专利名称：功能性纳米层状止血材料/装置的制作方法
技术领域：
本发明通常涉及氧化物纳米涂层的止血应用。特另提，本发明涉及樹共材
料表面的能有效控制ML的氧化物超薄型层。这些组成包含足以停止 _的足 够厚度的氧化物，当不再需要继续作为止血装置发生作用时，它在一定^#下 可以溶解。
背景技术：
仓怖根据它们的治愈趋舰常分为急性的或慢性的。由夕h^或手术造成的急 性创伤包括如快速流血的伤口位置，例如，具有可察觉的不凝结的血的创伤。 在十^I流血的伤口位置，快速控制局部^tot伤口处理具有关键性的意义，尤 其为了外伤的处理，例如，由于军事演练威手术弓胞的后果。
传统方法比如手压、烧灼或缝合耗费时间而且常不能有效地控制流血。最
近夕M射户理作为美国军队在日常经常面对的战势穀贩大的关注，这种战势导
致伴有大量失血的仓怖。通常，个人能餘于初期损伤，但不料竟会死于失血。
考虑到在夕M另护理中关键是止血，许多注意力集中在石躺何以ffi3Ii也诱导凝结、 停止流血、使伤口表面形成紧密粘合、易结痴且与宿主组织相容的产品。目前 正在使用的几种产品可根据它们的作用机理来区分。第一类包括通过/人血中吸 7k来加快凝结过程的材料。这类产品包括基本的棉花纱布。出售各种形式的
Surgicel，再生纤维素系列产品的Johnson & Johnson' s Ethicon部的产品也&t匕
范围内。市场中还有其它的纤维素类产品。第二类产品fflM加入可以增加凝结 酶活性的组分设法增力口凝结。这种产品包括如MlfiL酶，纤维蛋白原，丙基镓酸 盐，硫M，葡糖胺的完全乙酰化产物和&氨基己酸等组分。其它止血剂难于粘 附在湿润组织Jt，并缺乏凝结物可以粘附在上面的骨架。
现有技术的每种产品都至少在一个方面存在缺点。仅仅舰^OfiL中吸水而 起作用的产品在M对凝结有用的血液组分，比如血小板,红血辦卩血浆方面没 有特定选择性，因此没有如其他产品在增加凝结方面那样好的^媒。第二类产 品ffiil加入如凝血酶、纤维蛋白原、丙基镓離、硫酸溜、葡糖胺的完全乙酰化^和s-氨基己酸的组分增力口凝结酶活性。而这些产品^ibfiL方面虽然非常有
效，但也十分昂贵，具有保质期的限制并且有时来自动物或人的组分可能会导
致病原转移或过贩应机制。在第三类产品中，HemCor^产品存在潜在的弓胞 过鹏的副作用，保质期短和成本高。 一些-Medica's QuikClot^产品吸附热高， 该问题会弓胞使用者明显不适并限制它在身体热i(li部位的使用。 QuikCbt产品 不是最佳的，因为它需要几乎精确地倒在伤口上接着必须小心:ti^人伤口洗去。 另外，发现现有产品中的一些配方所包含的一种或多种成分对于所,品的总 她能力具有潜在的不良作用并且当分别测试时其实际上鹏流血。
现在仍在寻找生物相容性的，倉,^z子iM:血并且可以制成各种适合控制 从各种创惊她的她材料。这^ih血材料追求手术上的应用禾口外伤创伤的现 场处理。在血管手术中，由于涉她管，流血尤其成问题。在心脏手术中，由 离体，诱导的Mr&L使得多种血管的接合和套管插入位置复杂化，导致只會隨 过局部止血剂控翁必恤。在脊椎手术中t魏將效地止血，艮P对骨的、硬膜外 的和/或5鹏下的流血或Wli^itoiS行控制，这类流血不适合进行缝合^j:勺， 对其进行控律何以榭劳害神经根部的可能性赔最小并縮短手术时间。在肝脏 手术中，例如，活体肝移植手术鹏月中瘤切除手术，都有连续》恤的巨大风险。 在这^H1程中， 一种有效的止血材料可以大大改善病人的治疗效果。即使^ifii 不是大量的，有效的止血材料也是需要的，例如，在牙体治疗中，如,及其 他口腔外科，以及擦伤、烧伤等的处理。
还需要以容易使用的形式进行输送的有效止血的产品。目前为止，多孔载 体或多孔物品，例如包含M筛和亲水氧化物的无纺纤维物品，还没有公开可 以作为止血装置。现在发现这种含有分子筛的止血物品JOT方便，可以有效止 血和 咸少患者因高吸附热而在增加的高纟显下暴露。对不能〗，粉剂iHf帝或亲 7K氧化物产品的手术，这些产品同样有用。在某些瞎况下，进一步需要止血产 品有效期长，但是当不需止血时它能在体内溶解或分解。
发明内容
本发明涉及M利用在各种表面/材料上的一层，其薄至数个原子、厚至数 百纳米的硅石，硅麟或其它有效的氧化物以加3IifiL液凝固。其它有效的氧化
物包括Ge02，硅锗,，A1P04，硅铝磷酸盐和Fe203。可以4顿一种以上的这 些氧化物。这些超薄型层具有优于现有材料所提供的额外的优点或功能。这些优点包括由于体内超薄型氧化层的老化而在短时间之后具有的生物惰性，显示
一种生物惰性或皮下再吸收性。 一种实施例是纳彩i02涂覆Ti02颗粒，其自身
具有凝结活性，但是当薄的Si02层随时间而析出变为惰性。 一旦氧化礅硅酸盐
层结束其任务，就可以禾佣生物相容性si02嫩脐U除去硅石/硅離晶层，如氨
基酸丝氨,含丝氨^tt/氨基謝氏聚物。此后剩余隋性Ti02。或者，纳彩i02可 以在聚合物表面沉积，再吸入体内或相反在除去Si02层之后在体内发挥惰性或
、 纳米厚度的Si02涂层可以Mil各种方法如溶胶-MK法、气相沉积、或喷射
沉积在许多表面上，如粉剂、基材表面、纤维、无纺布、聚合物、颗粒或驢。
可以使用的气相沉积工艺包括化学气相沉积，原子层沉积，等离子体i曾强化学 气相沉积和电泳沉积。所述，然后M31it当的方法进行杀菌和包装。
当多孑L载体是包括有原纤维的、高表面积纤维和材料能大大加十 触止血
机制的材料的薄片(和吸附鄉时，结齢更有效地增强凝结，ffl:其他产品中所
观察到的凝结性能。纳米涂覆的多孔片能适应不规则的表面，还可容易地用于 难于接触的创伤和伤口。伤口敷料所需的其他特性，如生物杀灭性，可以fflil 将其直接与薄片结合或者与包括这种薄片的涂层结合来获得。 发明详述
止i&l就是停止流血，不管^il过正常血管收縮，还M31异常卩M，或是 ilil凝结敬卜科鹏。M:凝结止血(这是本发明产品的主敏取决于血浆凝结和 溶血纤蛋白质复杂的相互作用，血小板，和血脉管系统。本发明提供了与止血 齐係统发生物理相互作用以治疗或防止餘的组合物和材料。特别地，雌实 施例中的组合物和材料能导致mtfiLo
将她齐陏效传至仓怖处，湖以动脉或静脉涼LifiL为特征的伤害处理尤其
需要，以及在手术过程中，例如大表面积的，严重的动脉或静脉流血，渗出创 伤，和器官划破或切除中，控制流血是个问题。 实施例中的组合物和材料 在将止血齐脾至仓怖时具有许多优点，包括但不限于，易于f顿和去除，潜在 生物吸收性、可缝合性，抗原性和组织反应性。
根据伤口性质和所用处理方法，本发明装置可以M31湿法采用成不同的形 状。例如，膨化状，球状，绒毛状或海绵状，对控制从动脉或静脉中的活动性 出血繊腔镜手术过程中的内部》恤^f的。在神经外科，经常遇到渗出脑仓临，雌薄片^ihifiL剂。同样地，在肿瘤外禾存术中，尤其是肝脏手术，优 淑顿薄片状鹏绵状止血物品，放置劍中瘤底部以控制渗出。在J^M科应用 中，雌薄片状的。在血管穿刺缝合时，通常^W化状的。尽管不同Mit在 传递和处理性能上会有差异，但这些装置通Mi小板粘合，血小板活化和血液 凝固，对于将止血剂施加到处置点并Mi也开始形成止血栓是有效的。本发明 涉^131利用在各种表面/材料上的一层如薄至数个原子层、厚至数百纳米的硅 石，硅鹏或其铺效的氧化物以加3 _液凝固。其它有效的氧化物包括Ge02， 锗酸硅，A1P04，硅磷^禾[^203。可以4OT—种以上的这些氧化物。这些超 薄型层具有优于现有材料所形成层的优点或功能。这些优点包括由于活体内超 薄型氧化层的老化而在短时间之后具有的生物惰性，显示一种生物惰性或皮下 再吸收性。 一种实施例是Si02涂覆Ti02颗粒，它们自身具有凝结活性，但是当
纳彩i02层随时间而析出而变为惰性。 一旦硅石膽,层结束它的任务，可以 禾佣生物相容性Si02蚀刻剂除去硅石膽酸盐晶层，如氨基酸丝氨膨含丝氨^B太 / 隞氐聚物。这将剩余隋性Ti02。或者，纳彩i02可以在聚錄面沉积，再
口!A体内淑目反在除去Si02层之后在体内发挥惰性或有益作用。纳彩102涂层 可以Mil各种方法如溶胶-凑搬法、气相沉积、或喷lt沉积在许多表面上，如粉 抓^#表面、纤维、无纺布、聚合物、颗粒或装置。可以l顿的气相沉积工 艺包括化学气相沉积，原子层沉积，等离子体增强化学气相沉积和电泳沉积。 所述装置然后通,当的方法进行杀菌和包装。
纳米^^层厚度为约5-750nm，优选约10-500nm，更tti^约10-250nm。所得 涂层用纳米涂覆物的重量百分t據示，可以在一定程^±控制。氧化物纳米涂 层的含量随沉积膜厚度和厚度的均一性而变化。4顿Sl02纳米涂层时，如鄉 米涂覆物具有10m2/g的表面积，贝U对于5-100 nm厚度的S02，假定Si02的密度 为2 g/cc，且纳米涂层厚度均一，纳米涂层物中Si02含量分别为10 wt%-200 wt%。 lm2/g表面积基材上涂层为5nm时，结果Si02的含量为1 wt%，而lm2/g表面积 St才上涂层为100nm时，结果Si02的含量为20wt%。
可用作吸附剂多孔载体的材料可是任何可以负载有效量氧化物的涂M"薄片 复合物的物品，其可适用于特殊处理的伤口。多孔载体可以由天然或合成材料 组成，可以是编织或无纺纤维物品，氧化物-纳米涂覆的无纺物品可由纺织品， 纸张，挤压成型和组合或混合的方法制备。这种产品可以使用各种纤维制备，
6包括纤维素，芳族聚醐安，丙烯酸，聚酯，聚烯烃，包括有原纤维的聚乙烯和
聚丙烯，Spectra 聚乙烯(一种Honeywell产品),化学改性纤维素如趟(lyocell) 和A3t丝，和合成聚合物如Zylon，(由其化学结构，Zylon^又称作PBO，聚(p- 募2,6-苯并双噁唑)和Vectran⑧(一种液晶聚合物(LCP))。各种粘合剂还 可以用于制备薄片，其中一些可以具有功能性基团，其有助于释放凝结增强剂。 m地，本发明所用纤维经过原纤维化以增加表面面积和保持较高的纳米 涂层物及其他添加齐啲负载量。誠的成纤热塑性聚合物可以包括从氯乙烯， 醋酸乙烯酯，丙烯腈，苯乙烯，丁二烯，偏二氯乙烯，乙烯和丙烯形成的聚合 物和共聚物，以及缩聚物例如聚翻安和聚酯例如乙二醇和芳香族的二羧酸的聚 酯。成纤热塑性聚，材料的混合物也可以4柳。天然纤维或源于天然纤维的 化学纤维，如纤维素，Ait丝和，(lyocell)也可以原纤维化。
可以^ffl包括本发明的多孔载体的单个止血S^才^ihlfiLSt才的组合物。可 以选择不同的基材微，例如，膨化状，绒毛状，织物状或薄片状。在本文中， 术语"绒毛状"依其普通含义为广义术语，包括樹可进fi^软性和延展性等处理 的纤维材料。绒毛可以是无纺状或片状。可以理解，纤维绒毛可以ftf可合适方 式处理或涂覆以增强其止血性能。术语"膨化状'也依其普通含义为广义术语，包 刮壬何放置在软 衬垫内的纤维材料。膨化状可用薄片构造。术语"海绵"依 其普通含义也为广义术语，包括设计为可吸收如血等流体的材料。海绵可以不 受限制地由绒毛、膨化体、纤维、薄片等制虫或者与另一种材料组合构成。可 以4顿不同的基材形成材料的均匀混合物，或从两个或多个不同成形基材制备 复合物基材。在某些实施方案中，需要在本发明的吸收止血剂内添加辅助止血 齐U。任何合适的止血齐购可沉积在雌实施例的St才上。在止血剂中，可以使 用生物相容性的微孔聚糖微球，凝血因子浓缩物，重组细胞因子Wa (NOVOSEVEN ); alphanateF，MI物-,bioclateFW浓縮物；凝血药(monoclate) -PFW鄉物；ha,tePFVffl;vonWillebrand因子f鄉物；hdixate FVEI鄉物； 嗜血菌-MF週^i物；腐殖酸盐隱PFVffl浓縮物；hyate-C.RTHPorcineFVDI繊 物；koateHPFW,物；kogenateFWI，物；重组FVI,物；mononineFIX ,物和fibrogamminPFWI^i物。这些止血剂可用于任何适当形状(粉末，液 体，纯式，在合适的赋形剂中，在合适的载体上，等荀的基材。
可以JOT单个止血剂或止血剂的组合。止血剂在^#上的 负载量可以随^M和止血剂盼性质、基材的形式和待处理伤口的性质而变化。
止血织物也可以从薄片制备。通常 —面光滑而另一面粗糙的织物。然 而，在某些实施方案中， 具有两个粗糙面的织物，例如，相关于不规则伤 口^f穷口4顿时，如Wm命的Ml划勾伤。 实施方案中，粗糙面置于伤口 上以使纤维和伤口J教虫最大化，进而改善止血^娥，取得良好的对伤口粘附性，
同时^i^fl化^r凃层与伤口血流相 虫。
提供的止血织物可以是 鹏尺寸的薄片。或者，駄的她薄片织物可以 切割、修剪，或折叠以形成适合伤口的大小与微。或者，修剪的薄片可以堆 叠成多层或者层压。尽管在皮肚或局部施用的她织物是生物相容性的，但 在达至顾期止血度后它应该可以从伤口去掉或使其留置直至怖口愈合。止ifiii只
物可以用于Ait^l^和/或可以提f，菌性能。ihffiL海绵可按照由生物相容性或
生物可吸收性聚合物材料用现有技术中制备多孔海绵的方法来制备。这种方法 通常涉及制备聚合物，交联剂和发泡剂的溶液。在海绵形成期间，其表面可涂 耻血氧化物纳米涂层。
虽然通常 将止血材料直接用于伤口 ，和虽然止血材料对许多种类的创 伤显示满意的粘附，但在某些实施方案中，ttit将止血丰才禾斗与含有其他组分的 伤口敷料结合，如多孑L鹏只织物，非织i布或薄膜。
为了确保止血齐附料固定在伤口上，可以{柳适当的胶粘剂，例如，髓
止血结构一边的纖。虽然可以{柳倒可适于形成与皮肤结合的粘结剂，iiM 常ttiM顿压敏粘结剂。压敏粘合剂通常定义为当施加一种轻微压力便可粘附 于基质上、并可在除去时不留残迹的粘合剂。压敏粘合剂包括，但不限于，溶 齐U-^^粘合剂、热熔性粘合剂、水乳4犬粘合剂、压延粘合齐诉口辐射固4措占合剂。 对大多数用途，最 {顿溶液粘合剂，因为它们易于j柳將通用性。热熔 性粘合剂主要基于增粘树脂嵌段共聚物。水乳状粘合剂包括^顿丙烯酸类共聚 物，丁二烯苯乙烯共聚物，和天然胶乳制备的粘合剂。辐射固4^占合剂主要由 丙烯酸的低聚物和单体组成，在紫外光照谢下固化形皿敏粘结剂。
压敏粘合剂中最常用的弹性体包M^然橡胶，丁苯胶乳，聚异丁烯，丁基 ，有机玻璃和硅氧烷树脂。 实 案中，^ffi的压敏粘合齐瞎于丙烯 酸 合物或硅^^树脂。丙烯酸类聚合物通常具有低变应原性(致敏性)，可 以从皮肤上完全除去，具有较小的气嚇卩显示低度的机械的和化学f顿微。考虑至性物相容性，，医用级^^树脂压敏粘合剂。
影响雌实船案中伤口敷料中4顿的压敏粘结齐隨用性的因素，有不含 J^U激组分，^^粘齐J从皮肤完全除去的足够的粘聚3艘，會,适应无过多 机械性皮肤刺激的皮肤运动禾口良好的 抗性。在 实施方案中，压敏粘结 剂含有丙烯酸丁酯。丙烯酸丁酯压敏粘合剂通常雌于许多应用，招可适于粘 结舰的压敏粘合剂都可4顿。这些压敏粘合齐伪现有技术中熟知的。
如J^腿，雌实船案中的ibfii材料对创伤通常显示很好的粘附性，这 样謝5K粘剂，例如压敏粘结剂，并非必需的。然而，为了容易^顿和确保止 血材料在应用到伤口之后保留在固定位置，还^MCT压敏粘结剂。
im实施方案中的止血织物及其M:血材料通常显示良好的机械 驢和伤 口<斜户，在某些实船案中，在止血材料的一侧雌^細衬底或其它材料。例 如，可以制备包括两层或多层的合成物，其中一层是她材料，另一层是如弹 性体层，纱布，蒸气渗週莫，防水膜，织物或无纺织物，网孔等。各层可用任 何适当的方法进对界占合，例如，粘合剂，如压敏粘合剂、热熔性粘合剂、固化 粘合剂，和f柳加热或压力，如层压，舰缝合、销子、其他紧固件等的物理 粘附。
可禾,纤维和填料的表面电荷性质来帮助凝结，如通过离子^^或者负载
其他额外功能离子如Ca2+。添加阴离子聚电解质也可以增加离子交换能力。也可 以改变纤维组合物和其纤丝化程度以增强和优化凝结。
人们相信本发明止血體不需要另夕卜的止血齐睞有效控制流血，如实脏器 的出血。因此，本发明的止血装置，没有进一步含有止血剂，具有良好的热稳
定性，无需冷冻便可储存数月至数年且不失效。因为^i^a甚至无需冷冻也 可长时间处于即用状态，本发明实施方案可用于各种医学环境，尤其可用于野
外和紧急情况。与进一步含有止血齐価达到相同止血性能的± 5相比，本
发明装置在制备和/或4顿上也更便宜。在某些实施方案中，本发明的止血装置
进一步包括一种或多种有效治疗量的治疗剂，如 伤口愈合的治疗剂。{ 4 伤口愈合的治疗齐抱括消炎药如抑制白细胞移入手术伤口区内的治疗剂，抗组 胺剂，抑制自由基形成的治疗剂，抑菌剂或杀菌剂。 一般说来，有效治疗量是 指为延迟发作、抑制发展或中止所需治疗的具体病瞎的量。通常，有效治疗量 随病人的年龄，环境和性别,以及本人的体质和病情而变化，所有这些都可由本领域普通技术人员确定。本发明止血装置中治疗剂的齐糧可按具体病人和治疗 的病情而进仿周整。在此，术语"iSTO口愈合治疗靴'指i^怖自然愈合的 治疗剂。 ^口愈合的治疗齐抱括消炎药，抑制自由基形成的治疗剂和抑菌 剂或杀菌剂。
消炎药是活体内抑制或防止免疫反应的治疗剂，包括(i)抑制白细胞移入手 术伤口区的治疗剂("白细艇移PIih剂")和抗绷安剂。4球性的白细艇移PIih 剂包括磺胺嘧啶银，乙ibjc杨酸，消炎痛和那法扎琼(Nafazatrom)。 1饿性的抗 乡别安剂(histamines)包括吡拉明，马来酸氯苯那敏,盐酸四氢唑啉，安塔P^t木，及 其他消炎药如可的松，氢化可的松、，倍它米松， 米松，氟考龙，氢化^B 松，Ml刭兑誠醇，消炎痛，舒林酸，及其盐和相应的硫化物等等。
4樣性的抑制自由基形成剂包括抑制氧化物形成和/或作用的抗氧化剂，超 氧化物歧化瞰SOD)，过氧化氢酶，谷胱甘ttil氧化物酶，b-叶红素，抗坏血酸， 铁传递蛋白，铁蛋白，血浆铜蓝蛋白和去铁草3IS安a-生育酚。
fa性的抑菌剂或杀菌齐抱括抗细菌物质如p-内翻安抗生素，如头孢噻吩，
n-亚胺甲基噻嗯霉素及其他硫霉素衍生物，四环素，氯霉素，新霉素，短杆菌 肽，杆菌肽，氨磺酰；氨 ^类抗生素如庆大霉素，卡那霉素，氨丁卡霉素， 紫苏霉素和托普霉素；萘咬酮酸和类似物如氟诺沙星和氟丙氨驗浏安唑酮的抗 菌性组合物赘呋喃西林等等。
本发明的止血^S可包含一种或多种治疗剂，可以^^虫4OT或与一种或多 种止血剂结合〗顿。
各种添加剂，选择性地，可以加A^发明的止血装置中，其不会实质性地 陶氐这些装置的止血性。在此4顿的术语"可药用载体'意赠一种或多种适于 iSA人体的相容性固体或液态填料，稀释剂或|^*化物质。术语"载体"表示一种 有机鄉几成分，天然的或合成的，其可以与活性成分结合以便于舰。药物 组合物的成分同样可以与本发明的纺织涙共混合，且之间的相互作用基本不会 损害预期的止血性。
权利要求
1.一种含有涂覆在表面或材料上的止血有效涂层的止血物品，其中所述涂覆多孔载体和吸附组合物中，所述止血有效涂层包括一种氧化物，该氧化物选自由SiO2，硅酸盐，硅铝酸盐，GeO2，硅锗酸盐，锗酸盐，AlPO4，金属或主族磷铝酸盐，和Fe2O3及其混合物，其中所述层是由化学气相沉积，原子层沉积，等离子体增强沉积，电泳沉积，溶胶凝胶法或喷雾法形成。
2. ^5l利要求l的止血物品，其中所述层厚度为5-750 nm。
3. 权利要求l的止血物品，其中戶;Mih血有效层錢自粉末、基材表面、 纤维、无纺织物、聚合物、颗粒或，的表面上。
4. 权利要求3的止血物品，其中所述纤维选自纤维素，芳族聚醐安，丙烯 酸类，聚酯，聚烯烃，化学改性纤维素纤维和液晶聚合物。
5. 权利要求l的止血物品，其中止血物品是织物或非织物纤维物品。
6. 禾又利要求l中的止血物品，其中所皿血物品的形式为绷带、敷料、纱 布、歐薄膜、带子或碎片。
7. 权利要求l的止血物品，进一步包括药剂，该药齐U选自镇麟、甾体、 抗紐安剂、麻醉药、杀菌剂、消毒剂、杀真菌剂、血管收縮剂、止血药、化学 治疗药、抗生素、角质层分离药、烧灼剂、抗病毒药物、表皮生长因子、成纤 维细胞生长因子、转化生长因子、糖蛋白、纤维朊原、纤维蛋白、湿润剂、防 腐齐U、淋巴细胞活素、细胞活素、气味控制材料、维生素称 因子。
8. —种处理哺乳动物伤口的方法，该方法包括将权利要求l-7任一项所述 止血剂物品置于所述伤口上。
9. 权利要求8的方法，其中伤口选自动脉穿刺伤口，静脉穿刺伤口，动脉 划破伤口，静脉划破伤口或在手术过程中流血的至少一处伤口。
10. 权利要求8的方法，其中所i^ih血有效涂层约两个小时到约四周之后从 對才释放。
全文摘要
本发明在表面上使用一种纳米涂层以加速哺乳动物的血液凝固，该涂层为氧化物的纳米涂层如硅石，硅酸盐或其它有效氧化物。止血层厚至可有效止血，又薄至可形成一种再吸收性膜，它可用于生物相容性或可再吸收性装置中，既适于外科应用也适于局部应用，如创伤。
文档编号A61L15/18GK101584875SQ20091014975
公开日2009年11月25日 申请日期2009年5月21日 优先权日2008年5月22日
发明者R·L·贝达 申请人:霍尼韦尔国际公司