压制赋形剂、水溶胀性赋形剂、泡腾对以及其他成分。在一个实施例中，崩解片部分的硬度小于约15kp/cm2,例如小于10kp/cm2，例如小于5kp/cm2。在一个实施例中，在足够长的时间内对崩解片部分施加足量的能量以降低其硬度。在一个实施例中，以热量或电磁辐射(例如微波)的形式对崩解片部分施加能量。根据崩解片部分的组成，在一个实施例中，可大致在环境温度至IO(TC或更高温度的范围内加热足以达到软化效果的时间。在一个实施例中，在对崩解片部分施加能量(其是该方法的第二步骤)之前，崩解片部分的脆碎度小于约2y。(例如小于约i%，例如小于约0.5%)。USP23(1995)1216的第1981页对崩解片部分的脆碎度进行了论述。在一个实施例中，崩解片部分被设计成当置于舌头上时会在少于约60秒(如少于约45秒，如少于约30秒，如少于约15秒)的时间内溶于口腔中。可压制赋形剂在一个实施例中，崩解片部分包含一种或多种可压制赋形剂。可压制赋形剂是指不加入其他粘合剂便可压制成片状的成分。在一个实施例中，可压制赋形剂为水合物形式，并且可以选自有机化合物，例如一水右旋糖、麦芽糖糊精、一水乳糖和糊精；以及无机化合物，包括二水磷酸氢《丐、二水磷酸氢二钠、七水磷酸氢二钠、十二水磷酸氪二钠、一水磷酸二氬钠以及二水磷酸二氬钠。在一个实施例中，崩解片部分包含选自由异麦芽、一水右旋糖、麦芽糖糊精、一水乳糖、糊精、甘露糖醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇、蔗糖以及乳糖组成的组的可压制赋形剂。在一个实施例中，可压制赋形剂为颗粒形式，其平均粒径为约50至约5Q(M效米，例如约75至约40(M效米。在一个实施例中，崩解片部分包含约5重量°/。至约90重量％，例如约15重量y。至约75重量°/。的一种或多种可压制赋形剂。在一个实施例中，基于崩解片部分的总重量，崩解片部分包含至少40重量％的一种或多种可压制赋形剂。水溶胀性赋形剂在一个实施例中，崩解片部分还包含一种或多种水溶胀性赋形剂。水溶胀性赋形剂是指一种设计为可在与液体介质接触时溶胀或芯吸液体并有助于压片崩解的材料。水溶胀性赋形剂可选自超崩解剂(例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧曱基纤维素、羧甲基淀粉钠)、纤维素化合物(例如微晶纤维素、淀粉、藻酸)以及无机粘土(例如膨润土、绿坡缕石和硅酸镁铝)。在一个实施例中，水溶胀性赋形剂至少部分水合，并选自由羧曱基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素和藻酸组成的组。在一个实施例中，崩解片部分中水溶胀性赋形剂的量为崩解片部分的总重量的约Q.1重量％至约5重量％，例如约Q.5重量％至约3重量％。在一个实施例中，可压制赋形剂的量大于水溶胀性赋形剂的量。在一个实施例中，崩解片部分中可压制赋形剂与水溶胀性赋形剂的比率为约1:1至约150:1，例如约10:1至约100:1，例如约25:1至约75:1。泡腾对在一个实施例中，崩解片部分还包含一种或多种泡腾对。在一个实施例中，泡腾对包含选自由碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸钠组成的组的一种成分和选自由柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸、磷酸、藻酸组成的组的一种成分。在一个实施例中，崩解片部分中泡腾对的总量为崩解片部分总重量的约0.1重量°/。至约20重量°/，例如约2重量％至约10重量％。其他成分崩解片部分可以包含其他常规成分，包括其他填料，包括水溶性可压制碳水化合物，例如右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖以及它们的混合物；其他常规干性粘合剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮等；甜味剂，例如阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖和糖精；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉和蜡；防腐剂；风味剂；崩解剂；抗氧化剂；酸化剂，例如但不限于柠檬酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸和富马酸；表面活性剂；以及着色剂。制备崩解片部分可用多种制片方法制备。用于片剂生产的常规方法包括直接压片法("干混")、千式制粒后压片和湿式制粒后干燥并压片。其他方法包括使用压实辊技术例如chilsonator或递墨辊，或模塑、铸塑或挤出技术。所有这些方法都是本领域所熟知的，详细描述可见于例如Lachman等人的"TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(《工业药剂学的理论和实践》)"，第11章，第3版，1986年。在一个实施例中，崩解片部分通过直接压片法形成，该方法涉及对药物活性剂、可压制赋形剂、水溶胀性赋形剂以及任何其他合适的可选成分的共混物直接压片。共混后，将预定体积的颗粒填充进旋转式压片机的模腔中，模腔作为"模盘，，的一部分从充填工位连续旋转至压片工位。在上冲头和下沖头之间将颗粒压实后进入出片工位，到达该位置后，下沖头将所得崩解片部分从模腔中推出，然后固定的"脱模"杆将其导向出片斜槽。多层在一个实施例中，崩解片部分具有包含至少一种不同成分的多层。在一个实施例中，崩解片部分包括两层，其中第一层包含药物活性剂，而第二层包含不同于第一层内所含药物活性剂的第二药物活性剂。在一个实施例中，崩解片部分包括两层，其中第一层和第二层均包含相同的药物活性剂，而且其中第二层内的药物活性剂被用调释包衣进行包衣，或为以调释方式溶解的基质形式。在一个实施例中，第二层包含大体上包覆有调释包衣的活性成分颗粒。如本文所用，术语"基本上覆盖"是指包衣通常覆盖整个表面(例如，活性成分、芯或底层的表面)，使得很少或不会暴露活性成分、芯或底层。如本文所用，"大体上包覆"指少于约20%，如少于约15%,或少于约1.W的表面是暴露的，例如没有用所需包衣覆盖。8在一个实施例中，第一层和第二层均暴露于剂型的表面。在一个实施例中，双层崩解片部分的一层包含一种风味剂，而第二层包含不同的第二风味剂，以便顺次产生口味特征。在一个实施例中，双层崩解片部分的第一层包含一种即释活性成分，而第二层包含与第一活性成分相同或不同的活性成分，并且该活性成分是以调释的方式递送。在一个实施例中，圆形的压制双层崩解片的周围由糖锭部分包围，并且崩解片第一层的表面暴露在剂型的顶部，而崩解片第二层的表面暴露在剂型的底部。硬糖部分本发明的剂型包括硬糖部分。在一个实施例中，硬糖部分为通过冷却熬制糖形成的糖玻璃硬糖。在另一个实施例中，硬糖部分为通过压实制备的压制冰糖，其硬度为至少15千克力，例如至少20千克力。在一个实施例中，石更糖部分包含一种或多种选自由以下物质组成的组的糖异麦芽、蔗糖、乳糖、右旋糖、玉米糖浆、乳糖醇和麦芽糖醇(lycasin)。在一个实施例中，硬糖部分包含至少50重量％(例如至少75重量％，例如至少90重量％)的此类糖。在一个实施例中，硬糖部分基本上不含蔗糖(例如，糖部分含异麦芽或乳糖)。在一个实施例中，硬糖部分的硬度大于约15kp/cm2。在一个实施例中，硬糖部分包含药物活性剂。在一个实施例中，硬糖部分包含药物活性剂，其不同于崩解片部分内所含的药物活性剂。糖玻璃石更糖部分可由多种方法制备，包括^旦不限于uniplast轧制、扎拉及后续的切制和沖压、以及在模具内沉积。这些模具可由金属、橡胶、树脂或塑料制成。压制的糖锭通过片剂制备领域已知的制片和压制技术制备，但糖锭的压制硬度高于咀嚼型、崩解型或可吞服型片剂的传统压制硬度，即高于15千克力，并且设计为在口腔中緩慢溶解。药物活性剂本发明的剂型包含至少一种药物活性剂。"药物活性剂"是指经美国食品与药物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration),欧洲药品管9J里局(EuropeanMedicinesAgency)或它们的{壬<可后继实体i午可或糸匕准的用于口服治疗病症或疾病的制剂(如化合物)。合适的药物活性剂包括(但不限于)镇痛剂、抗炎剂、抗组胺药、抗生素(如抗菌剂、抗病毒剂和抗真菌剂)、抗抑郁药、抗糖尿病剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管治疗药(如他汀类药物)、中枢神经系统治疗药、镇咳剂、减充血剂、利尿剂、祛痰剂、胃肠治疗剂、麻醉剂、黏液溶解剂、肌肉+〉弛剂、骨质疏松治疗剂、兴奋剂、尼古丁以及镇静剂。合适的胃肠治疗剂的例子包括(但不限于)抗酸剂，例如含铝的活性成分(如碳酸铝、氢氧化铝、碳酸二羟铝钠和磷酸铝)、含碳酸氢盐的活性成分、含铋的活性成分(如铝酸铋、碳酸铋、次碳酸铋、次没食子酸铋以及次硝酸铋)、含4丐的活性成分(如碳酸4丐)、甘氨酸、含镁的活性成分(如氢氧化镁铝、硅铝酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁和三硅酸镁)、含磷酸盐的活性成分(如磷酸铝和磷酸4丐)、含钾的活性成分(如碳酸氢钾)、含钠的活性成分(如碳酸氢钠)以及硅酸盐；泻药，例如软便剂(如多库酯)和刺激性泻药(如比沙可啶)；H2受体拮抗剂，例如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁以及尼扎替丁；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑和兰索拉唑；胃肠细胞保护剂，例如碌b糖铝和米索前列醇；胃肠促动力药，例如普卡必利；针对幽门螺旋杆菌的抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四环素以及曱硝唑；止泻药，例如次水杨酸铋、、高岭土、苯乙哌咬以及洛派丁胺；4各隆溴铵；镇痛剂，例如氨水杨酸；止吐药，例如昂丹司琼、苯曱嗪、苯海拉明、乘暈宁、氯苯曱。秦、普鲁米近以及羟。秦；益生菌，包括但不限于乳酸杆菌；乳糖酶；消旋卡多曲；以及排气剂，例如聚二曱硅氧烷(如二曱基硅氧烷和二曱基硅油，包括美国专利No.4，906，478、No.5,275,822以及No.6,103，260中所述那些)；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药(如酯类)。合适的镇痛剂、抗炎剂以及解热剂的例子包括(但不限于)非甾体类抗炎药(NSAID)，例如丙酸衍生物(如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普拉洛芬以及舒洛芬)和C0X抑制剂，例如塞来考昔；对乙酰氨基酚；乙酰水杨酸；乙酸衍生物，例如消炎痛、双氯芬酸、舒林酸以及托美丁；芬那酸衍生物，例如甲芬那酸、曱氯芬那酸以及氟芬那酸；联苯甲酸衍生物，例如二氟苯水杨酸和氟苯乙酰水杨酸；以及昔康类，例如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康以及美洛昔康；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。抗组胺药和减充血剂的例子包括(但不限于)溴苯那敏、氯环嗪、右溴苯那敏、溴己新、苯茚胺、非尼拉敏、美吡拉敏、松齐拉敏、pripolidine、麻黄碱、去氧肾上腺素、伪麻黄碱、去曱麻黄碱、朴尔敏、右美沙芬、苯海拉明、多西拉敏、阿司咪唑、特非那丁、非索非那丁、萘曱唑林、羟甲唑啉、孟鲁斯特、丙已君、苯丙烯啶、克立马丁、阿伐斯汀、普鲁米近、奥索马嗪、美喹他溱、安其敏、溴已新、酮替芬、特非那丁、依巴斯汀、苯咪唑嗪、赛洛唑啉、氯雷他定、脱羧氯雷他定以及西替利。秦；它们的异构体；以及它们的可药用盐和酯。镇咳剂和祛痰剂的例子包括(但不限于)苯海拉明、右美沙芬、诺司卡品、氯苯达诺、薄荷醇、苯佐那酯、乙基吗啉、可待因、乙酰半胱氨酸、羧甲半胱氨酸、氨溴索、颠茄生物碱、索布瑞醇、愈创木酚、氨溴索以及愈创木酚甘油醚；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。肌肉松弛剂的例子包括(但不限于)环苯扎林和氯唑沙宗、美他沙酮、奥芬那君、美索巴莫；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。兴奋剂的例子包括(但不限于)咖啡因。镇静剂的例子包括(但不限于)安眠药，例如抗组胺药(如苯海拉明)、右佐匹克隆以及佐沛眠；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。食欲抑制剂的例子包括(但不限于)去甲麻黄碱、苯丁胺以及二乙胺苯酮；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。麻醉剂(如用于治疗咽喉痛)的例子包括(但不限于)达克罗宁、苯佐卡因以及果胶；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。合适的他汀类药物的例子包括(但不限于)阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。ii在一个实施例中，崩解片部分中包含的药物活性剂选自去氧肾上腺素、右美沙芬、氨溴索、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸钙、二曱基硅油以及薄荷醇；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。在一个实施例中，硬糖部分中包含的药物活性剂选自去氧肾上腺素、右美沙芬、氨溴索、伪麻黄碱、朴尔敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、薄荷醇、果胶、达克罗宁以及苯佐卡因；它们的异构体；以及它们的可药用盐和前药。如上所述，本发明的药物活性剂还可以可药用盐的形式存在，例如酸式/阴离子盐或碱式/阳离子盐。可药用酸式/阴离子盐包括(但不限于)乙酸盐、苯磺酸盐、苯曱酸盐、碳酸氬盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、曱基溴化物、曱酯硝酸盐、曱酯^J交盐、粘液酸盐、萘^:酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、曱苯磺酸盐以及三乙基碘。可药用的碱式/阳离子盐包括(但不限于)铝、苄星青霉素G、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡曱胺、钾、普鲁卡因、钠和锌。如上所述，本发明的药物活性剂还可以药物活性剂的前药形式存在。通常，此类前药将是药物活性剂的官能衍生物，该官能衍生物在体内易于转化成所需药物活性剂。选择和制备合适前药衍生物的常规步骤在(例如)以下文献中有所描述"DesignofProdrugs(前药设计)"，编辑H.Bundgaard，Elsevier,1985。除了盐类外，本发明^是供了所述化合物的酯、酰胺以及其他受保护或衍生的形式。如果根据本发明的药物活性剂具有至少一个手性中心，则它们可作为对映异构体存在。如果药物活性剂具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对应异构体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均包括在本发明的范围内。此外，某些晶体形态的药物活性剂可作为多晶型物存在，并且此类多晶形物同样旨在包括在本发明的范围内。而且，某些药物活性剂可以与水形成溶剂化物(如水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这些溶剂化物也旨在包括在本发明的范围内。在一个实施例中，药物活性剂以治疗有效量存在于剂型中，治疗有效量为口服后产生所需治疗响应的量并易于由本领域的技术人员确定。在确定该量时，必须考虑要施用的药物活性剂、药物活性剂的生物利用率特性、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素，如本领域所知的那样。药物活性剂可以各种形式存在。例如，剂型内的药物活性剂可以是在分子水平分散(如融化)的，也可以是粒子形式的，粒子继而可以具有或不具有包衣。如果药物活性剂为颗粒形式，则颗粒(无论是包衣的还是不包衣的)的平均粒径通常为约1至约2000孩史米(如约1至约1000微米)。在一个实施例中，这类粒子为具有约1至约300微米平均粒度的晶体。在另一个实施例中，粒子为颗粒或小丸，其平均粒度为约50至约2000微米，例如约50至约1QQQ樣i米，例如约1QQ至约800樣1米。如本领域所知，如果药物活性剂口感恶劣，则可以用掩味包衣包覆该药物活性剂。合适的掩味包衣的例子在美国专利No.4,851,226、美国专利No.5,075,114以及美国专利No.5，489，436中有所描述。也可采用可商购获得的经掩味处理的药物活性剂。例如，通过凝聚法用乙基纤维素或其他聚合物包封的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。凝聚包封的对乙酰氨基酚可从EurandAmerica,Inc.(Vandalia,Ohio)或CircaInc.(Dayton,Ohio)商购获得。药物活性剂在添加包衣(如调释或掩"木包衣)之前，可以纯晶体形式或颗粒形式存在。可以使用造粒技术来改善药物活性剂的流动性或粒度，使其更适于压制或进行后续的包衣。适用于造粒的粘合剂包括(但不限于)淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚曱基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。包含药物活性剂的颗粒可用本领域已知的任何造粒方法，通过将药物活性剂与合适的基质颗粒共同成粒而制备。此类造粒方法的例子包括(但不限于)高剪切湿法造粒和流化床造粒例如旋转流化床造粒，有关这些方法的纟田节在"TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(《工业药剂学的理论和实践》)，，，第3版，第11章，Lachman，Leon等人，1986年中有所/>开。在一个实施例中，药物活性剂用水不溶性成膜聚合物(例如但不限于乙酸纤维素或乙基纤维素)和水溶性聚合物(例如但不限于聚维酮、聚曱基丙烯酸共聚物(例如RohmAmerica以商品名EudragitE-IOO销售的那些)以及羟丙基纤维素)的组合来进行包衣。在该实施例中，水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比率为水不溶性聚合物占约50%至约95%,而水溶性聚合物占约5%至约50%，并且按经包衣掩味的颗粒的重量计算，包衣的重量百分比为约5重量°/。至约40重量％。在一个实施例中，可以将一种或多种活性成分或药物活性成分的一部分粘结至崩解片部分或糖锭部分中的离子交换树脂，以对药物活性成分进行掩味或以调释方式递送活性成分。在一个实施例中，药物活性剂能够在接触诸如水、胃酸、肠液等流体时溶解。在一个实施例中，崩解片部分中药物活性剂的溶解特性符合包含该药物活性剂的即释片剂的USP规范。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP24规定，在pH值为5.8的磷酸盐緩冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后30分钟内至少80%剂型中所含的对乙酰氨基酚从该剂型中释放，对于布洛芬片剂，USP24规定，在pH值为7.2的磷酸盐緩冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后60分钟内至少80%剂型中所含的布洛芬从该剂型中释放。参见USP24,2000版，第19-20页和第856页(1999)。在另一个实施例中，药物活性剂的溶解特性受到调节如控释、缓释、延释、阻释、长效、迟释等。流涎诱导剂在一个实施例中，崩解片部分、糖锭部分或这两者包含一种或多种流涎诱导剂。合适的流涎诱导剂的例子包括(但不限于)毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂(例如毛果芸香碱和多汁剂，其可以商品名SN12011从IFF商购获得)、诸如芳烷基胺类(如N，N-二取代苯烷基胺类，其中烷基具有约1个至约8个碳)的西格玛粘结剂、N，N二取代-2-苯环丙胺类、螺氧硫杂环戊烷查宁环、长柄日光菊(Heliopsislongipes)4艮部以及抗胆碱酶剂。14在一个实施例中，崩解片部分和/或糖锭部分包含含量为崩解片部分重量的约o.i重量％至约io重量y。的流涎it导剂。双部分剂型在一个实施例中，崩解片部分和硬糖部分之间的重量比率为约10:90至约60:40。在一个实施例中，硬糖部分覆盖崩解片部分的表面积的至少20%(如覆盖至少50%或至少75%的表面积，或基本上覆盖崩解片部分的全部表面)。在一个实施例中，硬糖部分包括暴露崩解片部分的表面积的多个开口。在一个实施例中，硬糖部分基本上覆盖崩解片部分的全部表面，并且其中硬糖部分还包括多个压痕，该压痕适于在接触口腔中的液体时溶解并暴露崩解片部分的表面。在一个实施例中，硬糖部分包含与崩解片部分内所含的药物活性剂不同的药物活性剂。在一个实施例中，本发明的剂型具有多层结构，其中崩解片部分为一层，而硬糖部分为另一层。在一个实施例中，第一层的表面具有凸面形状，而第二层的表面具有凹面形状。在另一个实施例中，剂型还包括设置在第一层的表面和第二层的表面之间的第三层，其中该第三层包含可食用的类粘合剂材料。在一个实施例中，可食用的类粘合剂材料包括选自由聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚己酸内酯、巴西棕榈蜡、微晶蜡、欧巴诺尔(oppanol)、紫胶蜡以及蜂蜡组成的组的成分。在一个实施例中，将可食用的粘结剂在约35。C至约IO(TC之间预融化，再添加至糖锭部分的一个表面或崩解片部分的一个表面上，然后在室温(如约25°C)下让其冷却和硬化。在另一个实施例中，将粘结剂以粉末形式添加至崩解片部分和糖锭部分之间，并在单独的步骤中在约35。C和约120。C之间加热至少2秒，然后在室温下让其冷却和硬化。在另一个实施例中，粘结剂的施加是通过首先制备糖和/或聚合物(例如但不限于聚曱基丙烯酸酯、羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、淀粉以及聚乙烯基吡咯烷酮)的水溶液，然后将约0.lmL至约5mL的该溶液(如以约1%至约50%的固体含量制备)置于糖锭的一个表面上，再将崩解片部分加至该糖锭表面上，随后使剂型干燥。15按剂型的总重量计，可将约0.05重量％至约40重量％，例如约0.5重量y。至约io重量y。的可食用粘结剂加入剂型中。在一个实施例中，崩解片部分所含的药物活性剂选自由去氧肾上腺素、右美沙芬、氨溴索、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸钙、二曱基硅油、薄荷醇以及它们的可药用盐或前药组成的组。在一个实施例中，硬糖部分所含的药物活性剂选自由去氧肾上腺素、右美沙芬、氨溴索、伪麻黄碱、朴尔敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、薄荷醇、果胶、达克罗宁、苯佐卡因以及它们的可药用盐或前药组成的组。崩解试验剂型的硬糖部分的崩解时间比崩解片部分的崩解时间长至少10倍，例如至少50倍或至少100倍。为测定硬糖部分和崩解片部分的崩解情况，应使用根据USP30-NF25(使用水作为浸液)的针对"未包衣片"的崩解试验。简而言之，在吊篮的六根管的每一根中放入一个剂量单位，并用水(保持在37±2。C下)作为浸液。将十次测量的完全崩解各片剂部分所需的时间求平均值，测得崩解时间。在一个实施例中，崩解片部分的崩解时间小于约30秒，例如小于约15秒。硬度试验硬度为本领域所用的术语，用来描述如通过Schleuniger硬度计测量的4圣向石皮裂强度，^口Leiberman等人在"PharmaceuticalDosageForms-Tablets(《药物剂型-片剂》)，，，第2巻，第2版，MarcelDekkerInc.,1990年，第213-217页，第327-329页所述。为进行该硬度试验，将单片置于硬度计的钢室内，然后钢活塞推压该剂型直至其破裂，从而测量所施加的力作为硬度测量值。通常，对来自任何一个样本的5片进行测试，以提供以千克力为单位的平均硬度值。甜度如本文所用，"甜度指数"为用于描述崩解片部分、糖锭部分或整个剂型相对于蔗糖的甜度水平的术语。蔗糖(被定义为标准物)的甜度指数为1。例如，几种已知的甜味剂化合物的甜度指数罗列于下160.6醇0.71.0玉米糖浆55°/。1.01.01.2-1.7盐30甜180200300糖6002000_3000在一个实施例中，本发明剂型的崩解片部分和/或糖锭具有小于约0.6的甜度指数。如果需要较高的甜度，则添加甜味剂可以使剂型的甜度增加至至少约O.9,例如至少约l.0，至少约1.5或至少约2.0。剂型的用途在一个实施例中，本发明以治疗疾病的方法为特征，该方法包括口服上述剂型，其中该剂型包含一定量的对于治疗该疾病有效的药物活性剂。此类疾病的例子包括H旦不限于)疼痛(例如头痛、偏头痛、咽喉痛、绞痛、背痛和"几痛)、发烧、炎症、上呼吸道疾病(例如咳嗽和充血)、感染(例如细菌和病毒感染)、抑郁症、糖尿病、肥胖症、心血管疾病(例如高胆固醇、高三甘油酯和高血压)、胃肠疾病(例如恶心、痢疾、过敏性肠综合征和气胀)、睡眠障碍、骨质疏松和尼古丁依赖。在一个实施例中，该方法用于治疗上呼吸道疾病，其中药物活性剂选自由去氧肾上腺素、西替利溱、氯雷他定、非索非那定、苯海拉明、右美沙芬、朴尔敏、氯苯达诺和伪麻黄碱组成的组，并且硬糖部分包含选自由薄荷醇、达克罗宁、果胶和苯佐卡因组成的组的药物活性剂。实例本发明的具体实施例通过以下的实例来展示。本发明并不受限于这些实例中所示出的具体限制。实例l:制备含右美沙芬的崩解片部分醇糖糖糖醇酸巴蜜蔗白梨旋露糖果糖糖喻斯赛精氯蛋山右甘蔑高木果环阿安糖三甜A部分制备层状右美沙芬首先，制备含以下三种成分的水溶液氢溴酸右美沙芬(20重量%)、聚乙烯基吡咯烷酮(1重量％)和去离子水(79重量％)。然后，将1.96kg微晶纤维素(AvicelPH200级，可/人FMCCorporation,Philadelphia,PA商购获得)装入配有转子(切喷)附件的流化床包衣机(GlattGPCG5/9型，可从GlattAirTechniques,Binzen，Germany商购获得)。将微晶纤维素在36°C下用气流进行流化处理，并将上述氢溴酸右美沙芬溶液以80克/分钟的速率喷到微晶纤维素上，直到该微晶纤维素包含(以层状颗粒的重量计)大约40重量y。的氢溴酸右美沙芬。B部分制备包衣的层状右美沙芬制备这样的包衣液(溶液总重量等于10.7kg)，该包衣液含有溶于丙酮中的醋酸纤维素398-10(可/人EastmanChemical,Kingsport,TN商购获得)和EudragUE-100(可从RohmAmerica,Piscataway,NJ商购获得)，醋酸纤维素Eudragit(80:20)的固体含量水平为约12%。然后，将上述A部分制备的3kg颗粒装入转子流化床包衣机(GlattGPCG5/9型)中。然后，在36。C下用气流对颗粒进行流化处理，接着，将包衣液以40克/分钟的速率喷到颗粒上，直到该药物颗粒包含大约20重量％的包衣。实例2:制备含右美沙芬的崩解片部分A部分制备崩解片部分共混物将下表1中示出的所有材料(除包衣右美沙芬外)手动过30目筛。然后，将1.5kg所得共混物和实例1的包衣右美沙芬装入4夸脱的V形混合器中并混合5分钟。表l:片剂基料共混物的组分<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*等同于30mg剂量的氢溴酸右美沙芬。包衣右美沙芬颗粒根据实例1制备。B部分制备凹形崩解片部分从混合器中取出400g上述A部分所得的共混物，然后使用7/16英寸超深凸形制片模具在旋转式压片机上以60rpm的转速压片，以得到重量为660mg、硬度范围为约3至约7kp/cn^以及厚度为约0.3至约0.31英寸的凹形片剂。C部分制备平面型崩解片部分从混合器中取出400g上述A部分所得的共混物，然后用7/16英寸平面制片模具在旋转式压片机上以60rpm的转速压片，以得到重量为660mg、硬度范围为约3至约7kp/cW以及厚度为约0.25至约0.26英寸的片剂。D部分制备凸形崩解片部分从混合器中取出400g上述A部分所得的共混物，然后用7/16英寸超深凹形制片模具在旋转式压片机上以60rpm的转速压片，以得到重量为660mg、硬度范围为约3至约7kp/cn^以及厚度为约0.3至约0.31英寸的凸形片剂。实例3:制备包含熬制糖硬糖部分和崩解片部分芯的剂型使用以下材料制备包含薄荷醇的糖质硬糖部分溶液表2:熬制糖;更糖部分共混物的組分<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在不锈钢罐中混合500g异麦芽糖和75g去离子水，并加热至170。C直至水蒸发。然后，将该混合物冷却至140°C,再加入红色素、柠檬酸、三氯蔗糖、薄荷醇和櫻桃风味剂并混合。然后，将得自实例2、B部分的压制片剂放入不锈钢模具中，该模具覆盖片剂的凹面。该模具还包括注射口，通过该注射口允许上述可流动的硬糖部分共混物在片剂的腹带处围绕在片剂的周围，而不覆盖片剂的凹面。将硬糖部分共混物(其仍在140。C下加热)充入塑料注射器中，并手动注射进模具中，然后让其在室温下冷却15分钟。然后，将压制芯填充的硬糖剂型从模具中取出。所得剂型提供右美沙芬(镇咳剂)的掩味全身递送和单独的镇咳剂(薄荷醇)的局部递送。实例4:制备包含熬制糖硬糖部分层和崩解片部分层的双层剂型如实例中所述制备实例3的硬糖部分共混物。当硬糖部分共混物处于可流动状态时，用10cc的塑料注射器使其沉积到具有两个平坦表面的圓形不锈钢模具中。让所得的硬糖部分在室温下冷却和硬化大约15分钟。然后，将硬糖部分放入橡胶模具中。将大约30毫克的粉末状聚乙二醇(PEG)3350沿硬糖部分的一个表面均匀分散。然后，将得自实例2、C部分中的平面压制片置于硬糖部分之上，并将所得剂型放入设定为8(TC的烘箱中烘烤30分钟，使得PEG3350融化并在压制片层和硬糖部分层之间产生粘附力。然后，使所得双层剂型在室温下冷却30分钟，并将其从橡胶模具中取出。实例5:制备包含熬制糖硬糖部分层和崩解片部分层的具有凹形/凸形界面的双层剂型如实例所述制备实例3的硬糖部分共混物。当硬糖部分仍处于可流动状态时，使其沉积到具有凸面(其继而形成具有凹面的硬糖部分)的圆形不锈钢模具中。使硬糖部分在室温下冷却和硬化大约15分钟。然后，将硬糖部分放入橡胶模具中，使凹面向上。将大约30毫克的聚乙二醇(PEG)3350(预先将其在50mL不锈钢容器中于8(TC下融化)置于硬糖部分的表面上。然后，将得自实例2、D部分的凸形压制片置于硬糖部分之上，使得可沿整个界面将PEG置换，并在压制片层和硬糖部分层之间产生粘附20力。然后，使双层剂型在室温下冷却10分钟，并将其从橡胶模具中取出。实例6:制备压制的糖质硬糖部分层将下表3所列的所有材料手动过30目篩。将1.5kg所得的共混物放入4夸脱V形混合器中并混合5分钟。表3:压制硬糖部分共混物的组分成分百分比(w/w)毫克/硬糖部分山梨醇5.0050.0可压制蔗糖*92.75927.5薄荷醇1.0010.0薄荷油风p未剂0.505.0硬脂酸镁0.757.5总计100.01000.0*可从DominoSpecialtyIngredients(Baltimore,MD)商购获得然后，从混合器中^l出400g所得共混物，并用5/8英寸平面斜边(FFBE)制片模具在旋转式压片机上以60rpm的转速压片，以得到重量为1000mg、硬度范围不小于15kp/cm2以及厚度为约0.20英寸的平面片剂。实例7:制备包含压制糖质硬糖部分层和崩解片部分层的双层剂型将实例6的压制硬糖部分放入橡胶模具中，使平面朝上。将于80。C在50mL不锈钢容器中融化的大约30毫克聚乙二醇(PEG)3350置于硬糖部分的表面上。然后，将实例2、C部分的平面片置于硬糖部分之上，使得沿界面将PEG置换，以在压制片层和硬糖部分层之间产生粘附力。然后，将双层剂型在室温下冷却10分钟，并将其从橡胶模具中取出。该剂型提供右美沙芬(镇咳剂)的掩味全身递送和单独的镇咳剂(薄荷醇)的局部递送。实例7:制备具有压制崩解片部分和压制糖质硬糖部分的双层剂型将下表4所列的所有材料手动过30目筛。将1.0kg所得共混物装入4夸脱V形混合器中并混合5分钟。表4:压制硬糖层共混物的组分21200880022462.6说明书第18/20页成分毫克/片克/批可压制异麦芽*630899.6薄荷油风味剂1115.7三氯蔗糖(NF)11.4无水碳酸钠2028.6碳酸氬钠1014.3尼古丁树脂复合物(2tw尼古丁)2028.6D&C红色7号Ca色淀(D&CRed#7CaLake)0.30.4硬脂酸镁(NF)811.4总糖锭层700.31000*可从Palatinit(Mannheim,Germany)商购获得将下表5所列的所有材料手动过30目筛。将0.32kg所得共混物装入1夸脱V形混合器中并混合5分钟。表5:压制崩解层共混物的组分成分毫克/片克/批三氯蔗糖(NF)1.52.1肉桂风p未剂4.56.3交联聚乙烯吡咯烷酮(NF)1521.1一水右旋糖200281.9硬脂酸镁(NF)68.5总崩解片层227320然后，从混合器中取出所得共混物，用1/2英寸直径的锭剂制片模具在双层旋转式压片机上以40rpm的转速压片，以得到重量为约927.3mg、硬度范围不小于15kp/cm2以及厚度为约0.3英寸的双层片剂。实例8:制备具有压制崩解片部分和压制糖质硬糖部分的双层剂型将下表6所列的所有材料手动过30目筛。将1.Okg所得共混物装入4夸脱V形混合器中并混合5分钟。表6:压制硬糖层共混物的组分成分毫克/片克/批可压制异麦芽*839559.3薄荷油风。未剂128.0香草风味剂10.7<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>薄荷油风味剂1510.0三氯蔗糖(NF)16.6布洛芬(USP)10066.5苯佐卡因53.3FD&C蓝色1号HTAl色淀(FD&CBlue#1HTAlLake)0,40.27硬脂酸镁(NF)2013.3总糖锭层15051000*可从Palatinit(Mannheim,Germany)商购获得将下表9所列的所有材料手动过30目筛。将0.10kg所得共混物装入1夸脱的V形混合器中并混合5分钟。表9:压制崩解层共混物的组分成分毫克/片克/批三氯蔗糖(NF)20.84香草风味剂2.51.04聚氧化乙烯(NF)2.51.04交联聚乙烯吡咯烷酮(NF)208.35苯佐卡因(USP)104.18一水右i走并唐20083.51硬脂酸镁(NF)2.51.04总崩解片层239.5100然后，从混合器中取出所得共混物，用5/8英寸直径的锭剂制片模具在双层旋转式压片机上以40rpm的转速压片，以得到重量为约1744.5mg、硬度范围不小于15kp/cm2以及厚度为约0.30英寸的双层片剂。2权利要求1.一种由崩解片部分和硬糖部分两者构成的剂型，其中(i)所述崩解片部分包含至少一种药物活性剂，以及(ii)所述硬糖部分覆盖所述崩解片部分的表面的至少20％，并且其中所述硬糖部分的崩解时间比所述崩解片部分的崩解时间长至少十倍。2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述崩解片部分的硬度小于约15kp/cm2，并且所述硬糖部分的硬度大于约15kp/cm2。3.根据权利要求1所述的剂型，其中所述崩解片部分中所含的所述药物活性剂选自由以下物质组成的组去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、布洛芬、酮洛芬、洛哌丁胺、法莫替丁、碳酸钩、二曱基硅油和薄荷醇，以及它们的可药用盐。4.根据权利要求1所述的剂型，其中所述药物活性剂为用掩味聚合物进一步包衣的颗粒形式，并且其中所述颗粒的平均粒径为约50微米至约1QQ(M鼓米。5.根据权利要求1所述的剂型，其中所述硬糖部分包含的药物活性剂不同于所述崩解片部分所包含的所述药物活性剂。6.根据权利要求5所述的剂型，其中所述硬糖部分中所包含的所述药物活性剂选自由以下物质组成的组去氧肾上腺素、右美沙芬、伪麻黄碱、朴尔敏、美索巴莫、氯苯达诺、抗坏血酸、薄荷醇、果胶、达克罗宁和笨佐卡因，以及它们的可药用盐。7.根据权利要求1所述的剂型，其中所述硬糖部分包含至少50重量％的糖，所述糖选自由以下物质组成的组异麦芽、蔗糖、右旋糖、玉米糖浆、乳糖醇和麦芽糖醇，以及它们的混合物。8.根据权利要求1所述的剂型，其中所述崩解片部分包含至少40重量％的可压制赋形剂，所述可压制赋形剂选自由以下物质组成的组异麦芽、一水右旋糖、麦芽糖糊精、一水乳糖、糊精、甘露糖醇、乳糖醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇、蔗糖和乳糖，以及它们的混合物。9.根据权利要求8所述的剂型，其中所述可压制赋形剂为平均粒径为约75至约40(H鼓米的颗粒形式。10.根据权利要求9所述的剂型，其中所述崩解片部分还包含选自由以下物质组成的组的水溶胀性赋形剂羧曱基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧曱基纤维素、微晶纤维素、淀粉、羟丙基纤维素和藻酸。11.根据权利要求9所述的剂型，其中所述可压制赋形剂与所述水溶胀性赋形剂的重量比为约10:1至约100:1。12.根据权利要求7所述的剂型，其中所述崩解片部分还包含泡腾对，所述泡腾对包含一种选自由碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钠组成的组的成员和一种选自由柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸和藻酸组成的组的成员。13.根据权利要求1所述的剂型，其中所述崩解片部分与所述硬糖部分之间的所述重量比为约10:90至约60:40。14.根据权利要求1所述的剂型，其中所述硬糖部分覆盖所述崩解片部分的表面积的至少50%。15.根据权利要求14所述的剂型部分，其中所述硬糖部分包括多个暴露所述崩解片部分的所述表面积的开口。16.根据权利要求14所述的剂型，其中所述硬糖部分基本上覆盖所述崩解片部分的所有表面积，并且其中所述硬糖部分还包括多个压痕，所述压痕适于在接触口腔内流体时溶解并暴露所述崩解片部分的表面积。17.根据权利要求1所述的剂型，其中所述崩解片部分具有包含至少一种不同成分的多个层。18.根据权利要求17所述的剂型，其中所述崩解片部分包括两层，其中所述第一层包含所述药物活性剂，而第二层包含可不同于所述第一层内所包含的所述药物活性剂的第二药物活性剂。19.根据权利要求17所述的剂型，其中所述崩解片部分包括两层，其中所述第一层和所述第二层两者均包含所述药物活性剂，而且其中所述第二层内的药物活性剂用緩释包衣进行包覆。20.根据权利要求17所述的剂型，其中所述第一层和所述第二层两者均暴露在所述剂型的表面上。21.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型具有多层结构，其中所述崩解片部分为第一层，而所述硬糖部分为第二层。22.根据权利要求21所述的剂型，其中一层的表面具有凸面形状，而另一层的表面具有凹面形状。23.根据权利要求21所述的剂型，还包括设置在所述第一层的表面和所述第二层的表面之间的第三层，其中所述第三层包含可食用类粘合剂材料。24.根据权利要求23所述的剂型，其中所述可食用类粘合剂材料包含选自由以下物质组成的组的成分聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚己酸内酯、巴西棕榈蜡、微晶蜡、欧巴诺尔、紫胶蜡和蜂蜡。25.—种治疗疾病的方法，所述方法包括口服权利要求1所述的剂型，其中所述剂型包含可有效治疗所述疾病的量的所述药物活性剂。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述崩解片部分包含至少一种选自由以下物质组成的组的药物活性剂去氧肾上腺素、右美沙芬、朴尔敏、氯苯达诺和伪麻黄碱，并且所述硬糖部分包含至少一种选自由以下物质组成的组的药物活性剂薄荷醇、尼古丁、达克罗宁、果胶和苯佐卡因。全文摘要本发明涉及一种剂型，所述剂型既包括崩解片部分又包括硬糖部分，其中(i)所述崩解片部分包含至少一种药物活性剂，并且(ii)所述硬糖部分覆盖所述崩解片部分表面的至少20％，并且其中所述硬糖部分的崩解时间比所述崩解片部分的崩解时间长至少十倍。文档编号A61K31/00GK101686934SQ200880022462公开日2010年3月31日申请日期2008年6月24日优先权日2007年6月29日发明者D·怀恩,F·布尼克,G·麦克纳利,J·卢伯,S·G·维特申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司