香附油滴丸及其制备方法

专利名称：：香附油滴丸及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种以中草药为原料的药物制剂，特别是一种香附油滴丸。
背景技术：
：香附原名"莎草"，始载于《名医别录》，列为中品；《唐本草》始称香附子；《本草纲目》列入草部芳草类，名"莎草香附子"，描述其乃"气病之总司，女科之主帅也"。香附具疏肝理气，调经止痛的功效，为妇科常用之品，尤适用于肝气郁结而致的月经不调，并伴有乳胀、腹痛等证。目前临床上使用香附的主要为单味饮片和复方制剂。单味饮片包括生用饮片和醋炒饮片，一般供临床配方使用。复方制剂既包括临方制剂，又包括中成药，目前使用的中成药包括丸剂(如香附丸、四制香附丸、七制香附丸、九制香附丸等)、颗粒剂(如复方香附颗粒、宫炎康颗粒、乳宁颗粒、乳疾灵颗粒、筋骨痛消颗粒、经舒颗粒、香砂平胃颗粒等)、胶囊剂(如盆腔香附胶囊、香附胶囊、复方消经痛胶囊、安宫胶囊等)等。无论是单味饮片还是复方制剂，由于没有进行提取精制，所以都存在服用量大、味道难咽、起效缓慢、携带不便等缺点。因此，用必要寻求更好的香附新剂型以弥补老剂型的不足而满足临床治疗的需要。
发明内容本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种生物利用度高、药物的稳定性高且使用携带方便的香附油滴丸。本发明所要解决的另一个技术问题是提供了上述香附油滴丸的制备方法。本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种香附油滴丸，其特点是，它是由原料香附油和辅料基质制成，且香附油与基质的重量比为l:2-6;所述的基质选自聚乙二醇4,、聚乙二醇画、甘油明胶、吐温、羧甲基淀粉钠中的一种或多种按任意比的混合物。以上所述的香附油滴丸技术方案中香附油与基质的优选重量比为1:3-4;且所述的基质优选为聚乙二醇棚。本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种如以上技术方案所述的香附油滴丸的制备方法，其特点是，其步骤如下将香附油与基质按照所述比例混合，并将混合物置于加热容器内加热搅拌至熔融；启动滴丸机，使滴丸机的滴头温度保持在50°C-100°C,使滴丸机冷凝柱内的冷凝剂上部温度(也即管口温度)为60°C-10°C、底部温度为15°C-0°C;然后将烙融的混合物通过滴丸机的滴头成型并滴入冷凝剂中，且滴速为20-40滴/min，滴距为2-4cm，所述的冷凝剂为甲基硅油、液体石蜡或植物油；由滴丸机的出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得香附油滴丸。以上所述的香附油滴丸的制备方法的技术方案中所述的滴头温度优选为90°C;滴速优选为30滴/min;滴距优选为3cm;冷凝剂上部温度优选为50。C。以下是发明人所做的制备方法参数优选正交试验。该试验以香附油滴丸的圆整率、丸重变异系数、溶散时限为评价指标，用正交试验U(34)对其主要滴制工艺参数进行优选，考察了滴头温度、滴速、滴距、管口温度对滴制工艺的影响。1、正交设计用正交设计U(34)对滴头温度、滴速、滴距、管口温度进行工艺优化，评价指标为圆整率、丸重变异系数和溶散时限，并计算不同指标下各因素的极差R。因素水平设计和正交试验结果见表l，2。表l因素水平ABCD水平滴头温度/'c滴速/滴/min滴距/cm管口温度/'c170202402803035039040460表2U(34)正交试验结果ABCDEFG试验号滴头温度/°C滴速滴/min滴距/cm管口温度/。C圆整率丸重变异系数(％)溶散时限/min1111195%5.5542122295%1.854.531333100%5.69442123100%3.57452231100%3.95562312100%2,58473132100%2.99483213100%1.4849332100%2.814RE0.0330.0170.0170.017RF1.9371.6101.4671.630Rc0.3330.5000.3330.333利用U(34)正交试验软件处理试验结果。由于溶散时限均小于30min，符合滴丸剂溶散时限质控要求，因此，选择各因素不同水平项下圆整率最大、丸重变异系数最小为最佳工艺搭配。表3影响因素主次、最佳工艺搭配指标圆整率丸重变异系数因素主次A>B=C=DA>D>B>C最佳工艺搭配A2(A3)B3C3D3A3B2C2D2由表3可见，圆整率对评价香附油滴丸的制备工艺意义不大。而从丸重变异系数来看，则因素主次明显，可作为优选工艺评价的最佳指标。故最佳滴制工艺搭配为A3B2C2D2，即滴头温度为90°C，滴速为30滴/min，滴距为3cm，管口(冷凝剂上部)温度为50°C。2、验证以最佳工艺制备3批香附油滴丸，按《中国药典》2005版一部检查，结果见表4，符合滴丸剂通则中重量差异和溶散时限检查的要求。表4产品工艺验证批号平均丸重重量差异范围溶散时限/mg实测值RSDA/min0907100117.90+0.30~-0.501.6640907100218.10+0.30~-0.801.794.50907100317.90+0.30~-0.802.1146与现有技术相比，本发明香附油滴丸具有以下优点1.本香附油滴丸体积小、重量轻，更适合于随身携带。2.本香附油滴丸通过口服后，与唾液、胃液接触即迅速溶化，由黏膜吸收，起效快。3.本香附油滴丸所含的药物剂量准确，滴丸的主要药物在基质中分散均匀，丸重差异较小，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量，不仅适用于临床，也可方便、安全地用于家庭。4.香附油滴丸是由固体药物与基质加热、熔融成液体后，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，从而保证了药物的质量，增加了稳定性。5.制备香附油滴丸的生产工艺、设备简单，自动化程度高，生产成本低，劳动强度低，生产效率高；且操作是在液态下进行，无粉尘污染，有利于劳动保护和环保。具体实施例方式以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。实施例l。一种香附油滴丸，它是由原料香附油和辅料基质制成，且香附油与基质的重量比为l:2;所述的基质为聚乙二醇4。。。、聚乙二醇國、甘油明胶、吐温、羧甲基淀粉钠中的一种。实施例2。一种香附油滴丸，它是由原料香附油和辅料基质制成，且香附油与基质的重量比为l:6;所述的基质为聚乙二醇柳。、聚乙二醇6,、甘油明胶、吐温、羧甲基淀粉钠中的任意二种按任意比组成的混合物。实施例3。一种香附油滴丸，它是由原料香附油和辅料基质制成，且香附油与基质的重量比为l:3;所述的基质为聚乙二醇4。。。、聚乙二醇6。。。、甘油明胶、吐温、羧甲基淀粉钠中的任意三种按任意比组成的混合物。实施例4。一种香附油滴丸，它是由原料香附油和辅料基质制成，且香附油与基质的重量比为l:4;所述的基质选自聚乙二醇4,、聚乙二醇，、甘油明胶、吐温、羧甲基淀粉钠中的任意四按任意比组成的混合物。实施例5。一种香附油滴丸，它是由原料香附油和辅料基质制成，且香附油与基质的重量比为l:5;所述的基质为聚乙二醇w聚乙二醇，、甘油明胶、吐温和羧甲基淀粉钠按任意比组成的混合物。实施例6。一种香附油滴丸的制备方法，其步骤如下按实施例l-5任何一项中所述的香附油与基质按照所述比例混合，并将混合物置于加热容器内加热搅拌至熔融；启动滴丸机，使滴丸机的滴头温度保持在5(TC,使滴丸机冷凝柱内的冷凝剂上部温度为6(TC、底部温度为15。C;然后将熔融的混合物通过滴丸机的滴头成型并滴入冷凝剂中，且滴速为20滴/min，滴距为2cm，所述的冷凝剂为甲基硅油、液体石蜡或植物油；由滴丸机的出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得香附油滴丸。实施例7。一种香附油滴丸的制备方法，其步骤如下按实施例l-5任何一项中所述的香附油与基质按照所述比例混合，并将混合物置于加热容器内加热搅拌至熔融；启动滴丸机，使滴丸机的滴头温度保持在100。C，使滴丸机冷凝柱内的冷凝剂上部温度为10°C、底部温度为0°C;然后将熔融的混合物通过滴丸机的滴头成型并滴入冷凝剂中，且滴速为40滴/min，滴距为4cm，所述的冷凝剂为甲基硅油、液体石蜡或植物油；由滴丸机的出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得香附油滴丸。实施例8。一种香附油滴丸的制备方法，其步骤如下按实施例l-5任何一项中所述的香附油与基质按照所述比例混合，并将混合物置于加热容器内加热搅拌至熔融；启动滴丸机，使滴丸机的滴头温度保持在70°C,使滴丸机冷凝柱内的冷凝剂上部温度为30°C、底部温度为5°C;然后将熔融的混合物通过滴丸机的滴头成型并滴入冷凝剂中，且滴速为25滴/min，滴距为3cm,所述的冷凝剂为甲基硅油、液体石蜡或植物油；由滴丸机的出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得香附油滴丸。实施例9。一种香附油滴丸，它是由原料香附油和辅料基质制成，且香附油与基质的重量比为l:3;所述的基质选自聚乙二醇，。。其制备方法步骤如下将香附油与基质按照所述比例混合，并将混合物置于加热容器内加热搅拌至熔融；启动滴丸机，使滴丸机的滴头温度保持在9(TC，使滴丸机冷凝柱内的冷凝剂上部温度为5CTC、底部温度为4°C;然后将熔融的混合物通过滴丸机的滴头成型并滴入冷凝剂中，且滴速为30滴/min，滴距为3cm，所述的冷凝剂为甲基硅油；由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得香附油滴丸。下面是发明人所做的用本实施例制备的香附油滴丸进行的镇痛、抗炎和对痛经的影响等药理实验及其结果。一、镇痛作用实验。1、器械热板仪，市售，由北京吉安得尔科技有限公司提供；2、药物及辅料(1)PEG4000,市售，由上海凌峰化学试剂有限公司提供；(2)香附丸，市售，由呼伦贝尔松鹿制药有限公司提供；(3)香附油滴丸，由发明人按本实施例方法自制提供；(4)氯化钠，市售，由广东台山粤侨试剂塑料有限公司提供。3、实验过程及结果采用经热板法筛选合格的ICR雌性小鼠60只(18-22g)，随机分为6组，每组10只。PEG4000、香附油滴丸(高、中、低剂量)、香附丸分别溶于(或混悬于)0.9%氯化钠溶液。按每10g体重0.2mL给药。给药后15min、30min、60min分别测定小鼠痛阈值。结果见表5。表5香附油滴丸对小鼠镇痛作用(^土SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>与给药前比较，0.05，**/<0.01;与香附丸比较，AP〈0.01。由表5可见，香附油滴丸具有显著镇痛作用，作用时间迅速，持久。二、抗炎作用实验。1、器械一次性注射器，市售，由常州市悦康医疗器材有限公司提供。2、药物及辅料(1)PEG4000，市售，由上海凌峰化学试剂有限公司提供；(2)香附丸，市售，由呼伦贝尔松鹿制药有限公司提供；(3)香附油滴丸，由发明人按本实施例方法自制提供；(4)角叉菜胶，市售，由美国SIGMA公司提供；(4)氯化钠，市售，由广东台山粤侨试剂塑料有限公司提供。3、实验过程及结果ICR小鼠60只G822g)，随机分为6组，每组10只。PEG4000、香附油滴丸(高、中、低剂量)、香附丸分别溶于(或混悬于)0.9%氯化钠溶液。按每10g体重0.2mL给药。1%角叉菜胶生理盐水溶液皮下注射致炎(20^1,右后足掌)。给药前和给药后lh、2h、3h、5h分别测定小鼠右后足掌体积。结果见表6。表6香附油滴丸对小鼠抗炎作用(^士SD)组别动物数剂量(g/kg)注射交叉菜胶后足掌肿胀率(％)lh2h3h5h生理盐水1020ml18.3±2.332.9±3.747.6±5.360.3±6.6香附油滴丸(高)100.083.5±1.28.6±3.广14.5±3.5"20.4±4.5"香附油滴丸(中)100.044.4±1.3"10.3士3.1"21.6±4.5"34.4±8.7*'香附油滴丸(低)100.028.2±6.7'14.2±5.4**3"±4.4*43.6±8.8*香附丸101.006.4±6.7"9.2土10.(T35.6±6.4*'PEG4000100.0317.6±3.240.8±5.643.5±7.257.5±6.7与生理盐水组比较，*户<0.05，**i<0.01。由表6可见，香附油滴丸具有显著抗炎作用，作用时间迅速，持久。三、对痛经模型的影响实验。1、器械一次性注射器，市售，由常州市悦康医疗器材有限公司提供;2、药物及辅料(1)PEG4000，市售，由上海凌峰化学试剂有限公司提供；(2)香附丸，市售，由呼伦贝尔松鹿制药有限公司提供；(3)香附油滴丸，由发明人按本实施例方法自制提供；(4)己烯雌酚注射液，市售，由天津金耀氨基酸有限公司提供；(5)縮宫素注射液，市售，由上海第一生化药业有限公司提供；(6)氯化钠，市售，由广东台山粤侨试剂塑料有限公司提供。3、实验过程及结果昆明种雌性小鼠70只(18~22g)，随机分为7组，每组10只。PEG4000、香附油滴丸(高、中、低剂量)、香附丸分别溶于(或混悬于)0.9%氯化钠溶液。按每10g体重0.2mL给药。每天给小鼠皮下注射己烯雌酚0.1mg/10g(空白组除外)，连续3天，第3天注射后各组动物禁食不禁水12h，第4天灌胃给药1次，给药后lh腹腔注射縮宫素0.1U/10g，观察小鼠在注入縮宫素后30min内的扭体次数。结果见表7。表7香附油滴丸对小鼠痛经模型的影响(^士SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>与生理盐水组比较，*i<0.05，**i><0.01。由表7可见，香附油滴丸具有显著抗痛经作用，作用迅速。权利要求1、一种香附油滴丸，其特征在于，它是由原料香附油和辅料基质制成，且香附油与基质的重量比为1∶2-6；所述的基质选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、甘油明胶、吐温、羧甲基淀粉钠中的一种或多种按任意比的混合物。2、根据权利要求1所述的香附油滴丸，其特征在于，香附油与基质的重量比为l:3-4;且所述的基质为聚乙二醇4。。。。3、权利要求1或2所述的香附油滴丸的制备方法，其特征在于，其步骤如下将香附油与基质按照所述比例混合，并将混合物置于加热容器内加热搅拌至熔融；启动滴丸机，使滴丸机的滴头温度保持在5(TC-IOO'C，使滴丸机冷凝柱内的冷凝剂上部温度为60°C-l(TC、底部温度为15°C-0°C;然后将熔融的混合物通过滴丸机的滴头成型并滴入冷凝剂中，且滴速为20-40滴/min，滴距为2-4cm，所述的冷凝剂为甲基硅油、液体石蜡或植物油；由滴丸机的出口将收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得香附油滴丸。4、根据权利要求3所述的香附油滴丸的制备方法，其特征在于，所述的滴头温度为90°C;滴速为30滴/min;滴距为3cm;冷凝剂上部温度为50。C。全文摘要本发明是一种香附油滴丸，其特征在于，它是由原料香附油和辅料基质制成，且香附油与基质的重量比为1∶2-6；所述的基质选自聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₆₀₀₀、甘油明胶、吐温、羧甲基淀粉钠中的一种或多种按任意比的混合物。本发明还公开了上述的香附油滴丸的制备方法。本发明香附油滴丸所含的药物剂量准确，滴丸的主要药物在基质中分散均匀，丸重差异较小，药物的稳定性高，不易水解、氧化；本发明制备香附油滴丸的生产工艺、设备简单，自动化程度高，生产成本低，生产效率高。文档编号A61K36/88GK101647926SQ20091003424公开日2010年2月17日申请日期2009年9月3日优先权日2009年9月3日发明者平丁,任红兵,刘德军,田友清,胡玉涛申请人:田友清