专利名称：：酒石酸唑吡坦膜剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种酒石酸唑吡坦制剂。技术背景失眠症是正常睡眠模式的扰乱，表现为无法入睡或者夜晚不能睡觉。有关数据显示,中国成年人失眠率38.2%,存在睡眠障碍的人很多。目前常用治疗失眠的药物有镇静催眠药、抗抑郁药、抗组胺药(目前极少用于催眠)和中药。迄今镇静催眠药己经历三代的发展第一代镇静催眠药物包括巴比妥类、水合氯醛、三溴合剂和羟嗪(安泰乐)等，它们的治疗指数较低，容易产生耐受性和依赖性、药物之间相互影响比较大、中等剂量即可抑制呼吸。第二代镇静催眠药物主要是指苯二氮卓类镇静催眠药，能迅速诱导患者入睡，减少夜间觉醒次数，延长睡眠时间和提高睡眠质量，但也改变了通常的睡眠模式，使浅睡眠延长、REM睡眼持续时间縮短、首次REM睡眠出现时间延迟、做梦减少或消失。第三代镇静催眠药物主要是指非苯二氮卓类催眠药，包括唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆。唑吡坦是首先面市的该类药物，由法国Sythelabo公司研制开发，1988年在法国上市，商品名Synthelabo。我国于1995年开始进口唑吡坦。酒石酸唑吡坦是？氨基丁酸A-苯二氮受体激动剂，选择性作用于大脑的Q)l苯二氮受体亚型，具有较强的镇静催眠作用和轻微的抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用。研究表明，，氨基丁酸是中枢神经系统最重要的神经递质之一，大约50%突触的神经递质为Y-氨基丁酸。，氨基丁酸受体在药理学上可分为"氨基丁酸A和Y-氨基丁酸B(或0)1/0)2)受体。，氨基丁酸A受体能被蝇蕈和槟榔次碱激动，被抗惊厥药荷包牡丹碱和印防己毒素抑制。？氨基丁酸B受体与氯离子通道有关。Y-氨基丁酸受体由a、P、Y亚单位组成，唑吡坦作用于a亚单位，能显著縮短入睡时间，同时能减少夜间觉醒次数，增加总睡眠时间，改善睡眠质量，次晨无明显后遗作用。极少产生"宿睡"现象，也不影响次晨的精神活动和动作的机敏度。久服无成瘾性，停药后很少产生反跳性失眠，重复应用极少积聚，使用较为安全。因此上市后得到广泛认同，已成为治疗失眠症的标准药物，有逐步取代苯二氮卓类药物的趋势。美国FDA批准上市的品种有片剂(规格5mg和10mg)、口服缓释片(规格6.25mg和12.51^)和口崩片(规格5mg和10mg)。文献中有关于舌下片、口腔喷雾剂和缓释微粒剂的报道。国内上市的品种有片剂(规格5mg和10mg)和分散片(规格10mg);申报临床的品种有胶囊、颗粒、缓释片、口崩片和口溶片等；另外有关于唑吡坦鼻腔给药和控释剂型的专利。唑吡坦肝脏代谢，主要在尿(约60%)和粪便(约40%)中排泄，其排泄物为非活性代谢物。对于失眠患者而言，总希望服药后立即入睡；而且据报道，酒石酸唑吡坦片剂肝的首过效应为35%，这在一定程度上影响了酒石酸哇吡坦药效的发挥，因而急需一种快速起效、避免首过效应、生物利用度高的制剂。
发明内容本发明的目的在于提供一种酒石酸唑吡坦膜剂，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明的酒石酸唑吡坦膜剂，包括如下重量百分比的组分酒石酸唑吡坦140%高分子成膜材料40~98%增塑剂020%钛白粉0~3%矫味剂130%所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、海藻酸钠、聚氧乙烯(PEO)、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上；所述增塑剂包括PEG、丙三醇或吐温80中的一种以上；所述矫味剂包括甜味剂、酸味剂、芳香剂、树胶高分子材料、卵磷脂、脑磷脂或磷脂酸中的一种以上；所述甜味剂如蔗糖、木糖醇、叶甘素、甘草酯苷、甜叶菊苷、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜或甜蜜素等；所述酸味剂如柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸或甘氨酸等；所述芳香剂如桉树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香兰素等；所述树胶高分子材料如黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、盖它胶、槐豆胶或阿拉伯树胶等中的一种以上；优选的，所述酒石酸唑吡坦膜剂，还包括其它辅料，所述其它辅料包括色素、抗氧剂或防腐剂等中的一种以上；优选的，酒石酸唑吡坦膜剂，包括如下重量百分比的组分酒石酸唑吡坦140%高分子成膜材料4098%增塑剂020%二氧化钛03%矫味剂130%其它辅料01%。优选的，所述酒石酸唑吡坦膜剂，包括如下重量百分比的组分酒石酸唑吡坦530%高分子成膜材料5689%增塑剂012%二氧化钛03。/。矫味剂6~20%其它辅料0~0.1%。优选的，所述酒石酸唑吡坦膜剂，包括如下重量百分比的组分酒石酸唑吡坦1020%高分子成膜材料4656%增塑剂1215%二氧化钛12%矫味剂1820%。优选的，所述膜剂表面具有花纹。本发明的酒石酸唑吡坦膜剂的制备方法，包括如下步骤(1)将酒石酸唑吡坦盐酸溶液或粉末状的酒石酸唑吡坦和增塑剂，加入重量含量为1035%的髙分子成膜材料的水溶液，分散；盐酸的浓度为0.1~0.5mol/L;酒石酸唑吡坦在所述盐酸溶液中的含量为0.020.1g/mL;(2)然后加入二氧化钛和矫味剂，分散，若溶液中产生气泡，则放置过夜真空脱泡；(3)然后将上述的溶液展延于不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上，干燥，压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上剥离，密封包装即得。优选的，在步骤(1)中，还可加入其它辅料；若处方中有难溶于水的成分，可溶解于乙醇等亲水性溶剂，再添加至高分子成膜材料水溶液中。所述分散方法为常规的，如搅拌分散、采用剪切乳化搅拌机等装置高速搅拌分散等，对于本领域的人员而言，是容易选择的。试验方法(1)溶化时限取膜剂6片，各剪取成lcmxlcm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检査法片剂项下的方法(中国药典2005年版二部附录XA)检査，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间。(2)溶出度试验取膜剂6片，分别用回形针夹住，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)装置，以100ml的0.1mol/L盐酸为溶出介质，转速为每分钟150转，自供试品接触溶出介质起，立即计时，分别经10秒、20秒、30秒、1分钟、2分钟、3分钟、5分钟时，取溶液5ml，滤过，取续滤液照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)测定吸收度并计算每片的溶出量。本发明的酒石酸唑吡坦膜剂，可用于治疗失眠症，并可粘附在口腔中，通过口腔粘膜吸收的方法施加与需要治疗的患者，使用方法如下打开包装，取出膜剂，放入口中即可。剂量一般为5mg10mg/次，临睡前服用，一日最高剂量不得超过10mg,疗程一般不超过7—10天。具体可根据病人的病情等由医师决定。本发明通过对各种不同规格的药物辅料的性能的考察，从众多药用辅料中摸索选择了成膜性能好、可以迅速溶解、不易吸潮且化学性质稳定的辅料。本发明将制得的光滑膜剂用压花辊压制花纹，增加膜剂的表面积，加快药物的溶出速率，进一步达到速释的目的。并可根据需要设计不同花样的压花辊，压制各种花纹，提高产品的美感，或加强防伪、保护商标。本发明呈薄膜状，采用单剂量包装，外形美观，携带方便；服用简单，不需饮水即可服用，适用于吞咽困难的老人和儿童；并且吸收速度快，生物利用度高，疗效好；生产工艺简单，生产成本低，产品附加值高。本发明的酒石酸唑吡坦膜剂溶出迅速、稳定性好，口腔膜剂薄而软，能将药物直接释放到粘膜表面，快速吸收；口腔速释膜剂使用方便，起效快，可以避免肝脏的首过效应，具有优良的生物有效性；顺应性好，受患者欢迎；成形性好，给药后可直接黏附于给药部位，不会分散，可保持原状持续释药，因而剂量准确；在生产过程中几无粉尘飞扬，可能解决劳动保护和环境污染问题。图l为溶出度曲线。图2为体外透猪口腔粘膜试验。具体实施方式实施例l处方量为2000片(规格5mg)或1000片(规格10mg);酒石酸唑吡坦10gHPMC56g甘油10g吐温-802g二氧化钛2g阿斯巴坦15g甘氨酸5g取HPMC加蒸馏水300g溶解，过80目筛，除去不溶物，随后加入甘油、吐温-80和甘氨酸，搅拌使溶解；酒石酸唑吡坦用100mL的0.1mol/L盐酸溶液溶解，加入至成膜浆液中。再取已经磨细的二氧化钛和阿斯巴坦加入浆中，搅拌，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，8(TC干燥，压花，裁成一定的大小，从不锈钢带上剥离，密封包装即得。实施例2实施例2的处方量为6000片(规格5mg)或3000片(规格10mg);酒石酸唑吡坦30gHPMC51.9gPEG4005g二氧化钛3g安赛蜜5g阿斯巴坦5g日落黄60O.lg取HPMC加蒸馏水300g溶解，过80目筛，除去不溶物，随后加入PEG400、安赛蜜、阿斯巴坦和日落黄60，搅拌使溶解。再取已经磨细的二氧化钛和酒石酸唑吡坦加入浆中，搅拌，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于玻璃板上，80'C干燥，压花，裁成一定的大小，从玻璃板上剥离，密封包装即得。实施例3实施例3的处方量为4000片(规格5mg)或2000片(规格10mg);酒石酸唑吡坦20gPVA46g甘油15g二氧化钛lg糖精钠15g柠檬酸2g甜橙油lg取PVA加蒸馏水100g溶解，过80目筛，除去不溶物，随后加入甘油、糖精钠和柠檬酸，搅拌使溶解。酒石酸唑吡坦过200目筛，用流能磨进行气流粉碎后加入浆液中。甜橙油溶解于乙醇中，添加至成膜用浆液中。再取已经磨细的二氧化钛加入浆中，搅拌，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于塑料薄膜上，80'C干燥，压花，裁成一定的大小，从塑料薄膜上剥离，密封包装即得。实施例4实施例4的处方量为1000片(规格5mg)或500片(规格10mg)。酒石酸唑吡坦5gPEO89g甜蜜素5gL-薄荷醇lg取PEO加蒸馏水500g溶解，过80目筛，除去不溶物，随后加入甜蜜素，充分搅拌使溶解。酒石酸唑吡坦用250mL浓度为0.1mol/L的盐酸溶液溶解，加入至浆液中。L-薄荷醇溶解于乙醇中，添加至成膜用浆液中，搅拌，放置过夜真空脱泡。再将膜液展延于不锈钢带上，80'C干燥，压花，裁成一定的大小，密封包装即得。实施例5实施例14的溶化时限分别为60±10s、50il0s、30±5s、45土5s。溶出度曲线如图1所示，四个处方在1分钟内均溶出约卯％或90%以上。实施例6拉伸性能测试(采用实施例1的膜剂)取未经切割的酒石酸唑吡坦膜剂适量，裁取150mmxl5mm尺寸的试样5个，试样边缘须平滑、无缺口和损伤。将试样在(23±2)'C、(50±5)%相对湿度环境中放置4小时以上，并在此条件下进行拉伸性能测试。用上、下两侧面为平面的精度为O.OOlmm的量具测量试样厚度，每个试样的厚度应测量三点，取算术平均值。将试样置于万能试验机的两夹具中，使试样纵轴与上、下夹具中心连线相重合，夹具松紧适宜，以防止试样滑脱或在夹具中断裂，两夹具的间距为60mm。以100±10mm/min的速度开动试验机，试样断裂后，读取拉伸强度和断裂伸长率。测试结果见表1。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>实施例7体外透猪口腔粘膜试验(采用实施例1和实施例3的膜剂)从刚宰杀的猪头中立即取下颊腔部位，小心剥取口腔粘膜，用生理盐水冲洗1~2次，恒温(37±1)'C备用。釆用Fmnz立式扩散池进行体外口腔粘膜透过试验。用扩散池将猪口腔粘膜夹紧固定，光滑的粘膜外层朝向供给池，有褶皱的粘膜内层朝向接收池。水浴温度(37±1)°C,搅拌速度500rpm，透粘膜面积0.785cm2，接收池体积1.5ml，接收液为O.lmol/L盐酸的生理盐水溶液。将酒石酸唑吡坦膜剂置于猪口腔粘膜上，定时取样lml，并补充37'C恒温的空白接收液。样品采用高效液相色谱法进行分析。结果见图2。权利要求1.酒石酸唑吡坦膜剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分酒石酸唑吡坦1～40％高分子成膜材料40～98％增塑剂0～20％二氧化钛0～3％矫味剂1～30％所述高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸钠、聚氧乙烯(PEO)、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上。2.根据权利要求1所述的酒石酸唑吡坦膜剂，其特征在于，所述增塑剂包括PEG、丙三醇或吐温80中的一种以上；所述矫味剂包括甜味剂、酸味剂、芳香剂、树胶高分子材料、卵磷脂、脑磷脂或磷脂酸中的一种以上；所述甜味剂选自蔗糖、木糖醇、叶甘素、甘草酯苷、甜叶菊苷、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜或甜蜜素；所述酸味剂选自柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸或甘氨酸；所述芳香剂选自桉树油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香兰素；所述树胶高分子材料如黄原胶、瓜尔胶、西黄蓍胶、盖它胶、槐豆胶或阿拉伯树胶中的一种以上。3.根据权利要求1所述的酒石酸唑吡坦膜剂，其特征在于，所述酒石酸唑吡坦膜剂，还包括其它辅料，所述其它辅料包括色素、抗氧剂或防腐剂中的一种以上。4.根据权利要求3所述的酒石酸唑吡坦膜剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分:酒石酸唑吡坦140%高分子成膜材料4098%增塑剂020%二氧化钛03%矫味剂1~30%其它辅料01%。5根据权利要求3所述的酒石酸唑吡坦膜剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分:酒石酸唑吡坦'30%高分子成膜材料5689%增塑剂012%二氧化钛03%矫味剂620%其它辅料00.1%'6.根据权利要求3所述的酒石酸唑吡坦膜剂，其特征在于，包括如下重量百分比的组分:酒石酸唑吡坦1020%高分子成膜材料4656%增塑剂1215%二氧化钛12%矫味剂1820%c7.根据权利要求16任一项所述的酒石酸唑吡坦膜剂，其特征在于，所述膜剂表面具有花纹。8.根据权利要求17任一项所述的酒石酸唑吡坦膜剂的制备方法，包括如下步骤(1)将酒石酸唑吡坦盐酸溶液或粉末状的酒石酸唑吡坦和增塑剂，加入重量含量为1035%的高分子成膜材料的水溶液，分散；(2)然后加入二氧化钛和矫味剂，分散，若溶液中产生气泡，则放置过夜真空脱泡；(3)然后将上述的溶液展延于不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上，干燥，压花辊压花，再切割成一定的尺寸后，从不锈钢带、玻璃板或塑料薄膜上剥离，密封包装即得。9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，加入其它辅料；若处方中有难溶于水的成分，可溶解于乙醇等亲水性溶剂，再添加至高分子成膜材料水溶液中。全文摘要本发明公开了一种酒石酸唑吡坦膜剂及其制备方法，所述膜剂包括如下重量百分比的组分酒石酸唑吡坦1～40％，高分子成膜材料40～98％，增塑剂0～20％，二氧化钛0～3％，矫味剂1～30％。高分子成膜材料包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、聚氧乙烯、白芨胶、玉米淀粉或卡拉胶中的一种以上。本发明溶出迅速、稳定性好，能将药物直接释放到粘膜表面，快速吸收；避免肝脏的首过效应，生物利用度高；使用方便，起效快，顺应性好，受患者欢迎；成形性好，给药后可直接黏附于给药部位，不会分散，可保持原状持续释药，剂量准确；在生产过程中几乎无粉尘飞扬，可解决劳动保护和环境污染问题。文档编号A61K47/32GK101574329SQ20091005300公开日2009年11月11日申请日期2009年6月12日优先权日2009年6月12日发明者侯惠民,芳陈申请人:上海现代药物制剂工程研究中心有限公司