可用作血管加压素拮抗剂的苯并氮杂衍生物的制作方法

专利名称：：可用作血管加压素拮抗剂的苯并氮杂衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的苯并氮杂革化合物及药物制齐,皆景技术由如下式(2)代表的托伐普坦(tolvaptan)是已知化合物，并且例如在美国专利5,258,510(实施例1199)中公开。已知托伐普坦可用作具有排水利尿功效的血管加压素拮抗剂(Circulation,107,pp.2690-2696(2003))。然而，由于其低水溶性，托伐普坦存在胃肠道吸收较差的问题，并且其剂型和给药途径受到限制。从医学治疗的角度来看，需要开发可以长时间维持托伐普坦的血液水平，从而能够提供希望的药效的新药。
发明内容本发明的目的在于提供新的苯并氮杂革化合物，其具有优良的性质，如长时间维持托伐普坦的血液水平，从而能够提供希望的药效。为了解决上述问题，本发明的发明人进行了广泛的研究，结果发现通式(1)代表的笨并氮杂革化合物具有优良的性质，如在体内长时间维持有效成分托伐普坦的药效。本发明就是基于上述发现而实现的。本发明提供如下的笨并氮杂萆化合物和包含如以下第1项到第35项所示的化合物的药物制剂。第l项.由通式(l)代表的笨并氮杂萆化合物或其盐:O—R1(1)其中，W是(l-l)至(l-7)的基团:(1-l)-CO-(CH2)n-COR2基团，其中，n是1-4的整数，112是(2-1)羟基；(2-2)任选被羟基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧羰氧基、环烷氧羰氧基或5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧基；或(2-3)任选被羟基-低级烷基取代的氨基；(1-2)-CO-(CH2)m-NR3R4基团,其中，m是0-4的整数，R3是氢原子或低级烷基，R"是(4-l)氢原子；(4-2)任选被由素原子、低级烷基氨基、低级烷氧羰基或5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷基；或(4-3)任选被卣素原子、低级烷酰氧基或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧羰基，R3和R4可以通过R3和R4彼此直接或经过氮原子或氧原子结合并连同与R3和R4连接的氮原子一起形成5-至6-元饱和杂环，该杂环任选地被以下基团取代(4-4)任选被羟基-低级烷氧基取代的低级烷基；(4-5)低级烷氧羰基；(4-6)烷基羰基(任选地在烷基上被羧基或低级烷氧羰基取代)；(4-7)芳基羰基；或(4-8)呋喃基羰基；(1-3)-CO-(CH2)p-0-CO-NR5R6基团，其中，p是l-4的整数,R5是低级烷基，且RS是低级烷氧羰基-低级烷基；(l-4)-CO-(CH2)q-X-R7基团,其中，q是1-4的整数,X是氧原子、硫原子或磺酰基，且R是羧基-低级烷基或低级烷氧羰基低级烷基；(l-"-CO-RS基团，其中，R8是(8-1)任选被面素原子、低级烷酰氧基或苯基(被二羟基磷酰氧基和低级烷基取代，其中，二羟基磷酰6氧基中的羟基任选地被千基取代)取代的烷基，(8-2)被卣素原子、低级烷酰氧基或二羟基磷酰氧基取代的低级垸氧基，(8-3)吡啶基，或(8-4)低级烷氧基苯基；(1-6)被选自低级烷硫基、二羟基磷酰氧基和低级烷酰氧基的基团取代的低级烷基；和(1-7)任选地被一个或多个保护基保护的氨基酸或肽残基。第2项.如第1项所述的化合物或其盐，其中，在式(l)中，R1是选自以下的基团-CO-(CH2)n-COOH,其中，n是1-4的整数；-CO-R8,其中，118是烷基；和任选地被一个或多个保护基保护的氨基酸或肽残基。第3项.如第1项所述的化合物或其盐，其中，在式(l)中，R1是丙氨酰基、肌氨酰基、N-乙基甘氨酰基、N-丙基甘氨酰基、N-曱基-N-乙基甘氨酰基、N-曱基-N-丙基甘氨酰基、N-曱基-N-丁基甘氨酰基、N-甲基-N-戊基甘氨酰基或N-曱基-N-己基甘氨酰基或选自以下的肽残基肌氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-肌氨酰基、甘氨酰基-丙氨酰基、丙氨酰基-甘氨酰基、肌氨酰基-肌氨酰基、甘氨酰基-苯丙氨酰基、苯丙氨酰基-甘氨酰基、苯丙氨酰基-苯丙氨酰基、甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基、N，N-二甲基甘氨酰基-甘氨酰基、N-曱基-N-乙基甘氨酰基-甘氨酰基、肌氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基和N,N-二曱基甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基，其中每一个任选地被一个或多个保护基保护。第4项.如第3项所述的化合物或其盐，其中，在式(l)中，R1是选自以下的肽残基肌氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-肌氨酰基、甘氨酰基-丙氨酰基、丙氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-苯丙氨酰基、苯丙氨酰基-甘氨酰基、苯丙氨酰基-苯丙氨酰基、甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基、N,N-二曱基甘氨酰基-甘氨酰基、N-曱基-N-乙基甘氨酰基-甘氨酰基和N,N-二甲基甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基，其中每一个任选地被一个或多个保护基保护。第5项.一种药物制剂，其包含如第1项所述的笨并氮杂萆化合7物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的稀释剂和/或载体。第6项.如第5项所述的药物制剂，其用作血管舒张药、降血压药、排水利尿药或血小板凝集抑制剂。通式(l)中的基团的具体例子如下。在本说明书中，除非另外指出，术语"低级"指Cw。低级烷酰基的例子包括直链或支链C2—6烷酰基，例如，乙酰基、正丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、叔丁基羰基和正己酰基。低级烷酰氧基的例子包括直链或支链C2—6烷酰氧基，例如，乙酰氧基、正丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、正戊酰氧基、叔丁基羰基氧基和正己酰氧基。低级烷氧羰氧基的例子包括其中烷氧基部分是直链或支链Cw烷氧基的烷氧羰氧基，例如，曱氧羰氧基、乙氧羰氧基、正丙氧羰氧基、异丙氧羰氧基、正丁氧羰氧基、异丁氧羰氧基、叔丁氧羰氧基、仲丁氧羰氧基、正戊氧羰氧基、新戊氧羰氧基、正己氧羰氧基、异己氧羰氧基和3-曱基戊氧羰氧基。环烷氧羰氧基的例子包括其中环烷基部分是C3-8环烷基的环烷氧羰氧基，例如，环丙氧羰氧基、环丁氧羰氧基、环戊氧羰氧基、环己氧羰氧基、环庚氧羰氧基和环辛氧羰氧基。环烷基羰基的例子包括其中环烷基部分是C3—8环烷基的环烷基羰基，例如，环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、环庚基羰基和环辛基羰基。低级烷氧基的例子包括直链或支链d—6烷氧基，例如，曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基和3-曱基戊氧基。羟基-低级烷基的例子包括具有1至3个羟基的直链或支链d-6烷基，例如，羟曱基、2-羟基乙基、l-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、4-羟基丁基、3,4-二羟基丁基、1,1-二曱基-2-羟基乙基、5-羟基戊基、6-羟基己基、3,3-二曱基-3-羟基丙基、2-曱基-3-羟基丙8基和2,3,4-三羟基丁基。低级烷基的例子包括直链或支链d-6烷基，例如，曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基和3-曱基戊基。卤素原子的例子包括氟、氯、溴和碘。低级烷基氨基的例子包括被1个或2个直链或支链6烷基取代的氨基，例如，曱氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基、二正戊基氨基、二正己基氨基、N-曱基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-曱基-N-正丁基氨基和N-甲基-N-正己基氨基。低级烷氧羰基的例子包括其中烷氧基部分是直链或支链d-6烷氧基的烷氧羰基，如曱氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、仲丁氧羰基、正戊氧羰基、新戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、和3-甲基戊氧羰基。通过R和R"皮此直接或经过氮原子或氧原子结合并连同与R3和R"连接的氮原子一起形成的6-元饱和杂环的例子包括哌嗪、哌啶、吗啉等。羟基-低级烷氧基的例子包括具有1个或2个羟基并且烷氧基部分是直链或支链Cw烷氧基的羟基烷氧基，例如，羟基曱氧基、2-羟基乙氧基、1-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基、5-羟基戊氧基、6-羟基己氧基、1,1-二曱基-2-羟基乙氧基和2-甲基-3-羟基丙氧基。烷基羰基的例子包括其中烷基部分是直链或支链烷基的烷基羰基，例如，曱基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、正戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、正己基羰基、异己基羰基、3-曱基戊基羰基、正庚基羰基、正辛基羰基、正壬基羰基、正癸基羰基、正十一烷基羰基、正十二烷基羰基、正十三烷基羰基、正十四烷基羰基、正十五烷9基羰基、正十六烷基羰基、正十七烷基羰基、正十八烷基羰基、正十九烷基羰基和正二十烷基羰基。芳基羰基的例子包括苯基羰基、(l-或2-)萘基羰基等。呋喃基羰基的例子包括(2-或3-)呋喃基羰基。低级烷氧羰基低级烷基的例子包括其中烷氧基部分是直链或支链C^烷氧基，且烷基部分是直链或支链d-6烷基的烷氧羰基烷基，例如，曱氧羰基甲基、乙氧羰基曱基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、1-乙氧羰基乙基、3-曱氧羰基丙基、3-乙氧羰基丙基、4-乙氧羰基丁基、5-异丙氧羰基戊基、6-正丙氧羰基己基、1,1-二甲基-2-正丁氧羰基乙基、2-曱基-3-叔丁氧羰基丙基、2-正戊氧羰基乙基和正己氧羰基曱基。羧基低级烷基的例子包括其中烷基部分是直链或支链6烷基的羧基烷基，例如，羧基曱基、2-羧基乙基、l-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基、1,1-二曱基-2-羧基乙基和2-曱基-3-羧基丙基。低级烷氧基苯基的例子包括其中烷氧基部分是直链或支链d—6烷氧基的烷氧基苯基，例如，曱氧基苯基、乙氧基苯基、正丙氧基苯基、异丙氧基苯基、正丁氧基苯基、异丁氧基苯基、叔丁氧基苯基、仲丁氧基苯基、正戊氧基苯基、异戊氧基苯基、新戊氧基苯基、正己氧基苯基、异己氧基苯基和3-曱基戊氧基苯基。低级烷硫基的例子包括直链或支链d-6烷硫基，例如，曱硫基、乙硫基、正丙碌u基、异丙硫基、正丁石克基、叔丁石危基、正戊碌l基和正己硫基。氨基酸或肽残基的例子包括氨基酸残基，例如，丙氨酰基、苯丙氨酰基、肌氨酰基、缬氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、脯氨酰基、N-乙基甘氨酰基、N-丙基甘氨酰基、N-异丙基甘氨酰基、N-丁基甘氨酰基、N-叔丁基甘氨酰基、N-戊基甘氨酰基、N-己基甘氨酰基、N,N-二乙基甘氨酰基、N,N-二丙基甘氨酰基、N，N-二丁基甘氨酰基、N,N-二戊基甘氨酰基、N,N-二己基甘氨酰基、N-甲基-N-乙基甘氨酰基、10N-曱基-N-丙基甘氨酰基、N-曱基-N-丁基甘氨酰基、N-曱基-N-戊基甘氨酰基和N-曱基-N-己基甘氨酰基；和肽残基，例如，肌氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-肌氨酰基、肌氨酰基-肌氨酰基、丙氨酰基-甘氨酰基、苯丙氨酰基-甘氨酰基、苯丙氨酰基-苯丙氨酰基、甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基、N-乙基甘氨酰基-甘氨酰基、N-丙基甘氨酰基-甘氨酰基、N,N-二曱基甘氨酰基-甘氨酰基、N,N-二乙基甘氨酰基-甘氨酰基、N-甲基-N-乙基甘氨酰基-甘氨酰基、肌氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基、N-乙基甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基和N,N-二曱基甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基。氨基酸和肽的保护基的例子包括那些通常用来保护氨基酸或肽的氨基的基团，如叔丁氧羰基、千氧羰基、芴甲氧羰基和乙酰基。由通式(l)代表的苯并氮杂萆化合物可以通过多种方法制备；例如，通过4安照以下反应方案的方法制备。在由通式(l)代表的笨并氮杂萆化合物或其盐中，其中R1是上述(l-l)至(l-5)或(1-7)的基团的化合物(la)可以根据反应方案-l、2或3由式(2)的托伐普坦制备。反应方案-loii(2)(la)其中R是-(CH2)n-COR2(其中,n和R2如上定义)、-(CH2)m-NR3R4(其中，m、R3和R4如上定义)、-(CH2)p-0-CO-NR5R6(其中，p、R5和R6如上定义)、-(CH2)q-X-R7(其中，q、X和R7如上定义)、-R8(其中R8如上定义)，或通过从任选地被一个或多个保护基保护的氨基酸ii或肽残基上除去羰基(CO基团)形成的基团，例如对应甘氨酰基的氨甲基、对应丙氨酰基的(R)-1-氨基乙基、对应苯丙氨酰基的(R)-l-氨基-2-苯基丙基、对应肌氨酰基的(曱氨基)曱基、对应亮氨酰基的(R)-l-氨基-3-甲基丁基、对应N-叔丁氧羰基-N-乙基甘氨酰基的叔丁氧羰基(乙基)氨曱基、对应丙氨酰基-甘氨酰基的(S)-2-氨基-丙酰胺基甲基、对应肌氨酰基-甘氨酰基的2-(曱氨基)乙酰胺基-曱基、对应苯丙氨酰基-甘氨酰基的(S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺基甲基、对应甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基的(2-氨基乙酰胺基)乙酰胺基曱基、对应肌氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基的[2-(曱氨基)乙酰胺基]乙酰胺基曱基，等等。根据反应方案-1所示的方法，通过在合适的溶剂中，在存在或不存在碱性化合物的情况下，化合物(2)与酸酐(3)反应制备化合物(la)。酸酐(3)的量通常是每摩尔化合物(2)大约1摩尔至大量过量，优选大约1摩尔至大约IO摩尔。溶剂可以是任何已知的不会不利地影响该反应的溶剂。这样的溶剂的例子包4舌醚，例如，二乙醚、二氧六环、四氢p夫喃、乙二醇二曱醚(monoglyme)和二甘醇二甲醚；卣代烃，例如，二氯曱烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳；酯，例如，乙酸乙酯；芳香烃，例如，苯、甲苯和二曱苯；质子惰性极性溶剂，例如，乙腈、二曱基曱酰胺(DMF)、二曱基亚砜(DMSO)和N-曱基吡咯烷酮(NMP);及其混合;容剂。碱性化合物的例子包括三乙胺、吡淀等。碱性化合物的量通常是每摩尔化合物(2)至少大约1摩尔、优选大约1摩尔至大约IO摩尔。这样的碱性化合物也可以用作溶剂。当催化剂如4-二曱基氨基吡啶存在于上述反应的反应体系中时，可以促进该反应。上述反应的反应温度通常是室温至150。C,并且优选是室温至100。C。反应时间通常是15分钟至24小时，优选30分钟至6小时，更优选1至3小时。12反应方案-20II(2)(la)其中R如上定义，且Xi是卣素原子。根据反应方案-2所示的方法，在合适的溶剂中，在碱性化合物的存在下，化合物(2)与酰基卣(4)反应以制备化合物(la)。酰基卣(4)的量通常是每摩尔化合物(2)大约1摩尔至大量过量，且优选大约1摩尔至大约IO摩尔。溶剂可以是任何已知的不会不利地影响该反应的溶剂。这样的溶剂的例子包括醚，例如，二乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二曱醚和二甘醇二曱醚；卣代烃，例如，二氯曱垸、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳；酯，例如，乙酸乙酯；芳香烃，例如，苯、甲苯和二曱苯；质子惰性极性溶剂，例如，乙腈、DMF、DMSO和NMP;及其混合溶剂。碱性化合物的例子包括碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯；磷酸盐，例如磷酸钾和磷酸钠；有机碱，例如吡啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二曱基氨基吡啶、三乙胺、三曱胺、二曱苯胺、N-曱基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO);及其混合物。碱性化合物的量通常是每摩尔化合物(2)至少大约1摩尔、优选大约l摩尔至大约IO摩尔。这样的有机碱也可以用作溶剂。当催化剂如4-二曱基氨基吡啶存在于上述反应的反应体系中时，可以4足进该反应。13上述反应的反应温度通常是-10。C至100。C,并且优选0。C至50。C,更优选是0。C至室温。反应时间通常是15分钟至24小时，优选30分钟至6小时，更优选1至3小时。反应方案-3一R(2)(la)其中R如上定义。根据反应方案-3所示的方法，在活化剂的存在下，化合物(2)与羧酸(5)缩合以制备化合物(1a)。羧酸(5)的量通常是每摩尔化合物(2)大约l摩尔至大约IO摩尔，且优选大约1摩尔至大约5摩尔。活化剂的例子包括二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、羰二咪唑等。这些活化剂可以单独使用或两种或多种的组合使用。活化剂的量通常是每摩尔化合物(2)至少大约1摩尔，且优选大约1摩尔至大约5摩尔。缩合反应通常在适当的溶剂中、在存在或不存在碱性化合物的情况下进行。可以使用的溶剂的例子包括醚，例如，二乙醚、二氧六环、四氩呋喃、乙二醇二甲醚和二甘醇二曱醚；卣代烃，例如，二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；酯，例如，乙酸乙酯；芳香烃，例如，苯、曱苯和二曱苯；质子惰性极性溶剂，例如，乙腈、DMF、DMSO和NMP;及其混合溶剂。碱性化合物的例子包括三乙胺、吡啶等。碱性化合物的量通常是o:!;:ccRo14每摩尔化合物(2)至少大约1摩尔、优选大约1摩尔至大约IO摩尔。这才羊的碱性化合物也可以用作溶剂。当催化剂如4-二曱基氨基吡啶存在于反应体系中时，可以促进该反应。反应通常在大约-20。C至大约100。C下进行，优选0。C至室温。反应通常在大约5分钟至大约90小时内完成。在由通式(l)代表的笨并氮杂萆化合物或其盐中，其中R1是上述(l-6)的基团(被低级烷硫基取代的低级烷基)的化合物(lb)可以通过以下反应方案-4的方法，由式(2)的托伐普坦制备反应方案-4(2)(lb)其中，R"是被低级烷硫基取代的低级烷基。反应方案—4所示的方法是将化合物(2)的羟基氢原子转化为被低级烷疏基取代的低级烷基的反应。例如，为了将化合物(2)的羟基氢原子转化为甲硫基曱基，化合物(2)进行常见的醚键形成反应，即所谓的Pummerer反应，等等。常见的醚^t形成反应通常在不影响反应的常规溶剂中进行，反应温度并不是关4定。Pummerer反应如以下的反应方案_4-1所示；在室温至大约70。C下，在乙酸酐和乙酸的存在下，化合物(2)与亚砜(6)如二甲基亚砜反应大约4小时至大约72小时。反应方案-4-115<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R'b和R'c独立地是低级烷基。在由通式(l)代表的苯并氮杂革化合物或其盐中，其中R1是上述(l-6)的基团(被二羟基磷酰氧基取代的低级烷基)的化合物(lc)可以通过以下的反应方案-5的方法，例如由化合物(lb)制备反应方案-5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R"是被二羟基磷酰氧基取代的低级烷基，R"如上定义。反应方案-5所示的方法是将R1的被低级烷硫基取代的低级烷基转化为被二羟基磷酰氧基取代的低级烷基的反应。例如，为了将R1的曱硫基甲基转化为二羟基磷酰氧曱基，如以下反应方案-5-1所示，化合物(lb，，)与卣化剂(例如，磺酰氯、N-碘代琥珀酰亚胺等)反应，然后获得的化合物在碱性化合物的存在下与磷酸反应。反应方案-5-1(lb，，)(lc，)其中r是可为l-4的整数，且Rk是低级烷基。化合物(1b")与卣化剂的反应优选地在大约室温下、在囟代烃(例如，二氯曱烷、1,2-二氯乙烷等)中进行。卣代烃的量通常是每摩尔化合物(lb")至少大约1摩尔，且优选大约1摩尔至大约IO摩尔。该反应在大约5分钟至大约1小时内完成。随后，获得的化合物与磷酸的反应优选地在惰性有机溶剂(例如，四氢呋喃、乙腈等)的存在下进行。磷酸的量通常是每摩尔化合物(lb")至少大约1摩尔，优选大约1摩尔至大约IO摩尔。碱性化合物的例子包括碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯；磷酸盐，例如磷酸钾和磷酸钠；有机碱，例如吡，定、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲苯胺、N-曱基吗啉、DBN、DBU和DABCO;及其混合物。石咸性化合物的量通常是每摩尔化合物(lb")至少大约1摩尔，优选大约1摩尔至大约10摩尔。上述反应的反应温度通常是室温至大约200。C,并且优选是大约50。C至大约150。C。反应通常在大约IO分钟至大约10小时内完成。在由通式(l)代表的苯并氮杂革化合物或其盐中，其中W是上述(l-6)的基团(被低级烷酰氧基取代的低级烷基)的化合物(ld)可以通过以下反应方案-6的方法，例如由化合物(lb)制备反应方案-617(lb)(Id)其中R"是被低级烷酰氧基取代的低级烷基，且R"如上定义。反应方案-6所示的方法是将R1的被低级烷硫基取代的低级烷基转化为被低级烷酰氧基取代的低级烷基的反应。例如，如以下反应方案-6-1所示，化合物(lb，，)与卣化剂(例如，磺酰氯、N-碘代琥珀酰亚胺等)反应，然后获得的化合物与羧酸或其盐反应。反应方案-6-10(lb，')(ld，)其中Rig是低级烷基，且R"如上定义。化合物(lb，，)与卣化剂的反应优选地在大约室温下、在卤代烃(例如，二氯曱烷、1,2-二氯乙烷等)中进行。卤代烃的量通常是每摩尔化合物(lb")至少大约1摩尔，且优选大约1摩尔至大约IO摩尔。该反应在大约5分钟至大约1小时内完成。随后，获得的化合物与羧酸或其盐的反应优选地在惰性有机溶剂(例如，四氢呋喃、乙腈等)的存在下进行。羧酸的量通常是每摩尔18化合物(lb)至少大约1摩尔，且优选大约1摩尔至大约IO摩尔。反应温度通常是室温至大约200。C,并且优选是大约50。C至大约150。C。反应时间通常是大约IO分钟至大约IO小时。在由通式(l)代表的苯并氮杂革化合物或其盐中，其中W是上述案-7的^法，由其中R;是上述(工i-l)的基团且R^i丄述(2-l)的基团的化合物(le)制备反应方案-7OCO-(CH2)n-COOHOCO-(CH2)n-COR2aR2a'-X1(8)(le)(If)其中Rh是任选被羟基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧羰氧基、环烷氧羰氧基或5-曱基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧基；Rh'是任选被羟基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧羰氧基、环烷氧羰氧基或5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧基；且n和Xi如上定义。溶剂中进行。化合物(8)的量通常是每摩尔化合物(le)大约1摩尔至大量过量，且优选大约1摩尔至大约IO摩尔。反应溶剂的例子包括，醚，例如，二乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二甘醇二曱醚；卣代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷和四氯化碳；S旨，例如，乙酸乙酯；芳香烃，例如，苯、甲苯和二甲苯；质子惰性极性溶剂，例如，乙腈、DMF、DMSO和NMP;19及其混合溶剂。碱性化合物的例子包括碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯；磷酸盐，例如磷酸钾和磷酸钠；有机v喊，例如吡啶、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲苯胺、N-甲基吗啉、DBN、DBU和DABCO;等。这些化合物可以单独使用或两种或多种组合使用。碱性化合物的量通常是每摩尔化合物(le)至少大约1摩尔、优选大约1摩尔至大约IO摩尔。这样的石咸性化合物也可以用作溶剂。反应温度通常是室温至150。C，且优选室温至100。C。反应时间通常是15分钟至24小时，且优选30分钟至6小时，更优选1至3小时。在由通式(l)代表的苯并氮杂萆化合物或其盐中，其中W是上述(l-l)的基团且W是任选被一个或多个羟基-低级烷基取代的氨基的化合物(lg)可以通过以下反应方案-8的方法，例如由其中W是上述(l-1)的基团且W是上述(2-l)的基团的化合物(le)制备反应方案-8(le)(lg)其中R"是被一个或多个羟基-低级烷基取代的氨基，且n如上定义。化合物(le)与化合物(9)的反应在通常用于石友二亚胺法的反应条件下进行。更具体地说，在活化剂如二环己基碳二亚胺、l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)或羰二咪唑的存在下，化合物(le)20与化合物(9)缩合。活化剂的量通常是每摩尔化合物(le)至少大约l摩尔，且优选大约1摩尔至大约5摩尔。缩合反应在适当的溶剂中、在存在或不存在碱性化合物的情况下进行。可以使用的溶剂的例子包括醚，例如，二乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二曱醚和二甘醇二甲醚；囟代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；S旨，例如，乙酸乙酯；芳香烃，例如，苯、曱苯和二甲苯；，质子惰性极性溶剂，例如，乙腈、DMF、DMSO和NMP;及其混合溶剂。碱性化合物的例子包括三乙胺、吡啶等。碱性化合物的量通常是每摩尔化合物(le)至少大约1摩尔、优选大约1摩尔至大约IO摩尔。这样的碱性化合物也可以用作溶剂。当在上述反应中使用WSC作为活化剂时，催化剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)在反应体系中的存在可以促进该反应。反应通常在大约-20。C至大约180。C下进行，且优选大约0。C至大约150。C。反应通常在大约5分钟至大约90小时内完成。在由通式(l)代表的苯并氮杂萆化合物或其盐中，其中氨基受保护基保护的化合物例如可以通过以下反应方案-9的方法，通过脱保护转化为其中氨基不受保护基保护的相应化合物反应方案-9其中R"与上述具有氨基的R'相同，其中所述氨基用氨基保护基21保护；R"与上述对应于R"的具有氨基的W相同，其中氨基保护基脱保护。何溶剂、在酸的存在下进行。可以使用的溶剂的例子包括水；低级醇，例如曱醇、乙醇、异丙醇和4又丁醇；酮，例如丙酮和曱基乙基酮；醚，例如二乙醚、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二曱醚和二甘醇二曱醚；脂肪酸，例如乙酸和甲酸；酯，例如乙酸曱酯和乙酸乙酯；闺代烃，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和四氯化碳；酰胺，例如DMF、N，N-二甲基乙酰胺和NMP;DMSO;六曱基磷酰三胺；及其混合溶剂。酸的例子包括无机酸，例如盐酸、碌u酸和氢溴酸；和有机酸，例如，羧酸，如甲酸、乙酸和三氟乙酸，及石黄酸如对甲苯磺酸。酸的量通常是每摩尔化合物(lh)至少大约l摩尔，且优选大约1至10摩尔。可以使用大量过量的酸作为溶剂。反应通常在大约0。C至大约200。C、且优选在0。C至大约150。C下进行。反应通常在大约IO分钟至大约30小时内完成。在由通式(l)代表的苯并氮杂革化合物或其盐中，例如，通过以下反应方案-10所示的方法，在R1中具有卣素原子的化合物可以与胺反应以使面素原子转化为相应的氨基反应方案-10其中R"与上述具有卣素原子的Ri相同，且R"是其中RiJ的闺素原子溶剂中或不使用任22被转化为对应于反应物胺的氨基的基团。化合物(lj)与胺的反应在合适的惰性溶剂中、在碱性化合物的存在下进行。惰性溶剂的例子包括芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；醚，如二乙醚、四氬呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚；卤代烃，如二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；酮，如丙酮和曱基乙基酮；乙腈、DMSO、DMF、六曱基磷酰三胺；及其混合溶剂。碱性化合物的例子包括碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯；有机碱，例如吡咬、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二曱基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二甲苯胺、N-甲基吗啉、DBN、DBU和DABCO。这些碱可以单独使用或者两种或多种组合使用。碱性化合物的量通常是每摩尔化合物(lj)至少大约1摩尔，且优选大约1摩尔至大约IO摩尔。胺(8)的量通常是每摩尔化合物(lj)至少大约l摩尔，且优选大约1摩尔至大约IO摩尔。石威金属卣化物如石典化钠和石典化钾，和其它化合物，可以存在于该反应的反应体系中。反应通常在大约0。C至大约200。C下进行，且优选0。C至大约150。C。反应通常在大约5分钟至大约80小时内完成。在由通式(l)代表的苯并氮杂萆化合物或其盐中，在R1中具有氨基的化合物可以经还原烷基化使氨基转化为N-烷基氨基。反应方案-1123(11)(lm)其中R"与上述具有氨基的R"相同，且R^是其中R"的氨基被转化为对应于反应物羰基化合物的N-烷基氨基的基团。化合物(ll)与羰基化合物的反应例如在还原剂的存在下、不使用任何溶剂或在合适的溶剂中进行。可以^使用的溶剂的例子包括水；低级醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、7，又丁醇和乙二醇；乙腈；脂肪酸，例如甲酸和乙酸；醚，例如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二曱醚和二甘醇二甲醚；芳香烃，例如苯、甲苯和二曱苯；囟代烃，例如二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；及其混合溶剂。还原剂的例子包括脂肪酸，如甲酸；脂肪酸碱金属盐，如曱酸钠和乙酸钠；氢化物还原剂，如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氬化钠；这样的氢化物还原剂的混合物；催化氢化还原剂，如钯黑、钯碳、氧化铂、铂黑和雷尼镍；等等。当使用脂肪酸如甲酸或者脂肪酸碱金属盐如曱酸钠或乙酸钠作为还原剂时，反应温度优选是室温至大约200。C，且优选大约50。C至大约150。C。反应通常在大约IO分钟至大约10小时内完成。脂肪酸或脂肪酸碱金属盐的量优选地相对于化合物(ll)大量过量。当使用氢化物还原剂时，反应温度通常是大约-80。C至大约100°C,优选大约-80。C至大约70。C。反应通常在大约30分钟至大约60小时内完成。氢化物还原剂的量通常为每摩尔化合物(ll)大约1摩尔至大约20摩尔，且优选大约1摩尔至大约6摩尔。胺如三甲胺、三乙胺和N-乙基二异丙胺或分子筛如分子筛3A24(MS-3A)和分子筛4A(MS-4A)可以添加到该反应体系中。当使用催化氢还原剂时，反应通常在正常压力至大约20个大气压下，优选在正常压力至大约IO个大气压下，在氢气氛中或在氢供体如曱酸、曱酸铵、环己烯或含水肼的存在下进行。反应温度通常是大约-30。C至大约100°C，优选大约0。C至大约60°C。反应通常在大约1小时至大约12小时内完成。催化氢还原剂的量通常为相对于化合物(ll)大约0.1wt。/。到大约40wty。，优选大约1wt。/。至大约20wt%。每摩尔化合物(ll)至少1摩尔，且优选l摩尔至大量过量。在由通式(l)代表的苯并氮杂革化合物或其盐中，其中R1是-CO-(CH2)m-NR3R4且R4是(4-3)任选被卣素原子、低级烷酰氧基或5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧羰基的化合物可以通过以下反应方案-12的方法，通过其中R"是(4-l)氢原子的化合物与酰基卣(10)反应而制备反应方案-12(ln)(1。)其中R"是任选被卤素原子、低级烷酰氧基或5-曱基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧羰基，且R3、m和X1如上述定义。化合物(ln)与酰基卤(10)的反应在合适的溶剂中、在碱性化合物的存在下进行。酰基卣(10)的量通常是每摩尔化合物(ln)1摩尔至大量过量，且优选1至IO摩尔。25反应溶剂的例子包括醚，如二乙醚、二氧六环、四氢吹喃、乙二醇二曱醚和二甘醇二曱醚；卤代烃，如二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；酯，如乙酸乙酯；芳香烃，如苯、曱苯和二甲苯；质子惰性极性溶剂，如乙腈、DMF、DMSO和NMP;及其混合溶剂。碱性化合物的例子包括碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氬钠、碳酸氢钾和碳酸^;磷酸盐，如磷酸钾和磷酸钠；及有机碱，如吡咬、咪唑、N-乙基二异丙基胺、二甲基氨基吡啶、三乙胺、三甲胺、二曱基苯胺、N-曱基吗啉、DBN、DBU和DABCO。碱性化合物的量通常是每摩尔化合物(ln)至少大约l摩尔、优选大约l摩尔至大约IO摩尔。这样的有机石咸也可以用作溶剂。当催化剂如4-二甲基氨基吡啶存在于上述反应的反应体系中时，可以促进该反应。上述反应的反应温度通常是-10。C至100°C,优选0°C至50。C,更优选0。C至室温。反应时间通常是15分钟至24小时，优选30分钟至6小时，更优选1至3小时。在由通式(l)代表的苯并氮杂革化合物或其盐中，其中R1是-CO-NHW基团且R"是(4-2)任选被卣素原子、低级烷基氨基、低级烷氧羰基或5-甲基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷基的化合物可以通过反应方案-13的方法，通过化合物(2)与异氰酸酯化合物(ll)反应而制备26其中R"是任选被卣素原子、低级烷基氨基、低级烷氧羰基或5-曱基-2-氧代-l，3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷基。化合物(2)与化合物(11)的反应在合适的惰性溶剂中，或不使用任何溶剂，在存在或不存在碱性化合物的情况下，优选地在不存在》咸性化合物的情况下进行。惰性溶剂的例子包括芳香烃，如苯、曱苯和二曱苯；醚，如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环、2-曱氧基乙醇、乙二醇二曱醚和二甘醇二曱醚；卣代烃，如二氯曱烷、二氯乙烷、氯仿和四氯化碳；酯，如乙酸乙酯和乙酸曱酯；酮，如丙酮和曱基乙基酮；乙腈、吡咬、DMSO、DMF、六甲基磷酰三胺；及其混合溶剂。碱性化合物的例子包括三乙胺、吡啶等。碱性化合物的量通常是每摩尔化合物(2)至少大约l摩尔、优选大约l摩尔至大约IO摩尔。这才羊的石咸性化合物也可以用作溶剂。化合物(11)的量通常是每摩尔化合物(2)大约1摩尔至大约5摩尔，优选大约1至3摩尔。该反应通常在大约0。C至大约200。C、优选在大约室温至大约150°C下进行。该反应通常在大约5分钟至大约30小时内完成。当催化剂如4-二曱基氨基吡啶存在于上述反应的反应体系中时，可以促进该反应。在上述反应方案中作为起始材料使用的化合物(2)、(3)、(4)、(5),(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(lb)、(lb,，)、(le)、(lh)、(lj)、(11)、(ln)、羧酸、胺和羰基化合物，是已知化合物，或是可以容易地根据已知的方法如以下实施例中所述的方法制备的化合物。在上述反应方案中作为起始材料使用的化合物(2)、(3)、(4)、(5)，(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(lb)、(lb")、(le)、(lh)、(lj)、(11)、(ln)、羧酸、胺和羰基化合物，可以是合适的盐或其反应衍生物的形式。这样的合适的盐的例子包括化合物(1)中的上文提到的盐，如钠盐、钾盐、铯盐等碱金属盐。本发明的通式(l)代表的化合物及其盐包括其立体异构体、旋光异27构体和溶剂化物(水合物、乙醇化物等)。在本发明的通式(l)代表的苯并氮杂革化合物中，具有碱性基团的化合物可以通过使该化合物与药学上可接受的酸反应而容易地转化为酸加成盐。这样的盐的例子包括无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氩溴酸盐、氢碘酸盐和硝酸盐；有^L酸盐，如乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、曱磺酸盐、苯曱酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐和曱苯磺酸盐；及氨基酸盐(例如，精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)。在本发明的通式(l)代表的苯并氮杂革化合物中，具有酸性基团的化合物可以通过使该化合物与药学可接受的碱性化合物反应而容易地用碱转化为盐。这样的盐的例子包括金属盐，例如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)；和碱土金属盐(如钓盐、镁盐等)等；铵盐；有机碱盐(如三曱胺盐、三乙胺盐、吡咬盐、曱基吡啶盐、二环己胺盐、N,N，-二千基乙二胺盐、三(羟曱基)氨基曱烷盐等)；等等。碱性化合物的例子包括氬氧化钠、氢氧化钾、氩氧化钙、碳酸钠、碳酸氩钾、碳酸氬钠等。这些盐包括在本发明的范围之内。反应混合物中分离并纯化例如，在反应混合物冷却后，通过分离方法例如过滤、浓缩、萃取等分离粗反应产物，然后进行常规纯化方法例如柱色语法、重结晶等。本发明的化合物具有，例如，血管加压素拮抗作用、血管舒张活性、降血压活性、抑制肝脏葡萄糖释放的活性、系膜细胞(mesangialcell)生长抑制活性、排水利尿活性和血小板凝聚抑制活性。该化合物可用作血管舒张药、降血压药、排水利尿药和血小板凝聚抑制剂，并在预防和治疗高血压、水肿(例如心源性水肿、肝病性水肿、肾性水肿、脑水胂)、腹水病、心力衰竭(例如严重的心力衰竭)、肾功能障碍、血管加压素分泌异常综合征(SIADH)、肝硬化、低钠血症、28低钾血症、糖尿病、循环功能不全、多嚢肾疾病(PKD)等中有效。当作为药物施用于人体时，本发明的化合物可以与其它药物例如血管加压素拮抗剂、ACE抑制剂、P-阻断剂、排水利尿剂、血管紧张素II拮抗剂(ARB)和/或地高辛同时或分别使用。本发明的化合物可以以一般的药物组合物形式使用。这样的药物组合物可以通过常规方法使用常用的稀释剂和/或赋形剂如填料、膨胀剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂来制备。包含本发明化合物的药物组合物的形式可以根据治疗目的而相应选择。其例子包括片剂、丸剂、粉末、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒、胶嚢、栓剂、注射剂(溶液、悬浮液等)、软膏等。为了形成片剂，可以广泛地使用任何本领域常规已知的各种载体。其例子包括赋形剂，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、单糖浆(simplesyrup)、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧曱基纤维素、虫胶、曱基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯失水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉和乳糖；崩解抑制剂，如白糖、硬脂酸甘油酯(stearin)、可可脂和氢化油；吸收剂，如季4妄;威和十二烷基碌^酸钠；润湿剂，如甘油和淀粉；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸；润滑剂，如净化滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇；等等。此外，这样的片剂可以是根据需要具有典型的包衣的片剂，例如，糖衣片、明胶包封片、肠溶衣片、薄膜衣片、双层片或多层片等。为了形成丸剂，可以广泛地使用任何本领域常规已知的各种载体。其例子包括赋形剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土和滑石；粘合剂，如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、明胶和乙醇；崩解剂，如昆布多糖、琼脂；等等。为了形成栓剂，可以广泛地使用任何本领域常规已知的各种载体。其例子包括聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成29甘油酯等。可以按传统方法制备胶嚢通过混合活性成分化合物与上述的各种载体，并将混合物填充到硬明胶胶嚢、软明胶胶嚢等之中。为了形成注射剂，溶液、乳剂、悬浮液优选地是无菌的并且与血液等渗。当制备溶液、乳剂和悬浮液形式的注射剂时，可以使用本领域常规采用的任何稀释剂。这样的稀释剂的例子包括水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙基化的(polyoxylated)异硬脂醇、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，等等。在这种情况下，足够制备等渗溶液的量的等渗剂如氯化钠、葡萄糖、甘露醇和甘油可以掺入药物组合物中。也可以加入常用的pH调节剂、增溶剂、緩冲剂、光滑剂等。如有必要，也可以力口入其它添加剂，如着色剂、防腐剂、调口未剂和甜味剂及其它药物。通式(1)代表的化合物或其盐在本发明的药物制剂中的量没有特别限制，可以适宜地选自较宽的范围。一般地，该化合物的比例优选为药物制剂的大约0.01wt。/。到大约70wt%。本发明的药物制剂的给药方式没有特别限制，可以通过适合于制剂形式、患者年龄、性别和其它状况、疾病严重程度的方法给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳剂、颗粒和胶嚢可以口服给药。注射剂可以单独静脉内给药，或者可以与典型的置换流体如葡萄糖溶液、氨基酸溶液等混合进行静脉内给药，也可以根据需要通过肌内、皮内、皮下或腹膜内单独给药。本发明的药物制剂的剂量可以根据剂量方案、患者年龄、性别和其它状况、疾病的严重程度进行适当选择。剂量通常为，作为有效成分的由通式(l)代表的化合物在一次或多次给药中以每天每千克体重0.001到100mg，优选0.001到50mg的量纟会药。剂量随不同条件而变化。少于上述范围的剂量可能是足够的，而多于上述范围的剂量也可能是必要的。本文引用的专利、专利申请和文献在此引入作为参考。发明效果根据本发明，可以提供新的笨并氮杂萆化合物，其具有优良的性质，如长时间维持托伐普坦的血液水平，从而能够提供希望的药效。当施用于人体时，本发明的化合物(l)或其盐可以容易地转化为活性成分托伐普坦。此外，本发明的化合物(l)或其盐容易结晶并且易于处理。另夕卜，本发明的化合物(l)或其盐具有极好的化学稳定姓。通过使用本发明的化合物(1)或其盐，可以提供多种形式的药物效力等同于有效药物托伐普坦的组合物。发明的最佳实施方式下面的实施例进一步详细地对本发明进行说明。实施例1{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氩-1H-苯并[b]氮杂革-5-基}琥珀酸酯将托伐普坦(1.0g,2.2mmol)、琥珀酸肝(0.33g，3.3mmol)和4-二甲氨基吡咬(DMAP)(27mg，0.22mmol)力口到l-曱基-2-p比咯烷酉同(3ml)中，在100。C下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加水，通过过滤收集产生的沉淀物。使用硅胶快速色语法纯化沉淀物(正己烷乙酸乙酯=50:50—20:80)。减压浓缩纯化的产物。将残留物溶于乙腈水溶液中，然后冷冻干燥获得300mg的白色无定形固体{7-氯_1_[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基〉琥珀酸酯。力-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.6-2.1(4H,m),2.37(6H，s),2.5-2.6(2H，m),2.6-2.7(2H,m),3.0-4.3(2H,m)，5.9-6.0(1H，m),6.8-7.1(2H,m)，7.1-7.3(3H,m),7.3-7.5(4H,m),7.56(1H，s),9.8(1H,br)。31实施例2{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氢-lH-笨并[b]氮杂革-5-基》琥珀酸酯钠盐将碳酸氢钠(46mg,0.55mmol)的水溶液(2ml)添加到{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基}琥珀酸酯(0.30g，0.55mmol)的曱醇溶液(2ml)中，并在室温下搅拌混合物1小时。在大约30°C下减压蒸出曱醇。冻干产生的溶液，获得0.29g(94%)无定形的{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基}琥珀酸酯钠盐。iH-NMR(DMSO-d6，100°C)dppm:1.70-2.10(4H,m),2.19(2H,t,J=7.1Hz),2.37(6H,s)，2.56(2H，t，J=7.1Hz),3.05-3.50(1H,m),3.65-4.25(1H,m)，5.85-5.95(1H，m),6.75-6.90(1H,m),6.90-7.10(2H,m),7.15-7.55(6H，m)，7.58(1H,s)，9.80(1H,br)。实施例3{7-氯-1-[2-甲基画4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2，3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基}琥珀酸酯钾盐以与上述实施例2中类似的方式获得无定形的{7-氯-l-[2-曱基—4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-5-基}琥珀酸酯钾盐。^-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.70-2.10(4H,m),2.16(2H,t,J=7.1Hz),2.37(6H,s)，2.48(2H,t,J=7.1Hz),2.95-3.50(1H,m)，3.70-4.25(1H,m)，5.85-5.95(1H,m)，6.75-6.90(1H,m),7.00-7.15(2H,m),7.20-7.45(6H,m)，7.58(IH,s),9.77(IH,br)。实施例4324-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-1&苯并[|3]氮杂萆-5-基氧羰基}丁酸钠将4-{7-氯-l-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2,3，4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基氧羰基}丁酸(0.30g,0.53mmol)溶于丙酮(2ml)。将碳酸氢钠(45mg,0.53mmol)的水溶液(2ml)加入其中，并在室温下搅拌该混合物1小时。浓缩反应混合物，残留物用乙酸乙酯洗涤，然后风干，获得0.14g(45%)无定形的4-{7-氯-1-[2-曱基_4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基氧羰基}丁酸钠。^-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.70-2.10(8H,m),2,37(6H,s),2.45-2.55(2H,m),3.10-3.55(1H,m),3,70-4.10(1H,m),5.90-6.00(1H,m),6.85-6.95(1H,m)，7.00-7.10(1H，m),7.10-7.45(7H，m)，7.58(1H,s),9.83(lbr)。实施例5{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3，4,5-四氢-111-苯并[13]氮杂萆-5-基}琥珀酸酯曱酯向{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-5-基》琥珀酸酯(0.25g,0.46mmol)和碳酸钾(76mg,0.55mmol)的DMF(5ml)悬浮液中加入碘曱烷(340.55mmol),并在室温下搅拌该混合物2小时。然后向反应混合物中添加水，并通过过滤收集产生的沉淀物并风干。通过硅胶色谱法(正己烷乙酸乙酯)纯化干燥产物。从曱醇/水中结晶纯化的产物，从而获得0.20g(77%)的白色粉末{7-氯-1-[2_曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂革-5-基)琥珀酸酯曱酯。熔点173.6-175.5。CiH-NMR(DMSO-d6,100。C)dppm:1.70-2.05(4H，m),2.37(6H,s),2.55-2.70(2H,m),2.70-2.80(2H,m),3.10-3.45(1H,m)，3.62(3H,s),3.80-4.10(1H,m),5.90-6.00(1H,33m),6.80-7.00(2H,m),7.05-7.25(3H,m),7.30-7.45(4H,m),7.56(1H,s)，9.79(1H,br)。实施例67-氯-5-[N-(2-羟基乙基)-琥珀酰胺酰氧基]-l-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆将{7_氯_i_[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-5-基》琥珀酸酯(0.30g,0.55mmol)、2-氨基乙醇(400.66mmol)、WSC(0.13g,0.66mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.10g,0.66mmol)溶于DMF(5ml)中，并在室温下搅拌该混合物过夜。然后向反应混合物中添加水。通过过滤收集产生的沉淀物并风千。通过碱性硅胶色谱法(乙酸乙酯曱醇)纯化干燥产物，从而获得0.19g(59%)无定形的7-氯-5-[N-(2-羟基乙基)-琥珀酰胺酰氧基]-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆。iH-NMR(CDC13)dppm:1.25-2.90(12H，m),2.95-3.75(7H,m),4.60-4.95(1H,m),5.80-6.05(1H,m)，6.35-6.65(2H,m)，6.80-7.05(2H，m)，7.10-7.70(8H,m),8.00-8.25(1H,m)。实施例7{7_氯_1_[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氢-111-苯并[13]氮杂革-5-基氧羰基曱硫基}乙酸(也称为托伐普坦亚硫基二乙酸单酯)将托伐普坦(1.0g，2.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(27mg,0.22mmol)溶于吡啶(5ml)。向其中加入亚石危基二乙酸酐(Thiodiglycolicanhydride)(2.9g,22mmol)，并在室温下搅拌该混合物1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，然后用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用IN盐酸洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和减压浓缩后，通过硅胶快速色34^脊法(二氯曱烷曱醇==100:0—83:17)纯化残留物，并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)除去有色成分。通过硅胶快速色语法(正己烷乙酸乙酯=50:50—0:100)进一步纯化生成物，并减压浓缩纯化的产物。残留物溶于乙腈水溶液中，然后冷冻干燥，获得350mg的白色无定形固体{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4，5-四氬-lH-苯并[b]氮杂革-5-基氧羰基曱硫基}乙酸。^画NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.6-2.2(4H,m),2.4(6H,s),3.0-4.4(2H,m),3.39(2H,s),3.60(2H，s)，5.8-6.0(1H,m),6,8-7.1(2H,m)，7.2-7.5(7H,m),7.57(1H,s),9.8(1H,br)。实施例8{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂萆-5-基氧羰基甲硫基}乙酸曱酯将托伐普坦(1.0g，2.2mmol)和4-二曱氨基吡啶(27mg,0.22mmol)溶于吡啶(5ml)。向其中加入亚硫基二乙酸酐(0.43g,3.3mmol),并在室温下搅拌混合物过夜。进一步加入亚石克基二乙酸酐(0.86g,6.5mmol)，然后在室温下搅拌混合物2小时。向反应混合物中加入1N盐酸，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用1N盐酸洗涂，经无水^L酸钠干燥。过滤和减压浓缩后，向残留物中加入三曱基曱硅烷基重氮曱烷(trimethylsilyldiazomethane),然后在室温下搅拌混合物l小时。进一步减压浓缩产生的混合物，并通过硅胶柱色语法(正己烷乙酸乙酯=60:40—0:100)纯化残留物。减压浓缩纯化的产物，将残留物溶于乙腈水溶液中，然后冷冻干燥，获得880mg的白色无定形固体{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]—2,3，4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基氧羰基曱硫基)乙酸曱酯。NMR(DMSO-d6,100°C)d卯m:1.5-1.9(4H,m)，2,37(6H,s),2.8-4.3(2H，m),3.48(2H,s),3.61(2H,s),3.63(3H，s),5.9-6.1(1H,m),6.8-7.1(2H,m),7.1-7.3(3H,m),7.3-7.5(4H,m),7.57(1H,s)，9.82(1H，br)。实施例9{7陽氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂革-5-基氧羰基曱磺酰基)-乙酸曱酯将{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-5-基氧羰基曱硫基}乙酸曱酯(480mg,0.81mmol)溶于曱醇(5ml)和水(2ml)。向其中加入Oxone(2KHS05/K2S04/KHS04)(1.5g,2.4mmol),在室温下搅拌混合物20小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。经无水硫酸钠干燥萃取物。过滤和减压浓缩后，通过硅胶快速色谱法(正己烷乙酸乙酯=50:50—20:80)纯化残留物。减压浓缩纯化的产物，将残留物溶于乙腈水溶液中，并冷冻干燥，获得200mg的白色无定形固体{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂萆-5-基氧羰基曱磺酰基L乙酸曱酯。力-NMR(DMSO-d6，100°C)dppm:1.5-1.9(4H,m)，2.37(6H,s),2.8-4.3(2H,m)，3.48(2H，s),3.61(2H，s),3.63(3H,s)，5.9-6.1(1H,m),6.8-7.1(2H,m),7.1-7.3(3H，m)，7.3-7.5(4H,m)，7.57(1H,s),9.82(1H,br)。实施例10{7陽氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4，5-四氢-111-苯并[13]氮杂萆-5-基}棕榈酸酯向托伐普坦(2.00g，4.4mmol)和吡咬(0.40ml,5.0mmol)的二氯曱烷(20ml)溶液中加入棕榈酰氯(1.24ml,4.4mmol),并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中添加水，并用二氯曱烷萃取混合物。合并的有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，通过硅胶色语法(正己烷乙酸乙酯)纯化残留物，从而获得2.25g(74%)无定形的{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨36基)-苯甲酰基]-2,3,4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基)棕榈酸酯。NMR(DMSO-d6，100°C)dppm:0.85(3H,t,J-6.8Hz)，1.15-1.45(24H,m),1.55-1.70(2H,m)，1.75-2.10(4H，m),2.37(6H，s),2.40-2.50(2H,m),3.05-3.55(1H,m),3.60-4.30(1H,m),5.90-6.00(1H,m),6.80-7.05(2H，m)，7.10-7.45(7H，m),7.56(1H,s),9.81(1H,br)。实施例11{7-氯-1画[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂革-5-基}氯代乙酸酯将托伐普坦(10g，22mmol)和吡啶(2.7ml，33mmol)悬浮于二氯曱烷(100ml)中，并在用冰冷却的情况下逐滴加入氯乙酰氯(2.6ml,33mmo1)。室温下搅拌获得的混合物1小时。向反应混合物中加入1N盐酸，然后用二氯曱烷萃取混合物。有机层用1N盐酸洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤和减压浓缩后，通过硅胶柱快速色语法(正己烷乙酸乙酯=60:40~>46:54)纯化残留物，获得12g的白色无定形固体{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基》氯代乙酸酯。iH-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.7-2.2(4H，m),2.36(6H,s),2.6-4.3(2H,m),4.44(2H,s),5.9-6.0(1H，m),6.8-7.1(2H,m),7.1-7.3(3H,m),7.3-7.5(4H,m),7.57(1H，s),9.8(1H,br)。实施例124-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3，4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂萆-5-基氧羰基曱基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯向乙腈(10ml)中加入{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氬-1H-苯并[b]氮杂革-5-基}氯代乙酸酯(1.2g,2.3mmo1)、哌。秦-l-甲酸叔丁酉旨(l-BOC-哌漆)(0.47g,2.5mmol)和37碳酸钾(0.35g，2.5mmol),并在室温下搅拌混合物2小时。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯，并通过过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，并通过硅胶快速色谱法(正己烷乙酸乙酯二50:50—20:80)纯化残留物。减压浓缩纯化的产物，获得1.2g作为黄色油的4-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-5-基氧羰基曱基}-哌。秦-1-曱酸叔丁酯。iH-NMR(DMSO-d6，100°C)dppm:1.42(9H,s),1.7-2,2(4H,m),2.39(6H，s)，2.56(4H，t,J=5.1Hz)，3.37(4H，t，J=5.1Hz),3.42(2H,s)，2.6-4.3(2H,m),5.9-6.1(1H,m),6.9-7.0(1H，m)，7.0-7,1(1H,m)，7.1-7.5(7H,m),7.59(1H,s),9.8(1H,br)。实施例131-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-5-基氧羰基曱基)-哌嗪二盐酸盐向4-{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基氧羰基曱基}-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(1.2g,1.8mmol)的乙酸乙酯溶液(15ml)中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(3.7ml),并在室温下搅拌混合物12小时。通过过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涂，并千燥，获得800mg作为黄色粉末的1-{7-氯-1-[2-甲基—4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基氧羰基曱基}-哌。秦二盐酸盐。'H-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.6-2.4(4H,m),2.369(3H,s),2.374(3H，s),2.8-3.0(4H，m),3.0-3.2(4H,m),3.4-3.7(2H,m),3,0-4.3(2H,m),5.7(1H,br)，5.9-6.1(1H,m),6.8-7.1(2H,m),7.1-7.3(3H,m)，7.3-7.5(4H，m),7.56(1H,s),9.2(2H，br),9.87(1H,br)。实施例14381-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氢-m-苯并[b]氮杂革-5-基氧羰基甲基}-4-甲基哌。秦二盐酸盐向甲醇(5ml)中加入1-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基氧羰基曱基)-哌嗪二盐酸盐(400mg，0.62mmol)、福尔马林(0.15ml,1.9mmol)、乙酸钠(61mg，0.74mmol)牙口氛基石朋氛4匕4内(sodiumcyanotrihydroborate)(119mg,1.9mmol),并在室温下搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入水和氢氧化钠水溶液，并通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，然后千燥。获得的固体溶于乙酸乙酯，然后向其中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.5ml)。然后通过过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，并千燥，获得240mg作为白色粉末的1-{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基氧羰基曱基}_4_甲基哌嗪二盐酸盐。)H-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.6-2.1(4H,m),2.369(3H，s),2.374(3H,s),2.73(3H,s),2.8-4.3(2H，m),2.8-3.0(4H,m),3.0-3.4(4H,m),3.54(2H,s)，5.9-6.1(1H,m)，6.8-7.1(2H,m),7.1-7.4(7H,m),7.54(1H,s),9.8(1H,br)。实施例15{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2,3，4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂萆-5-基》4-二甲基氨基丁酸酯盐酸盐将托伐普坦(1.0g，2.2mmol)、4-二曱基氨基丁酸盐酸盐(0.48g，2.9mmo1)和4-二甲氨基吡啶(27mg,0.22mmol)悬浮于二氯曱烷(5ml)中。向其中加入三乙胺(0.4ml)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(WSC)(0.55g，2.9mmol)，并在室温下搅拌混合物12小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氩钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠千燥。过滤和减压浓缩后，通过硅胶快速色谱法(正己烷乙酸乙酯=50:50—0:100)纯化残留物。减压浓缩純化的产物。然后将残留物溶39于乙酸乙酯，并向其中加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液，减压浓缩产生的混合物。向残留物中加水(10ml)。过滤后，冷冻干燥滤液，获得0.91g的白色无定形固体{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基》4-二曱氨基丁酸酯盐酸盐。^-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.6-2.1(6H,m)，2.37(3H,s),2.38(3H，s),2.5-2.6(2H，m)，2.74(6H,s),3.0-3.1(2H,m)，3.0-4.3(2H,m),5.9-6.0(1H,m),6.7-7.1(2H，m),7.1-7.2(3H,m),7.2-7.5(4H，m),7.54(1H,s)，9,8(1H,br)。实施例16{7曙氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氲-111-苯并[13]氮杂革-5-基}4-氯丁酸酯将托伐普坦(10.0g,22.3mmol)分散于二氯曱烷(100ml)中。向其中加入吡啶(2.7ml),并搅拌混合物。向获得的混合物中逐渐加入4-氯丁酰氯(3.74ml),并在室温下搅拌混合物过夜。然后将反应物倒入水中，并用二氯甲烷萃取混合物，用碌u酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。过滤和减压浓缩后，用二乙醚结晶产生的残留物。通过过滤收集产生的晶体，并干燥，获得10.7g白色粉末{7-氯-1-[2-曱基一4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基}4-氯丁酸酯。'H-NMR(CDC13)dppm:1.50-2.92(16H,m),3.10-4.02(2.4H，m),4.70-5.13(1H,m)，5.86-6.19(1.2H，m),6.48-6.68(1H，m)，6.82-7.82(8.8H，m)。实施例17{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-111-苯并[13]氮杂革-5-基}4-(4-乙酰基哌。秦-1-基)丁酸酯将{7-氯一1_[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4,5-四氬40-111-苯并[1)]氮杂萆-5-基}4-氯丁酸酯(0.5g)溶于乙腈(10ml)中。将1-乙酰基哌。秦(0.35g)、碘化钠(0.41g)和碳酸钠(0.19g)添加到溶液中，并在回流下加热混合物19小时。将反应物倒入水中，用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤，经碳酸钠干燥。过滤和减压浓缩后，通过硅胶柱色谙法(二氯甲烷曱醇=100:1—100:10)纯化残留物，获得0.3g无色油{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氬-lH-苯并[b]氮杂革-5-基}4-(4-乙酰基哌。秦-l-基)丁酸酯。]H-NMR(CDC13)dppm:1.52-2.66(23.6H，m),2.70-2.92(1H,m)，3.03-4.07(4.4H,m),4.72-5.14(1H,m),5.83-6.20(1.2H,m),6.45-6.68(1H,m),6.79-7.78(8.8H,m)。实施例18{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3，4,5-四氩-111-苯并[>]氮杂萆-5-基}[(l-氯乙氧羰基)曱基氨基]乙酸酯向{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2，3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂革-5-基}曱基氨基乙酸酯(0.60g,1.2mmo1)的二氯曱烷(10ml)溶液中逐滴加入氯曱酸1-氯乙酯(0.12ml,1.2mmol),并用冰冷却混合物。然后，向其中逐滴加入N-曱基吗啉(0.15ml，1.4mmol)。在室温下搅拌产生的混合物1小时之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥。过滤和浓缩之后，通过硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯)纯化残留物，获得0.67g(93%)的无定形{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3，4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基}[(l-氯乙氧羰基)曱基氨基]乙酸酯。''H-NMR(CDC13)dppm:1.70-1.95(5H,m),2.10-2.55(7H,m),2.75-3.15(4H,m),3.85-4.55(2H,m),4.70-5.10(1H，m)，5.85-6.20(1H,m),6.45-6.65(2H，m),416.75-7.75C11H,m)MS(M+1):626。实施例19{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氩-lH-苯并[b]氮杂革-S-基〉[(1-乙酰氧-乙氧羰基)曱基氨基]乙酸酯在用冰冷却下，向{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5_四氢-111-苯并[b]氮杂萆冬基》[(l-氯乙氧羰基)曱基氨基]乙酸酯(0.35g,0.56mmol)的乙酸(0.32ml,5.6mmol)溶液中逐滴加入N-曱基吗啉(0.31ml,2.8mmol)，并在室温下搅拌混合物两天。向反应混合物中加水，然后通过过滤收集产生的沉淀物并风千。通过硅胶色谱法(正己烷乙酸乙酯)纯化千燥产物，获得0.26g(72%)无定形的{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂革-5-基》[(l-乙酰氧-乙氧羰基)曱基氨基]乙酸酯。力-NMR(DMSO-d6)dppm:1.35-1.45(3H,m),1.75-2.15(7H，m)，2.37(6H，s),2.95(3H,s),3.15-3.50(1H,m),3.70-4.15(1H,m),4.17(2H,s),5.95-6.05(1H,m),6.55-6.70(1H,m),6.85-7.00(2H，m),7.10-7.25(3H，m)，7.30-7.45(4H,m)，7.56(1H,s)，9.77(1H,br)。实施例20{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2,3，4，5-四氢-111-苯并[13]氮杂革-5-基}3-[2-(双苄氧磷酰氧)-4,6-二曱基苯基]-3-甲基丁酸酯将托伐普坦(0.63g)、3-[2-(双苄氧磷酰氧)-4,6-二曱基苯基]-3-曱基丁酸(0.70g)和4-二曱氨基吡啶(DMAP)(24mg,0.22mmol)悬浮于二氯甲烷(10ml)中。向其中加入N、(乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(WSC)(383mg),并在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中添加水，并用乙酸乙酯萃取混42合物，经无水硫酸钠干燥。过滤和减压浓缩后，通过硅胶快速色傳法(正己烷乙酸乙酯=70:30—35:65)纯化残留物。减压浓缩纯化的产物，获得0.92g的白色无定形固体{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基}3-[2-(双苄氧磷酰氧)-4,6-二曱基苯基]-3-甲基丁酸酯。力-NMR(DMSO-d6,100°C)d卯m:1.5-1.9(7H，m),2.10(3H，s),2.32(3H,s),2.36(3H，s)，2.6-4.3(2H,m)，2.91(2H,d,J=15.3Hz),3.13(2H,d,J=15.3Hz)，5.11(2H,s),5.14(2H，s),5.7-5.9(1H,m),6.74(1H,s),6.75-7.4(20H,m),7.54(1H,s)，9.8(1H,br)。实施例21{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基笨曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4，5-四氢-m-苯并[b]氮杂革-5-基》3-(2,4-二曱基-6-磷酰氧苯基)-3-曱基丁酸酯在5%铂碳U00mg)上氢化{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-H、S-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-S-基〉3-[2-(双千氧磷酰氧)—4，6-二曱基笨基]-3-甲基丁酸酯(0.92g)在乙酸乙酯(10ml)中的混合物。通过硅藻土层过滤除去该催化剂，并减压浓缩滤液。通过硅月交快速色镨法(二氯曱烷曱醇=90:10—50:50)纯化残留物。减压浓缩纯化的产物，并冷冻干燥残留物的乙腈水溶液，获得0.21g的白色无定形固体{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3，4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-5-基〉3-(2,4-二曱基-6-磷酰氧苯基)-3-曱基丁酸酯。^-NMR(DMSO-d6,100。C)dppm:1.60(3H，s),1.61(3H,s),1.6-2.0(4H，m),2.10(3H，s),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.42(3H,s),2.3-4.2(2H,m),2.9-3.4(2H,m),5.8-5.9(1H,m),6.45(1H，s),6.8-6.9(1H,m)，6.9-7.0(1H，s),7.0-7.4(7H,m),7.43(1H,d,J=7.4Hz),7.63(s,3H)，9.91(1H,br)。43实施例22{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2,3，4,5-四氢-111-苯并[13]氮杂革-5-基}碳酸酯氯曱基酯将托伐普坦(5.0g)和吡啶(1.1ml)悬浮于二氯曱烷(50ml)中。在用水冷却的情况下向其中加入氯曱酸氯甲酯(1.1ml)，且在室温下搅拌混合物30分钟。用水洗涤反应混合物，经无水硫酸钠干燥。过滤和减压浓缩后，通过硅胶快速色谱法(正己烷乙酸乙酯=70:30~>50:50)纯化残留物。减压浓缩纯化的产物，获得6.1g的白色无定形固体{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基)碳酸酯氯曱基酯。力-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.7-2,2(4H,m),2,36(6H,s),2.6-5.8(2H,m),5.9-6.0(3H，m),6.8-7.1(2H,m),7.1-7.5(7H,m),7.58(1H，s),9.8(1H，br)。实施例23{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3,4，5-四氩-1H-苯并[b]氮杂革-5-基}碳酸酯碘曱基酯向丙酮(27ml)中加入{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基)碳酸酯氯曱基酯(3.8g)和碘化钠(5.3g),然后在回流下加热混合物3小时。冷却到室温之后，向其中加入水，并通过过滤收集产生的沉淀物。用水洗涤沉淀物，并干燥，获得4.2g作为淡黄色粉末的(7-氯-l-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-5-基}碳酸酯碘曱基酯。!H-NMR(甲苯-d8,100。C)dppm:1.3-1.8(4H,m)，2.31(3H,s),2.42(3H,s),2.7-4.3(2H,m),5.48(2H，d,J=5.1Hz),5.53(2H,d，J=5.1Hz),5.5(1H,m),6.4-6.8(3H,m),6.8-7.2(6H,m),7.2(1H,m),7.36(1H,s)。实施例24{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氩-lH-苯并[b]氮杂萆-5-基}碳酸酯乙酰氧曱基酯向{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3,4,5-四氩-1H-苯并[b]氮杂革-5-基)碳酸酯碘曱基酯的乙腈溶液(5ml)中加入乙酸钠(300mg)，然后在回流下加热混合物8小时。冷却反应混合物至室温，并通过过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，并通过硅力交快速色傳法(正己烷乙酸乙酯=71:29—30:70)纯化残留物。减压浓缩纯化的产物。冷冻干燥残留物的乙腈水溶液，获得6.1g作为白色无定形固体的{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基}碳酸酯乙酰氧曱基酯。丽R(甲苯-d8,100。C)dppm:1.3-1.8(4H,m),1.6(3H,s),2.3(3H，s),2.4(3H,s),2.7-4.4(2H,m),5.6(2H,dd,J=5.5Hz,10.4Hz),5.6-5.9(1H,m)，6.5(1H,d，J=8.4Hz)，6.6(1H,br),6.7(1H,dd,J=2.3,8.4Hz),6.8-7.2(5H,m),7.3(IH,d,J=2,lHz),7.4(IH,1.6Hz)。实施例257-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-5-甲硫基曱氧基-2,3,4,5-四氢-111-笨并1>]氮杂革向托伐普坦(1.0g，2.2mmol)中加入二曱基亚砜(DMSOX3ml)、乙酸酐(1.5ml)和乙酸(1.5ml),并在70°C搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入水和1N氢氧化钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水^琉酸钠干燥。过滤和减压浓缩之后，通过硅胶快速色i普法(正己烷乙酸乙酯=80:20—20:80)纯化残留物。减压浓缩纯化的产物，获得0.62g的白色无定形固体7-氯-l-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-5-曱硫基曱氧基-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革。iH匿NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:451.7-2.2(4H,m),2.17(3H,s),2.36(6H，s),2.6-4.3(2H，m),4.70(2H，d，J=11.2Hz),4.83(2H,d，J二11.2Hz),4.9(1H,m)，6.7-7.0(1H,m),7.0-7.5(8H,m)，7.56(1H,s),9.8(1H,br)。实施例26{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂革-5-基氧甲基》磷酸二氢酯.将7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-5-曱硫基曱氧基-2,3，4，5-四氩-lH-苯并[b]氮杂革(509mg,l.Ommol)溶于1,2-二氯乙烷(10ml)中。向其中加入硫酰氯(0.12ml,1.5mmol),并在室温下搅拌混合物15分钟。减压浓缩反应混合物。向残留物加入乙腈UOml)、曱酸(0.68ml,10mmol)和三乙胺(1.4ml,10mmol)，并在70。C下搅拌混合物30分钟。冷却到室温后，向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氬钠水溶液萃取有机层两次。逐渐向水层加入柠檬酸，直到观察不到泡沫，并用二氯曱烷萃取水层两次。经无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤和减压浓缩后，在加热下将残留物溶于乙酸乙酯，并在其仍然热时通过过滤去除不溶物。冷却滤液后，通过过滤收集得到的沉淀物，并千燥，获得180mg白色粉末{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4,5-四氢-lH-苯并[13]氮杂革-5-基氧曱基}磷酸二氢酯。丄H-NMR(DMSO-d6,100。C)dppm:1.6-2.2(4H，m),2.3-2.4(6H，m),2.8-4.3(2H,m),4.9-5.2(2H,m),5.2-5.3(1H,m),6.7-7.7(IOH，m),9.81(1H,br)。实施例275-乙酰氧曱氧基—7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂革将7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-5-曱硫基曱氧基-2,3,4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革(509mg,1.0mmol)溶于1,2-二46氯乙烷(10ml)中。向其中加入硫酰氯(0.12ml,1.5mmol),并在室温下搅拌混合物15分钟。减压浓缩获得的混合物，并向残留物加入乙腈(10ml)、乙酸钠(246mg,2,0mmol)和碘化钠(450mg,3.0mmol)，并在回流下加热混合物1小时。冷却到室温后，向其中加入乙酸乙酯，通过过滤除去不溶性物质。减压浓缩滤液，通过硅月交快速色i普法(正己烷乙酸乙酯=65'.35—50:50)纯化残留物。减压浓缩纯化的产物，将残留物溶于乙腈水溶液中。在室温下减压浓缩之后，通过过滤收集产生的沉淀物，并干燥，获得280mg白色粉末5-乙酰氧曱氧基-7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3，4，5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆。H-NMR(曱苯-ds,100。C)dppm:1.3-1.9(7H，m),2.32(3H,s),2.41(3H,s),2.8-4.1(2H,m),4.6-4.8(1H,m),5.17(2H，s)，6.4-6.8(3H,m)，6.8-7.3(6H,m),7.39(1H,s)。实施例28{7画氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3，4,5-四氢-1&苯并1>]氮杂萆-5-基}(2-氯乙基)氨基曱酸酯将托伐普坦(l.Og,2.2mmo1)悬浮于甲苯(7ml)中。向其中加入异氰酸2-氯乙酯(0.28ml,3.3mmol)和4-二曱基氨基吡啶(DMAP)(27mg，0.22mmol),并在80。C搅拌混合物24小时。冷却到室温后，滤去不溶性物质，并用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩滤液。通过硅胶快速色镨法(正己烷乙酸乙酯=54:46—33:67)纯化残留物。减压浓缩纯化的产物，获得l.Og白色无定形固体{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基》(2-氯乙基)氨基甲酸酯。力-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.6-2.2(4H,m)，2，36(6H,s),2.6-4.3(2H,m),3.42(2H,t,J=6.0Hz)，3.64(2H，dd,J=6.0,12.1Hz),5.8-5.9(3H,m),6.7-7.5(IOH，m),7.56(1H,s),9.8(1H,br)。47实施例29(2-{7-氯-1-[2-甲基-4-(2_曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基氧羰基氨基}-乙基)-三甲基氯化铵向{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂萆-5-基〉(2-氯乙基)氨基曱酸酯(330mg)的乙醇溶液(10ml)中加入三甲胺(30%溶液，0.5ml),并在170。C加热混合物15分钟(微波反应器)。冷却到室温后，减压浓缩反应混合物。向残留物加入乙酸乙酯，通过过滤收集产生的沉淀物，并干燥，获得120mg白色粉末(2-{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯甲酰基]-2,3，4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基氧羰基氨基》-乙基)-三甲基氯化铵。力-NMR(DMSO-d6,100。C)dppm:1.6-2.2(4H,m),2.34(3H,s),2.37(3H,s),2.8-4.3(2H,m),3.1-3.9(9H,m),3.3-3.7(5H,m),5.8-6.0(1H，m),6.7-7.1(2H,m),7.1-7.5(7H,m)，7.56(1H,s),9.88(1H，br)。实施例30{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基}琥珀酸酯2，2-二甲基-丙酰氧曱基酯以与上述实施例5中类似的方式制备无定形的{7-氯-l-[2-曱基_4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-5-基}琥珀酸酯2,2-二曱基-丙酰氧曱基酯。力-NMR(DMSO-d6，100°C)dppm:1.14(9H,s),1.75-2.10(4H,m),2.37(6H,s),2.65-2.80(4H,m),3.10-3.55(1H，m),3.65-4.15(1H,m),5.71(2H,s),5.85-6.00(1H,m)，6.85-7.05(2H,m)，7.10-7.25(3H,m),7.30-7.45(4H,m),7.55(1H，s)，9.76(1H,br)。48实施例31{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂萆-5-基}(乙氧羰基曱基-甲基-氨基曱酰氧基)乙酸酯向二曱基曱酰胺(DMF)(5ml)中加入{7-氯-l-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2，3，4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基》氯乙酸酯(500mg，0.95mmol)、肌氨酸乙酯盐酸盐(230mg,1.5mmol)和碳酸钾(414mg,3.0mmol)，并在60。C搅拌混合物1小时。向反应混合物中添加水，通过过滤收集产生的沉淀物，并用水洗涤。将沉淀物溶于乙酸乙酯中，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色语法(正己烷乙酸乙酯=36:64—15:85)纯化残留物。减压浓缩纯化的产物。向残留物加入水，通过过滤收集产生的沉淀物，并干燥，获得330mg白色粉末{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-S-基〉(乙氧羰基曱基-曱基-氨基曱酰氧基)乙酸酯。!H-NMR(DMSO-d6)dppm:1.19(3H,t，J=7.1Hz),1.6-2.2(4H,m)，2.37(6H,s)，2.8-4,3(2H,m):2.85(2H,s),2.96(3H,s),4.04(2H，s),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.75(2H,s),5.9-6.1(1H,m),6.8-7.1(2H,m)，7.1-7.3(3H,m)，7.3-7.5(4H,m)，7.56(1H，s),9.80(1H,br)。实施例32{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-111-苯并[1)]氮杂革-5-基}[甲基-(5-甲基-2_氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲氧羰基)-氨基]乙酸酯将{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氢-111-苯并问氮杂萆-5-基}甲基氨基乙酸酯(0.34g,0.65mmol)和(5-曱基-l,3-二氧杂环戊-2-酮-4-基)-曱基4-硝基苯基碳酸酯(0.22g,0.74mmol)溶于DMF(5ml)中，并在室温下4觉拌混合物过夜。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用水、饱和氯化钠水溶液洗49涤有机层，然后经硫酸钠干燥。过滤和浓缩后，通过硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯)纯化残留物，获得0.44g(43。/。)无定形的(7-氯-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-5-基}[曱基-(5-曱基_2-氧代-1J-二氧杂环戊烯-4-基-曱氧羰基)-氨基]乙酸酯。力-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.75-2.15(4H,m),2.10(3H，s),2.37(6H,s),2.96(3H,s),3.15-3.50(1H,m),3.70-4.25(3H,m),4.91(2H，s),5.95-6.05(1H,m)，6.85-7.05(2H,m),7.10-7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.76(1H,br)。实施例33{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3，4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂革-5-基》[甲基-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基)-氨基]乙酸酯盐酸盐向{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并|>]氮杂革-5-基}甲基氨基乙酸酯(0.30g,0.58mmol)和三乙胺(0.10ml,0.69mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入4-溴甲基-5-曱基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(0.12g,0.61mmol),并在室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物，并向残留物中加水。用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并经^L酸钠干燥。过滤和浓缩后，通过硅胶柱色语法(正己烷乙酸乙酯)纯化残留物。产生的残留物溶于乙酸乙酯，并向其中加入4N盐酸-乙酸乙酯以形成盐酸盐，然后结晶。通过过滤收集产生的晶体，并风干，获得90mg(23%)的白色粉末{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯甲酰氨基)-苯曱酰基]-2，3,4,5-四氢-111-苯并[1)]氮杂革-5-基}[曱基-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基)-氨基]乙酸酯盐酸盐。熔点162.0-163.6。CiH-NMR(DMSO-d6,100°C)dppm:1.75-2.15(4H，m),2.08(3H,s),2.37(6H,s),2.45-2.55(3H，m),503.15-4.10(6H,m)，5.95-6.05(1H,m),6.85-7.05(2H，m),7.10-7.45(7H,m),7.56(1H,s),9.78(1H,br)。实施例34{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氲-lH-苯并[b]氮杂革-5-基}[4-(2，2-二曱基-丙酰基)哌嗪-1-基]乙酸酯盐酸盐将1-{7-氯-1-[2-甲基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯曱酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-苯并[b]氮杂萆-5-基氧羰基曱基卜哌嗪二盐酸盐(200mg,0.31mmol)溶于吡啶(2ml)中。向其中加入三曱基乙酰氯(0.1ml，0.75mmol),并在室温下搅拌混合物20小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并依次用;5克酸铜水溶液和々包和石危酸钠水溶液洗涤混合物，经无水硫酸钠干燥。过滤和减压浓缩后，通过硅胶快速色谱法(乙酸乙酯曱醇=100:0—98:2)纯化残留物。减压浓缩纯化的产物，并向残留物的乙酸乙酯溶液(2ml)中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(0.5ml)。向溶液中加入二乙醚，并通过过滤收集产生的沉淀物，并干燥，获得70mg白色粉末{7-氯-1-[2-曱基-4-(2-曱基苯曱酰氨基)-苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-lH-笨并[b]氮杂革-S-基》[4-(2，2-二曱基-丙酰基)哌嗪-l-基]乙酸酯盐酸盐。熔点194-195。CH-NMR(DMSO-d6)dppm:1.20(9H，s),1.6-2.2(4H,m),2.33(3H,s),2.37(3H，s),2.7-3.0(1H,m),3.44(8H,brs),4.0-5.0(3H,m),6.0-6.2(1H,m),6.6-7.8(10H,m),10.29(1H,s)。表1显示在实施例1至34中获得的化合物的化学式。51表1实施例R1JUL1-CO(CH2)2C02H2-CO(CH2)2C02—Na+3-CO(CH2)2C02-K+4-CO(CH2)3C02-Na+-CO(CH2)2C02CH36-CO(CH2)2CONH(CH2)2OH7-COCH2SCH2C02H8-COCH2SCH2C02CH39-COCH2S(0)2CH2C02CH310-CO(CH2)14CH352<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>实施例R122-C02CH2C123-C02CH2I24-C02CH2OCOCH325-CH2SCH326-CH2OPO(OH)227-CH2OCOCH328-CH2CONH(CH2)2Cl29-CONH(CH2)2N+(CH3)3CI—30-CO(CH2)2C02CH2OCOC(CH3)331-COCH2OCON(CH3)CH2C02CH2CH332。「HH3CY0\v9H3t>=0033w入"HC154<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>实施例35至104使用相应的起始材料，以与上述实施例l相同的方式制备以下实施例36、37和63的〗匕合物。使用相应的起始材料，以与上述实施例5相同的方式制备以下实施例62、64、65、66、86和87的化合物。使用相应的起始材料，以与上述实施例IO相同的方式制备以下实施例35、45、46、47、48、49、50、51、52、68、92、69和93的化合物。使用相应的起始材料，以与上述实施例12相同的方式制备以下实施例42、43、67、77、78、85、95和103的化合物。使用相应的起始材料，以与上述实施例13相同的方式制备以下实施例39、55、56、57、58、60、61、74、75、76、81、82和84的化合物。使用相应的起始材料，以与上述实施例15相同的方式制备以下实施例38、41、53、54、59、70、71、72、73、79、80和83的化合物。使用相应的起始材料，以与上述实施例17相同的方式制备以下实施例91的化合物。使用相应的起始材料，以与上述实施例19相同的方式制备以下实施例88、89和90的化合物。使用相应的起始材料，以与上述实施例24相同的方式制备以下实施例40的化合物。使用相应的起始材料，以与上述实施例28相同的方式制备以下实施例44的化合物。55使用相应的起始材料，以与上述实施例32相同的方式制备以下实施例94的化合物。使用相应的起始材料，以与上述实施例34相同的方式制备以下实施例96、97、98、99、100、101、102和104的化合物。表2显示在实施例35至104中获得的化合物的化学式和物理性质如NMR和MS。表2(续)—On。NMR1H-NMR(DMSO-d6,IO(TC)5ppm:1.55-1.70(4H，m),1.75-2.05(4H,m),2.25-2.35(2H,m)，2.37(6H,s),2.40-2.55(2H，m),3.15-3.50(1H,m)，3.58(3H,s),3.75-4.15(1H，m),5.90-6.00(m,m),6.85-7.05(2H，m)，7.10-7.45(7H,m)，7.56(lH，s)，9.79(1H，br).1H-丽R(DMSO-d6)5ppm:1.7-2.1(6H,m),2.2-2.4(8H,m),2.5-2.55(2H,m),3.0-4.4(2H,m),5.9-6.0(1H,m),6.8-7.1(2H,m),7.1-7.3(3H,m),7.3-7.4(4H,m),7.57(1H,s)，9.8(1H,br).1H墨NMR(DMSO-d6)5ppm:2.2-2.6(4H，m),.2.37(6H,s),3.0-4.4(2H，m),4.13(2H,s),4.35(2H,s),5.9-6.1(1H,m),6.8-7.1(2H，m)，7.1-7.3(3H,m),7.3-7.4(4H，m)'7.57(1H,s),9.8(1H，br).一"-CO(CH2)4C02CH3-CO(CH2)3C02H-COCH2OCH2C02H实施例>o卜57(s'HI)9r//(s'HI)6乙.A'(辺'HS)乙./_-8.9'(ui'H￡)8'9f9'(111'HI)I'9墨8.S'('H乙)Z/fr-o卞'('H乙)O.S墨S.乙'('H乙)9了-f乙'(s'h￡)i7y乙'(s'Hrtir乙'('h乙)r乙-crz8廿S'(m'Hfr):m物(8p-3U3nio工)^醒-HI(叫'HI)0.01'('HOI)"卞9'('HI)0'9-"'(ra'HZ)9"'(m'H乙)0卞-(y乙'('H9)0)9'(m'Hfr)r乙-ri:dd§(卯-QSIMCI)W醒.HI_HHO)OdC^HC^O:)匿_21^-(jq'hi)'(叫'pk)'(s'hi)9"'('附)"-r厶'(m'IK)'(ra加)r/r8.9'(ra'HI)t9-6;'(zh6.9=f'1'h乙)u￡'(zh6.9=〖'l'h乙)67'('HZ:)rfr-8.Z'(s'H￡)8tT'(s'H￡)".乙眾瑰眾O乙S'('Hl7)乙'乙-9'I:mdd§(卯-oswa)HWM墨HIzHMz(zH0)O:>-_^￡.(Jq'HI)乙8.6'(s'HI)9"'(辺'HA)S.Zrl.A'(m'H乙)IH9'(叫'HI)￡'9'('HI)r9-8.S'(m'H乙)￡卞-0.￡'(ZH6.H'ZH，.9=f'PP'HZ)6乙T'(m'H乙)//乙-S.乙'(s'H9)A「乙'(ra'附)0乙9'(s'H6)8￡'t:ukW§(卯-OSWCI)WWN-HIf(cH3)0zO3HN[VH:))O:>8￡zhn:o:3;:(zho)oo-itM89/s城浮每I.S^S08800S<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>￡99.(曰。H01)0.8-5.9;日。Hz)2-/-.SXs。Hl)「？rs。(日。HI)o.s-z-.寸;日-H￡)e.寸-9Tr(s。Hl)6"-8.z。(日)9"-寸"。(日rHZ)e.z,rz。(日。Hz)6.rz;IX日0H6)r一-rl:曰&s(3a3)-a豪-HI5HC§03HN￡::53HN￡38-.(日。H6)0.8-6.9X日-HI)9.9-S.9;日。HI)1.9-6"。(日，m)rs,z-.寸。(NHs.n=f。1-HI)08"zs。H￡)寸寸.z1s。Hc)el寸T。(日,H寸)""OT。(日。H寸)6.1-9.1。(日。H8)。(日-He)0.1-8.0:日ddg(3a〕)IN-HI*§(§)0〕-A寸s.(日。H6)/-./-,6.9;日。Hl)9.9-寸.9;日。HI)1.9-8"。(日。Hl)rs-z-.寸XNHs.n=j:"-。HI)I8.Z入s9寸"XsPH￡)寸寸.z;日":B寸);曰(El寸)6.1,9.1;日"3HZ)寸.I-rI;日。H￡)0.1-8.0:日ddg(38).wl-HlIS6IS.(日。h6)6.Z.-6.9。(s。HI)9.9-S.9;日。HI)r9-6.5r(日。Hl)lo.寸。(NH9.II=r"。HI)18"Xs,He)S寸Y。(s)。寸.z;日"SE寸)ST-O.Z;日。H寸)8.1-9.1Xzme.z-=〖"。H￡)￡0.1:日S9(3G3).W讓-HI.(日。H8)gz,.z,"r;-Hs-H￡)0I./.-S8.9"(日，HI)S9.9-S寸.9;日，HI)01.9-S8"1日。Hl)X日。H寸)00.S9.I。(曰。HZ￡)os.l-n.I。(NHZ..9=r。1。H￡)88.0:ldg(38)，awN-HI"H3~HNH3)03-6寸寸u.(日-H8)。(日。He)s./,-s8.9X日。HI)S9.9-05;日。Hl)0I.9-S.SX日-HI)Ors-SA.寸z日nHI)？6.z-sz-"X日。H6)09.Z-S.Z;日。H寸)S6.I-09.I。(曰"i)o"l-SI.I1NH9.9=r。1。H￡)8S.0:日ss(S8).al-HI￡3。一(。5)03-8寸丄f.H讓害<;a一承嗜械60￡9S.(s111)SSI;s(HI)0.6-/-.8。(J。H￡)s.s;s-HOI)8.Z--9.9;日-HI)0.9-8"。(日。HI)6.寸-9.寸H日)寸.寸-o.寸；曰。Hz).(s。HI)OT-S.Z;s。H￡)9rN;s。H￡);s-He)o￡.eiX日。H寸)ZT-9.I曰ss(9P-0S謹).wl-HI￡N"H303HN￡C53-8Se9fz;8-s.s-(日-HOI)8.L-9.9;s。Hz)/>.9;日。Hl)0.9-8.SX日。Hl)6,寸-s.寸。(日。H寸)r寸-rc。(日。HI)0.C-8TXs。H￡)9￡TrH￡)寸rz。(日。H寸)rz-9.I:ldg(9P-OS1A5)"讓-HI"HN。H303HN"H30U,寸.8-0.8入日。H01)8.Z.-9.9;日。HI)I.9-/..Sn(曰。HI)6.寸".寸X日-Hz)3-6.￡X曰)eT-e:.e-(日"K1)O.STAs。He)9￡T。(s。H￡)寸rz入日nH寸)re;-9.1:曰屋(9P-0S55).H雇-Hl"HN"H303HNNH8319S丄f堪丄f￡9S.(s。Hl)z-rol。(日-HI)0.6-8.8X"HE)61.8〔(日BHOI)8"-9.9;曰。HI)I.9-6.SX曰。HI)8.寸-9.寸1日"s)r寸-o.寸；日)8.e-9.cX日，HI)6.Z-Z/C"(s。Hc)9e";s。He)寸￡";日(H寸)rz-9.1:(9P-0S謹)，HJMN-HISNNJGOOHNNHOOO-OS-.(日。H01)r8-"9。(s。Hz)r9—8.s。(日。Hz)rs-6.寸。(s"s。H9)9T-寸.Z;曰。Hz)rz-rz;s。He:)o.z-z,.l"(s。H6)9e.I:曰dds(S8).a豪-HIK〔H3)y8HN￡30;:>HN￡30;:>HN"H8:>寸s丄？"IAIN,.a多嗜械害4.(曰。HZ)6.8-s.s。(siq。Ht)n.8X曰.HOI)8./.-寸.9X日cm)r9-8"1曰。HI)6.寸-9.寸X日「H9)3-8.￡X日)询^^TOS。(日。H寸)rz".I:曰ddg(9p,oswa)"WNL—HI"HNNH〕03HN"H〕03HNNH〕03,I.(，Hol)8.Z.-8.9。(日)A.9"-9。(日HI)r9-6";s-HI)rz-.寸"(日。JK)￡.寸-6.￡-(曰。EI寸)o.f-z-"。(s)9"-寸"。(日。Hz)￡.s";日。He:)6.1-9.1X日)s.rrl:Is(38)"a達—HI5H:§8(〔H::>)N"H〕8-6S61<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>.(S.Iq^Hl)lz-.A。(日〔Hol)9.Z.-S.9寸.寸—8.￡Xs,He)96.Z。(日。m)1s。HC)f寸"。(s~H￡)寸寸T1sPHZ)e.s.z;日^HZ)<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表2(续)<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>盐酸盐盐酸盐盐酸盐盐酸盐卜o卜。。NMRIH-NMR(DMS0-d6)S卯m:1.6-1.9(4H，m)，2.1-2.3(2H，m),2.4-2.9(丽，m),3.2-3.8(9H,m)，4.7-5.1(1H，m)，5.9-6.2(2H，m)，6.5-6.7(lH，m)，6.8-8.0(lOH，m).IH-NMR(DMSO-d6)5ppm:1.17(3H，t，J=7.1Hz),1.6-2.2(4H，m),2.33(3H，s)，2.38(3H，s)，2.5-2.9(4H,m),3.39(8H，brs)，4.0-5.0(4H，m)，4.03(2H，q,J=7.1Hz),5.9-6.2(1H,m),6.6-7.8(腿，m),10.28(1H,s),10.8(1H，brs).IH-NMR(DMSO-d6)5ppm:1.18(3H,t，J=7.1Hz),1.6-2.3(6H，m)，2.33(3H,s)'2.38(3H,s)，2.7-3.0(4H，m),3.42(8H,brs)'4.0-4.9(4H,m),4.05(2H,q,J=7.1Hz),5.9-6.2(1H,m)，6.6-7.8(10H,m),10.20(1H，s),11.0(1H,brs).IH-NMR(DMS0-d6)Sppm:1.6-2.2(4H，m)，2.33(3H，s)，2.38(3H，s)，2.5-3.0(4H，m),3.36(8H，brs),3.56(3H，s),4.0-5.0(4H，m),5.9-6.2(1H,m),6.6-7.8(10H,m)，10.27(1H，s).IH-NMR(CDC13)5ppm:1.67-1.93(2H,m)，2.03-2.32(2H，m),2.38-2.94(IIH，m),3.16-4.12(7H，m),4.75-5.14(1H,m),5.92-7.68(14H,m).IH-NMR(CDC13)5ppm:l'02-1.34(3H,m),1.43-3,72(23H,m)，3.75-4.28(2H,m)，4.69-5.19(1H，m)，5.85-6.16(1.2H，m),6-47-6.68(1H,m)，7.86-8.04(S.8H，m).-CO(CH2)2C02H-CO(CH2)2C02C2H5-CO(CH2)3C02C2H5-CO(CH2)2C02CH3o《-(CH2)20(CH2)2OH实施例OnoooOCOo寸o害470测试实施例1使用实施例1、50和52中获得的化合物作为测试化合物。在瓷研钵中，将相当于10mg托伐普坦的每种测试化合物(实施例1、50和52)与羟丙曱纤维素(hypromellose)(125mg)悬浮于25ml注射用水中，从而获得相当于每毫升悬浮液0.4mg托伐普坦的悬浮液。以类似于日本未审查专利公开1999-21241实施例3的方式制备相当于60mg托伐普坦的喷雾干燥的托伐普坦粉末，将其在资研钵中悬浮于50ml注射用水中。用注射用水3倍稀释该悬浮液，制备相当于每毫升悬浮液0.4mg托伐普坦的喷雾干燥粉末的悬浮液。进行以下测试以检查每种悬浮液的口服吸收特征。已经禁食大约18小时的雄性大鼠(体重大约180g)用作测试动物。使用用于口服给药的探条(sonde),以2.5ml/kg体重的剂量，通过强制口服给药施用上述悬浮液，产生1mg托伐普坦/kg体重。在轻度二乙醚麻醉下，在给药后0.5小时、l小时、2小时、4小时、6小时和8小时，乂人颈静脉采集血液样品。使用，UPLC-MS/MS(Waters)测定托伐普坦的血清浓度(ng/ml)。从结果计算平均药物代谢动力学参数。结果如下表所示。表3测试化合物AUCm(ng.hr/mL)^m3x(ng/mL)T1max(小时)MRT(小时)托伐普坦80.9±28.526.4±12.91.50±0.582.95±0.35实施例196.1±18.116.2±4.82.00士0.00'4.45±0.64实施例50117.0±26.121.6±3.02.00±0.004.78±0.40实施例5278.8±41.711.6±11.12.67±1.159.10±7.98平均值土S.D.(n=3或4)表3显示，当体内施用时，测试化合物显示比托伐普坦更小的Cmax,且测试化合物的最大药物浓度时间(Tmax)比托伐普坦延迟。71因此，测试化合物具有持久的效应。测试实施例2使用实施例74中获得的化合物作为测试化合物。在瓷研钵中，将相当于10mg托伐普坦的测试化合物(实施例1)与羟丙基纤维素(5mg)溶于25ml注射用水中，从而获得相当于每毫升悬浮液0.4mg托伐普坦的溶液。在瓷研钵中，将相当于10mg托伐普坦的喷雾干燥托伐普坦粉末悬浮于25ml注射用水中，以获得相当于每毫升悬浮液0.4mg托伐普坦的喷雾干燥粉末的悬浮液。进行以下测试以检查每种悬浮液和溶液的口服吸收特征。已经禁食大约18小时的雄性大鼠(体重大约160g)用作测试动物。使用用于口服给药的探条，以2.5ml/kg体重的剂量，通过强制口服给药施用上述悬浮液或溶液，产生1mg托伐普坦/kg体重。在轻度二乙醚麻醉下，在给药后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和IO小时，从颈静脉采集血液样品。使用UPLC-MS/MS(Waters)测定托伐普坦的血清浓度(ng/ml)。从结果计算平均药物代谢动力学参数。结果如下表所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>平均值土S.D.(n=4)表4显示，当体内施用时，测试化合物的最大药物浓度时间(Tmax)比托伐普坦延迟，并且测试化合物的平均停留时间(MRT)长于托伐普坦。因此，测试化合物具有持久的效应。权利要求1.由通式(1)代表的苯并氮杂id="icf0001"file="A2008800222530002C1.tif"wi="4"he="4"top="31"left="99"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>化合物或其盐其中，R1是(1-1)至(1-7)的基团(1-1)-CO-(CH2)n-COR2基团，其中，n是1-4的整数，R2是(2-1)羟基；(2-2)任选被羟基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧羰氧基、环烷氧羰氧基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧基；或(2-3)任选被羟基-低级烷基取代的氨基；(1-2)-CO-(CH2)m-NR3R4基团，其中，m是0-4的整数，R3是氢原子或低级烷基，R4是(4-1)氢原子；(4-2)任选被卤素原子、低级烷基氨基、低级烷氧羰基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷基；或(4-3)任选被卤素原子、低级烷酰氧基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧羰基，R3和R4可以通过R3和R4彼此直接或经过氮原子或氧原子结合并连同与R3和R4连接的氮原子一起形成5-至6-元饱和杂环，该杂环任选地被以下基团取代(4-4)任选被羟基-低级烷氧基取代的低级烷基；(4-5)低级烷氧羰基；(4-6)烷基羰基(任选地在烷基上被羧基或低级烷氧羰基取代)；(4-7)芳基羰基；或(4-8)呋喃基羰基；(1-3)-CO-(CH2)p-O-CO-NR5R6基团，其中，p是1-4的整数，R5是低级烷基，且R6是低级烷氧羰基-低级烷基；(1-4)-CO-(CH2)q-X-R7基团，其中，q是1-4的整数，X是氧原子、硫原子或磺酰基，且R7是羧基-低级烷基或低级烷氧羰基低级烷基；(1-5)-CO-R8基团，其中，R8是(8-1)任选被卤素原子、低级烷酰氧基或苯基(被二羟基磷酰氧基和低级烷基取代，其中，二羟基磷酰氧基中的羟基任选地被苄基取代)取代的烷基，(8-2)被卤素原子、低级烷酰氧基或二羟基磷酰氧基取代的低级烷氧基，(8-3)吡啶基，或(8-4)低级烷氧基苯基；(1-6)被选自低级烷硫基、二羟基磷酰氧基和低级烷酰氧基的基团取代的低级烷基；和(1-7)任选地被一个或多个保护基保护的氨基酸或肽残基。2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，在式(l)中，R]是选自以下的基团:-CO-(CH2)n-COOH，其中，n是1-4的整数;-CO-R8，其中，Rs是烷基；和任选地被一个或多个保护基保护的氨基酸或肽残基。3.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，在式(l)中，W是丙氨酰基、肌氨酰基、N-乙基甘氨酰基、N-丙基甘氨酰基、N-曱基-N-乙基甘氨酰基、N-曱基-N-丙基甘氨酰基、N-曱基-N-丁基甘氨酰基、N-曱基-N-戊基甘氨酰基或N-曱基-N-己基甘氨酰基；或选自以下的肽残基肌氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-肌氨酰基、甘氨酰基-丙氨酰基、丙氨酰基-甘氨酰基、肌氨酰基-肌氨酰基、甘氨酰基-苯丙氨酰基、苯丙氨酰基-甘氨酰基、苯丙氨酰基-苯丙氨酰基、甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基、N,N-二甲基甘氨酰基-甘氨酰基、N-甲基-N-乙基甘氨酰基-甘氨酰基、肌氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基和N,N-二曱基甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基，其中每一个任选地被一个或多个保护基保护。4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，在式(l)中，R/是选自以下的肽残基肌氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-肌氨酰基、甘氨酰基-丙氨酰基、丙氨酰基-甘氨酰基、甘氨酰基-苯丙氨酰基、苯丙氨酰基-甘氨酰基、苯丙氨酰基-苯丙氨酰基、甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基、N,N-二曱基甘氨酰基-甘氨酰基、N-曱基-N-乙基甘氨酰基-甘氨酰基和N,N-二曱基甘氨酰基-甘氨酰基-甘氨酰基，其中每一个任选地被一个或多个保护基保护。5.—种药物制剂，其包含如权利要求1所述的笨并氮杂萆化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的稀释剂和/或载体。6.如权利要求5所述的药物制剂，其用作血管舒张药、降血压药、排水利尿药或血小板凝集抑制剂。全文摘要本发明提供能够长时间维持托伐普坦的血液水平，从而能够提供希望的药效的苯并氮杂化合物。本发明的苯并氮杂化合物由通式(1)代表，其中，R¹代表-CO-(CH₂)_n-COR²基团(其中，n是1-4的整数，且R²是(2-1)羟基；(2-2)任选被羟基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧羰氧基、环烷氧羰氧基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基取代的低级烷氧基；或(2-3)任选被羟基-低级烷基取代的氨基)等。文档编号A61P7/00GK101687805SQ20088002225公开日2010年3月31日申请日期2008年6月26日优先权日2007年6月26日发明者加藤雄介,友安崇浩,友平裕三,宫村伸,山田圭吾,松田贵邦,校条康宏,近藤一见申请人:大塚制药株式会社