专利名称：酒石酸唑吡坦的鼻腔给药的制作方法
技术领域：
本发明属于新的药物给药途径和相应的药物制剂。
背景技术：
睡眠是一种基本的生理行为，也是保障身心健康的最重要条件，睡眠障碍是一种常见疾病和多种疾病的伴随症状。睡眠有三种主要组成浅睡眠、深睡眠(又叫慢波睡眠，SWS)和快眼动睡眠(REM sleep)。某些重症神经精神疾病如早老性痴呆、重症焦虑和抑郁症，SWS明显减少甚至完全消失，浅睡眠的重要性则远不及SWS和REM睡眠。现在常用的镇静催眠药和抗焦虑药的作用特点在于使失眠者入睡快，浅睡眠时间明显延长，中间不易醒，但却均不同程度的缩短了SWS和REM睡眠。
酒石酸唑吡坦是咪唑并吡啶类催眠药，其化学结构与苯二氮卓类(BZ)、巴比妥类或其他类已知催眠药均不同。本品与γ氨基丁酸—苯二氮卓类(GABA-BZ)受体复合物相互作用，具有BZ类的一些药理学特性。体外试验表明，与BZ类非选择性结合并激动所有ω受体亚型的作用机制不同，本品与ω1受体的α1α5亚单位的亲和率高。ω1受体主要存在于皮质感觉运动区的IV层、黑质、小脑分子层、嗅球、腹侧丘脑复合体、脑桥、下丘和苍白球。动物试验中本品几乎无肌肉松弛及抗惊厥作用。酒石酸唑吡坦的最大特点和优势在于它能够维持人的SWS，而不像其它镇静催眠药使得SWS睡眠减少，在较大剂量时，慢波睡眠时间延长，REM睡眠时间缩短。因而可以说，酒石酸唑吡坦是一种优良的镇静催眠药，它在延长患者睡眠时间的同时，维持甚至延长了SWS，有效改善了患者的睡眠质量。
现在临床上常用的酒石酸唑吡坦制剂为经胃肠道吸收的片剂，如普通片剂和口溶片等，酒石酸唑吡坦的药代动力学研究表明，其口服生物利用度为70％，且吸收速率存在着较大的个体差异，口服后0.3～3小时血药浓度达峰值。肝脏首过效应为35％。这在一定程度上影响了酒石酸唑吡坦药效的发挥，我们一直在努力寻找开发一种酒石酸唑吡坦的起效更为迅速，有效提高其生物利用度和使用更为方便的给药方式。另外，有少数患者对酒石酸唑吡坦容易出现较严重的恶心、呕吐等消化道不良反应，说明本药不仅在吸收速率，而且在消化道不良反应方面有着较大的个体差异，酒石酸唑吡坦的成人表观分布容积为0.54±0.2L/kg，老年人降至0.34±0.052L/kg，这可能是老年人服用此药不良反应较为严重的原因之一。
发明内容
我们根据酒石酸唑吡坦临床应用的特点和患者的实际需要，创造性地提出，将酒石酸唑吡坦通过鼻腔途径给药，以提高其起效的速度，避免肝脏的首过效应和胃肠道吸收的个体差异，更方便患者服用。另外，酒石酸唑吡坦口服用药后，可增加胃肠蠕动，引起恶心、腹泻等消化道不良反应，这是本药除中枢神经系统外最主要的不良反应，通过鼻腔给药，可有效地避免消化道不良反应的发生。
酒石酸唑吡坦的化学结构中含有咪唑并吡啶基，脂溶性不是很佳，在水或乙醇中微溶，在丙酮中极微溶解，在0.1mol/L盐酸溶液中溶解，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中不溶。因而在鼻腔粘膜中是否能够得到较好的吸收，尚未见文献报道，我们创造性的提出将酒石酸唑吡坦利通过鼻腔给药，并经大量的试验摸索，证明了酒石酸唑吡坦通过鼻腔给药可以达到提高生物利用度，消除个体差异，迅速起效的目的，找到了酒石酸唑吡坦可以鼻腔给药的有效形式，并取得了意想不到的效果，这对于有效改善酒石酸唑吡坦起效时间，方便睡眠障碍患者的使用有着重要的意义。本发明找到了一种酒石酸唑吡坦更好的给药方式，将本发明酒石酸唑吡坦的鼻腔给药制剂放在患者的床头，睡前喷一下，3～5分钟即可达到有效的催眠效果，极大的方便了患者的使用。
我们对酒石酸唑吡坦鼻腔给药的可行性进行了大量的实验研究，证明了酒石酸唑吡坦是可以通过鼻腔给药的方式用于睡眠障碍的治疗，表明酒石酸唑吡坦可以通过鼻腔得到较好的吸收，并且在起效时间方面取得了意想不到的效果。我们对鼻腔给药的制剂作了大量的筛选实验，发现滴鼻剂、鼻腔喷雾剂、鼻腔速释微粒制剂、鼻腔干粉吸入剂等剂型可以作为酒石酸唑吡坦鼻腔给药较好的应用剂型；β-环糊精、γ-环糊精或它们的衍生物不仅对酒石酸唑吡坦有着良好的增溶作用，而且具有很好的促进鼻粘膜吸收的作用，其中以羟乙基β-环糊精、甲基β-环糊精、或羟丙基β-环糊精的效果较优；苯扎氯铵或苯扎溴铵有着很好的防腐作用，而对鼻粘膜没有明显的损伤作用；在鼻腔干粉吸入剂中，微晶纤维素或预胶化淀粉对干粉的流动性和干粉喷出的效果有很好的改善作用；我们从众多的可以药用的辅料中选择出了阿拉伯胶、微晶纤维素、甘露醇、葡聚糖、预胶化淀粉、木糖醇等辅料，发现它们可以制备成有较好释放效果的速释微粒制剂；加入一些促崩解剂可以进一步改善其释放速度，其中交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素的效果较好；在鼻腔速释微粒制剂中，吸收促进剂的加入可以更为有效的改善酒石酸唑吡坦的吸收速度，其中效果较好的有牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰甘油、二癸酰磷脂酰胆碱等；另外在鼻腔速释微粒制剂中，润滑剂的加入可有效改善微粒制剂的喷出效果。另外，我们发现微乳剂型在酒石酸唑吡坦的鼻腔吸收方面具有较强的优势。
我们将酒石酸唑吡坦开发成合适的鼻腔给药的剂型，通过小鼠进行鼻腔给药试验，表明本发明所得的各种药物应用剂型，与灌胃对照组相比较，小鼠的入睡时间有显著的缩短。
具体实施例方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例1酒石酸唑吡坦 100g羟丙基β-CD 200g5％苯扎溴铵溶液 5ml磷酸盐缓冲液(PBS) 495ml制备工艺将处方量的酒石酸唑吡坦和羟丙基β-CD溶于温热的磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)中，超声使其溶解，并使酒石酸唑吡坦被β-CD包合，冷却，分装。可以直接滴鼻、鼻腔喷雾吸入或者喷雾干燥后加入适量微晶纤维素或预胶化淀粉后鼻腔吸入。
实施例2酒石酸唑吡坦 80g羟乙基β-CD 200g磷酸盐缓冲液(PBS) 500ml制备工艺同实施例1。
实施例3酒石酸唑吡坦 120g甲基β-CD 250g5％苯扎氯铵溶液 10ml
磷酸盐缓冲液(PBS) 490ml制备工艺同实施例1。
实施例4酒石酸唑吡坦 100g乳糖 180g阿拉伯胶 13g微晶纤维素150g无菌蒸馏水适量制备工艺将酒石酸唑吡坦的原料药过200目筛，用流能磨进行气流粉碎；将乳糖和阿拉伯胶溶于适量无菌蒸馏水后，加入粉碎过的酒石酸唑吡坦和过200目筛的微晶纤维素，超声，调节pH值7.2，在不断搅拌的情况下，进行喷雾干燥，调节压力，使所得干粉的粒径在30-80μm之间。用时定量喷雾。
实施例5酒石酸唑吡坦 50g甘露醇120g葡聚糖12g预胶化淀粉30g无菌蒸馏水适量制备工艺同实施例4。
实施例6酒石酸唑吡坦 150g木糖醇150g阿拉伯胶 15g交联羧甲基纤维素钠120g无菌蒸馏水适量硬脂酸镁 1g制备工艺将酒石酸唑吡坦的原料药过200目筛，用流能磨进行气流粉碎；将木糖醇和阿拉伯胶溶于适量无菌蒸馏水后，加入粉碎过的酒石酸唑吡坦和交联羧甲基纤维素钠，调节pH值7.2，超声，在不断搅拌的情况下，进行喷雾干燥，调节压力，使所得干粉的粒径在20-50μm之间。加入润滑剂硬脂酸镁混匀即可。用时定量喷雾。
实施例7酒石酸唑吡坦 150g甘露醇180g葡聚糖16g甘氨胆酸钠10g交联羧甲基淀粉钠 100g无菌蒸馏水适量制备工艺将酒石酸唑吡坦的原料药过200目筛，用流能磨进行气流粉碎；将乳糖和葡聚糖溶于适量无菌蒸馏水后，加入酒石酸唑吡坦、甘氨胆酸盐和交联羧甲基淀粉钠，调节pH值7.2，用探头型超声仪进行短暂超声，在不断搅拌的情况下，进行喷雾干燥，调节压力，使所得干粉的粒径在30-80μm之间。用时定量喷雾。
实施例8酒石酸唑吡坦 100g甘露醇180g乳糖 20g牛磺胆酸钠35g微晶纤维素150g无菌蒸馏水适量苯甲酸钠 2g
制备工艺将酒石酸唑吡坦的原料药过200目筛，用流能磨进行气流粉碎；将乳糖和葡聚糖溶于适量无菌蒸馏水后，加入酒石酸唑吡坦、甘氨胆酸盐和交联羧甲基淀粉钠，调节pH值7.2，用探头型超声仪进行短暂超声，在不断搅拌的情况下，进行喷雾干燥，调节压力，使所得干粉的粒径在30-80μm之间，加入润滑剂苯甲酸钠混匀即可。用时定量喷雾。
实施例9酒石酸唑吡坦鼻腔给药与灌胃给药对小鼠催眠效果的比较研究为了验证酒石酸唑吡坦鼻腔给药的疗效和起效特点，我们对鼻腔给药和灌胃给药两种给药方式进行了比较研究。下面把我们本发明鼻腔给药制剂的部分实验结果公布如下动物选取体重18～23克健康昆明种小鼠，雌雄各半，按体重随机分为5组，溶剂对照组、鼻腔给药高剂量组、鼻腔给药低剂量组、灌胃给药高剂量组和灌胃给药低剂量组。每组20只。
给药方法鼻腔给药高剂量组通过鼻腔给予本发明的制剂100mg·Kg-1，低剂量组给予50mg·Kg-1；灌胃给药高剂量组给予酒石酸唑吡坦普通片剂的羧甲基纤维素悬液100mg·Kg-1，低剂量组给予50mg·Kg-1。溶剂对照组给予相应体积的蒸馏水。观察30min内每组小鼠翻正反射消失的时间和数量。
实验结果实验结果表明，在给药剂量相同的情况下，酒石酸唑吡坦通过鼻腔给药，有着更强和更快的催眠效果，具体结果见下表。
表1.酒石酸唑吡坦鼻腔给药(实施例1)与灌胃给药对小鼠的催眠效果比较
**与灌胃给药高剂量组相比较，p＜0.01。
表2.酒石酸唑吡坦鼻腔给药(实施例4)与灌胃给药对小鼠的催眠效果比较
**与灌胃给药高剂量组相比较，p＜0.01。
表3.酒石酸唑吡坦鼻腔给药(实施例6)与灌胃给药对小鼠的催眠效果比较
**与灌胃给药高剂量组相比较，p＜0.01。
表4.酒石酸唑吡坦鼻腔给药(实施例8)与灌胃给药对小鼠的催眠效果比较
**与灌胃给药高剂量组相比较，p＜0.01。
权利要求
1.一种酒石酸唑吡坦的药物应用剂型，其特征在于它是适合于通过鼻腔给药的药物制剂形式。
2.如权利要求1所述的酒石酸唑吡坦鼻腔给药制剂，其特征在于它是滴鼻剂、鼻腔喷雾剂、鼻腔速释微粒制剂、鼻腔干粉吸入剂。
3.如权利要求2所述的滴鼻剂、鼻腔喷雾剂或鼻腔干粉吸入剂，其特征在于它含有增溶剂和吸收促进剂β-环糊精、γ-环糊精或它们的衍生物。
4.如权利要求2所述的滴鼻剂或鼻腔喷雾剂，其特征在于它是微乳剂。
5.如权利要求3所述的β-环糊精衍生物，它是羟乙基β-环糊精、甲基β-环糊精、或羟丙基β-环糊精。
6.如权利要求2所述的滴鼻剂或鼻腔喷雾剂，其特征在于它还含有防腐剂苯扎氯铵或苯扎溴铵。
7.如权利要求2所述的鼻腔干粉吸入剂，其特征在于它还含有微晶纤维素或预胶化淀粉。
8.如权利要求2所述的鼻腔速释微粒制剂，其特征在于它含有填充剂阿拉伯胶、微晶纤维素、甘露醇、葡聚糖、预胶化淀粉、木糖醇中的一种或多种。
9.如权利要求2所述的鼻腔速释微粒制剂，其特征在于它还含有促崩解剂。
10.如权利要求9所述的促崩解剂，它是交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素。
11.如权利要求2所述的鼻腔速释微粒制剂，其特征在于它还含有吸收促进剂。
12.如权利要求11所述的吸收促进剂，它是牛磺胆酸钠、甘氨胆酸钠、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰甘油、二癸酰磷脂酰胆碱。
13.如权利要求2所述的鼻腔速释微粒制剂，其特征在于它还含有润滑剂。
全文摘要
酒石酸唑吡坦是一种在延长患者睡眠时间的同时，可以有效改善患者的睡眠质量的催眠药，其口服生物利用度为70％，且吸收速率存在着较大的个体差异，口服后0.3～3小时血药浓度达峰值。个别患者有较强烈的胃肠道反应，本发明提供了一种酒石酸唑吡坦的鼻腔给药制剂形式，它具有起效迅速，使用方便和无胃肠道反应的特点，并在酒石酸唑吡坦的催眠起效时间方面取得了意想不到的效果。
文档编号A61K9/08GK1660086SQ20041003647
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月9日 优先权日2004年12月9日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药股份有限公司