专利名称：一种治疗中风的复方丹参素胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明系分别从丹参、牡丹皮中提取高纯度丹参素和丹皮酚原料，并制备成治疗中风的复方丹参素胶囊制剂工艺技术，属于药物化学、药物制剂及其临床应用领域。
背景技术：
丹参为唇形科植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的干燥根，是化学成分研究进行比较深入的一种中药。其味苦，性微寒，归心、肝二经，具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效，是常用的活血化瘀中药。其中重要的水溶性成分丹参素具有多种药理活性，包括抑制血栓形成、防治肝纤维化及抗炎和增强免疫等作用。抗血栓形成的作用白细胞与血栓形成的关系很早就引起极大的关注。富血小板血栓部位常有白细胞积聚，白细胞通过呼吸爆发产生大量氧自由基及过氧化氢等激活血小板。白细胞与血小板的黏附在炎症、血栓形成、组织损伤、炎症播散及凝血中起重要作用。姜开余等考察丹参索对血小板、白细胞和血管内皮细胞表达各种细胞黏附分子，包括P—选择素(P-selectin)、细胞间黏附分子(ICAM1)、血管细胞黏附分子(VCAM-1)、 E选择素(E-selectin)的影响。研究结果表明，丹参素对白细胞黏附具有抑制作用；对凝血酶引起血小板P-选择素表达未见明显抑制作用；肿瘤坏死因子(TNFd)诱导的VCAMl、Eselectin表达增加可产生抑制作用。总之，丹参素对细胞因子活化内皮细胞有抑制作用，从而有利于保护血管内皮，减少白细胞的黏附。可能是其发挥抗血栓形成作用的机制之一。Ding M等研究了丹参提取液的药理作用及其对肿瘤因子诱导的血管内皮通透性升高的影响。结果表明丹参素对肿瘤因子诱导的血管内皮通透性升高具有抑制作用，同时丹参素可以抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达。
牡丹皮又名丹皮、粉丹皮、条丹皮、木芍药，始载于《神农本草经》，为芍药科植物牡丹的干燥根皮。牡丹皮味辛苦，性凉，功能清热凉血，活血化瘀。主治温热病热入营血，吐衄，发斑，肠痈腹痛，疮疡，血瘀经闭痛经，跌打损伤等。近代药理研究表明，牡丹皮有抗凝血、降压、抗炎、抑制中枢神经系统等功能。牡丹皮的主要有效成分为丹皮酚，具有多种显著的药理活性，在对血液流变性作用方面叶志义等利用微循环图像处理系统研究丹皮酚对微循环作用，结果表明丹皮酚对局部的微循环有加快作用。李薇等的实验结果显示丹皮酚可使红细胞压积、全斑表观黏度、红细胞聚集性和血小板黏附性降低，改变红细胞变形性，说明丹皮酚在血栓形成的各个环节都有干预作用。李薇等利用优化微管吸吮技术进一步研究表明丹皮酚对红细胞的变形性确实有显著的影响。
近年来，我国"中风"即现代医学的脑血栓病，症见精神呆滞、舌体发硬、言语迟涩、发音不清、口眼歪斜、肢体麻木、半身不遂及动脉硬化症，是临床常见病和多发病，其发病率呈上升趋势。研究表明活血化瘀中药治疗中风的疗效是肯定的，丹参素作为中药丹参的主要水溶性活性成分，有着确切的活血化瘀作用；丹皮酚系牡丹皮中的主要活性成分；丹参素和丹皮酚是重要的医药原料药，特别在中风的治疗药物中应用非常广泛；对此，从中药材或天然药物中提纯高纯度丹参素和丹皮酚原料药对于创制成分清楚、作用机制明确的分子中药具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是分别从丹参、牡丹皮中提取高纯度丹参素和丹皮酚原料，并制备成抗血栓胶囊制剂。
为实现上述目的，采用的技术方案是丹参经超临界C02萃取、浓縮、碱化药液、醇沉、浓縮、水提、浓縮、盐析、提取、浓縮、乙醚萃取、调PH值、重结晶等工艺提取获得含量大于95.0%丹参素，并于充氮气避光容器中密闭保存。牡丹皮经粉碎、浸渍、超声、蒸馏、冷藏、结晶、重结晶等工艺制得含量大于96.0%丹皮酚。丹参素为白色长针状结晶，熔点84 86"C，溶于甲醇、水，不溶于氯仿、乙醚，分子式C晶。05，分子量198.17。丹皮酚为白色或微黄色有光泽的针状结晶，熔点5(TC、稍溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿、苯和二硫化碳，分子式C晶。03，分子量166. 18。
附图1是高纯度丹参素的提纯及其微囊的制备方法的工艺流程图附图2是高纯度丹皮酚提纯及其包合物的制备方法的工艺流程图
具体实施例方式
1、 原药材和试剂
丹参、牡丹皮药材经检验，应符合法定标准(目前执行2005年版中国药典)的规定。95%乙醇、5%NaHC03、盐酸、80%乙醇、氯化钠、乙醚、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素叔丁基-4-羟基苯甲醚、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、十二垸基硫酸钠。
2、 髙纯度丹参素的提纯及其微囊的制备方法见说明书附图l。
3、 高纯度丹皮酚提纯及其包合物的制备方法
见说明书附图2。
4、 复方丹参素胶囊的制备将上述丹参素微囊和丹皮酚包合物按其实际重量百分含量的i : i比例混 匀，装入胶囊，即得。
5、复方丹参素胶囊的临床适应症及其用法
复方丹参素胶囊具有活血化瘀，祛风化痰，通经活络。主治中风(脑血栓); 症见精神呆滞、舌体发硬、言语迟涩、发音不清、口眼歪斜、肢体麻木、半身 不遂及动脉硬化症。使用方法为每次2-3粒， 一日2-3次；4周为一疗程。
权利要求
1、一种从丹参中提取高纯度丹参素的方法，其特征是一是超临界二氧化碳萃取、浓缩萃取压力20Mpa，萃取温度45℃，8h，夹带剂使用95％的乙醇，400ml/h，原料粒度40目；二是碱化提取物在超临界二氧化碳提取物中加入5％NaHCO3，调PH值至6.8；三是用80％的乙醇提取，浓缩，再用水提取，将水提液浓缩；四是盐析，加入适量的氯化钠得盐析液，提取盐析液，浓缩，用乙醚萃取后取水层，调PH值至4.2，得到粗品，进行精制，得含量大于95％丹参素原料；采用明胶包囊方法制备成微囊，避光密闭保存。
2、 一种从牡丹皮中提取高纯度丹皮酚的方法，其特征是 一是浸渍、超声提取粉碎后用 氯化钠溶液40'C浸润，超声20分钟；二是水蒸汽蒸馏，加入12倍量的水蒸馏，收集药材9倍量蒸馏液；三是冷藏结晶，蒸馏液冷藏过夜，滤过，得结晶物；滤液再加入同上述 等量的氯化钠，进行重蒸馏，冷藏过夜，滤过，得结晶物，两结晶物合并；四是干燥，于 38'C下热风干燥，得含量大于96。/。丹皮酚原料；用e-环糊精制成丹皮酚包合物，避光密闭保存。
3、 一种治疗中风的双丹胶囊的制备方法，其特征是按丹参素微囊和丹皮酚包合物实际重 量百分含量的1 : 1比例混匀，装入胶囊。本品活血化瘀，祛风化痰，通经活络；主治中 风(脑血栓)；等症。每次2-3粒， 一日2-3次；4周为一疗程。
全文摘要
本发明的目的是分别从丹参、牡丹皮中提取高纯度丹参素和丹皮酚原料，并制备成胶囊制剂。丹参经超临界CO<sub>2</sub>萃取、浓缩、碱化药液、醇沉、浓缩、水提、浓缩、盐析、提取、浓缩、乙醚萃取、调PH值、重结晶等工艺提取获得含量大于95.0％丹参素原料；采用明胶包囊方法制备成微囊，避光密闭保存。牡丹皮经粉碎、浸渍、超声、蒸馏、冷藏、结晶、重结晶等工艺制得含量大于96.0％丹皮酚原料；用β-环糊精制成丹皮酚包合物，避光密闭保存。按丹参素微囊和丹皮酚包合物实际重量百分含量的1∶1比例混匀，装入胶囊。本品活血化瘀，祛风化痰，通经活络；主治中风(脑血栓)等症。每次2-3粒，一日2-3次；4周为一疗程。
文档编号A61K9/50GK101623276SQ200910022908
公开日2010年1月13日 申请日期2009年6月11日 优先权日2009年6月11日
发明者孙纪元, 倩 杨, 王四旺 申请人:中国人民解放军第四军医大学