专利名称：一种含丹皮酚活性物质的结肠靶向给药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含丹皮酚活性物质的结肠靶向给药制剂
及其制备方法，具体的讲，涉及一种可靶向至结肠部位释放丹皮酚的片剂及其制备方法。
背景技术：
溃疡性结肠炎发病机理复杂，现代医学对溃疡性结肠炎发病机理的研究主要集中在感染和免疫异常等方面。近年来有关溃疡性结肠炎发病的免疫学机制，其中以免疫调节异常导致的组织损伤持续放大学说最受关注，本病的发生可能是由始发以及持续存在的抗原剌激因素引起肠道黏膜免疫活性细胞剌激(包括中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞等)，促炎与抗炎因子平衡被破坏，引起和放大黏膜的炎症，形成肉眼和镜下UC病理变化。 丹皮酚具有抗炎、抗变态反应、免疫调节的作用机制，这主要是由于丹皮酚以下三个方面的独特表现(l)单皮酚可抑制与炎症相关细胞因子的产生；(2)在体内外可调节T， B细胞介导的免疫反应；(3)对一些炎症棋型动物具防治作用。Zhang， L. H等人在Symposiumof 3rd Internatio皿al Congress of Enthnopharmacology等论文集上发表的研究成果对丹皮酚抗炎及免疫调节机理作了较为详细的研究，孟捷等也在研究论文《中医药治疗溃疡性结肠炎机理研究进展》中也发表了相似的研究成果。 近年来结肠定位给药系统的研究引起人们的广泛关注，口服结肠给药系统是一种利用人体胃肠道消化系统的特点，口服后在消化道上端基本不释放药物而到人体回盲部位或结肠后开始释放药物的给药方法，主要用于结肠部位病变的治疗，如溃疡性结肠炎、便秘、克隆氏病等以及多肽蛋白药物的输送上。结肠靶向的主要方法有采用pH敏感材料包衣法，时滞法、菌群触发法、酶解法、前体药物法和利用结肠压力变化的压力敏感法。有研究指出，由于个体差异的存在，单纯依靠某一种方法并不足以达到理想的结肠定位释放效果，往往需要联合采用其中的结肠靶向方法。本发明同时采用酶解法/pH敏感材料包衣法制备了丹皮酚或丹皮酚包合物结肠靶向片，提高病灶部位药物浓度和患者的顺应性，有望在结肠炎、溃疡性结肠炎的治疗中有较好的治疗效果。
发明内容
本发明提供一种含有丹皮酚活性物质的口服结肠靶向药物制剂。本发明可使丹皮酚定位于结肠释放药物，提高病灶药物浓度及治疗效果。由于丹皮酚存在剌激性及挥发性问题，本发明将丹皮酚先制成环糊精的包合物，从而改善其理化性质。 本发明含丹皮酚活性物质的结肠靶向制剂，该制剂处方含有丹皮酚、酶解型材料以及包衣材料。 本发明含丹皮酚活性物质的结肠靶向制剂，其中丹皮酚活性物质可以直接制备成片芯，也可以先制成P-环糊精包合物后再制成片芯，其中在整个片芯中的重量百分比为0. 5-30. 0%，直径为2 10mm ;酶解型材料是瓜尔豆胶、果胶、壳聚糖、直链淀粉中的一种或者几种，最优选果胶，在片芯中的比重为3. 0-20. 0% ;包衣材料优选聚丙烯酸树脂类材料， 其中包括丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、Eudragit S、Eudragit L、 Eudragit RL、 EudragitRS中的一种或两种以上，其中包衣层为片重的3% 30%。 本发明含丹皮酚活性物质的结肠靶向制剂，还可以包括致孔剂，具体选择甘露糖、 乳糖、半乳糖、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或两种以上； 还可以包括增塑剂，具体选择聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三 乙酯中的一种或两种以上；还可以包含药用辅料如微晶纤维素、氯化钙、乙酸钙、乳糖、淀粉 中的一种或两种以上。 本发明丹皮酚或其包合物结肠靶向片，其制备方法如下先制备酶解型片芯，再用 包衣层对片芯包衣，具体包括括以下步骤将丹皮酚或其包合物与一定比例的结肠酶解型 材料、药用辅料混合压制成片，制备片芯；将包衣材料溶于有机溶剂如乙醇、丙醇，加入增塑 剂、抗粘剂、致孔剂，混合均匀，采取流化床包衣按照常规方法将包衣材料包裹在片芯上既得。 本发明靶向片的体外释放度满足中国药典规定的靶向制剂释放度要求。
具体制备方法如下 酶解型丹皮酚-13 _环糊精包合物结肠靶向片芯的制备 1、片芯处方重量分数如下 丹皮酚 0.5-30.0 P-环糊精 0.0-30.0 果胶 3.0-20.0 乙酸f丐 0.5-5.0 硬脂酸镁 0.1-2.0 优选处方如下 丹皮酚 0. 5-10. 0 P-环糊精 5.0-20.0 果胶 5. 0-10. 0 乙酸f丐 1. 5-3. 0 硬脂酸镁0. 1-0. 5 2、制备方法如下采用湿法制粒制备骨架片 称取处方量的果胶和乙酸钙，分别过100目的标准筛，充分混合均匀，加入一定量 的丹皮酚-P -环糊精包合物，再次混匀，以5%的PVP K30的95%乙醇为粘合剂，制备软材， 过30目筛制湿颗粒，在35"-50"条件下烘至水分<5%，整粒，过30目筛，加入O. 1%_1% 的硬脂酸镁，混合均匀，压片既得。
释放度的测定方法如下 按《中国药典》2005版二部附录XC第一法转篮法，为模拟片芯在通过pH较高的回 盲部位以后的释放，以P朋.5的枸橼酸-枸橼酸钠500mL为释放介质，温度为(37±0. 5) °C， 转速为100rpm，分别在规定时间点取样5mL，经0. 45 P m微孔滤膜过滤，取续滤液，同时补充 溶出介质5mL。依法操作，以溶出介质为空白对照，测定吸光度。代入标准曲线，计算累计释 药百分率。结果表明，果胶酶的加入量为1.0mg*mL—工时，可以明显促进药物的释放，果胶酶的加入使药物释放具有显著的酶依赖性(见图1)。 3、不同包衣增重的丹皮酚_ |3 _环糊精包合物结肠靶向片 包衣液配制 将适量丙烯酸树脂S100分批次缓慢加至适量的无水乙醇溶液中，搅拌溶解；将适 量增塑剂邻苯二甲酸二丁酯和滑石粉加至上述乙醇溶液中，继续搅拌分散，待用。以常规的 方式即可实现片芯的包衣，包衣工艺将筛选出的片置入旋转包衣锅转动，用7(TC热风吹 热微丸后，均匀喷入包衣液进行包衣既得。 释放度的测定方法如下按《中国药典》2005版二部附录XC第一法转篮法，分别 以pHl. 2的盐酸溶液、p朋.5、 p朋.8枸橼酸-枸橼酸钠900mL， pH7. 8的枸橼酸-枸橼酸钠 500mL作为释放介质，温度为(37±0. 5) 。C，转速为100rpm，分别在规定时间点取样5mL，经 0. 45 ii m微孔滤膜过滤，取续滤液，同时补充溶出介质5mL。依法操作，分别以溶出介质为空 白对照，测定吸光度。结果表明制备的包衣片有明显的pH依赖性，pH大于7.0时，药物释 放加快(见图2)。 将制备的丹皮酚-P-环糊精包合物结肠靶向片模拟胃肠道环境中的释放，具 体方法如下按《中国药典》2005年版附录XD释放度测定法的第一法进行试验。转速为 100r *min—、温度(37 ±0. 5) 。C 。先以500mL 0. 1M脱气HCI为介质释放2h后更换为500mL 经过脱气处理的P朋.8CBS，4h时更换为经过脱气的500mL pH7. 8的CBS，6h更换为经过脱 气的500mL p朋.5的CBS，并加入大鼠结肠内容物的滤液20mL或者果胶酶，使果胶酶浓度为 0. 5mg *mL—、在规定的时间点取上清液过滤，续滤液按分析方法项下方法测定，计算药物释 放百分数。同时补充等量的新鲜释放介质。结果见(图3) 本发明通过以上的描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本 发明的权利要求范围。
具体实施例 实施例一 1、酶解型丹皮酚_ 13 _环糊精包合物结肠靶向片芯
按下列组分配比制备片芯 丹皮酚 1. 8g 果胶 7. 5g 乙酸f丐 1. 5g 硬脂酸镁 0.2g 湿法制粒制备骨架片称取处方量的果胶和乙酸钙，分别过100目的标准筛，充分 混合均匀，加入一定量的丹皮酚_ P _环糊精包合物，再次混匀。以5%的PVP K30的95% 乙醇为粘合剂，制备软材，过30目筛制湿颗粒。4(TC烘干2h，30目整粒，加入1%的硬脂酸 镁，混合均匀，以9mm冲模压片。 2、不同包衣增重的丹皮酚-13 -环糊精包合物结肠靶向片
包衣液配制 将6g丙烯酸树脂S100(Eudragit S100，包衣液中占6%， W/W)分批次缓慢加至 100g的无水乙醇溶液中，搅拌溶解；将增塑剂邻苯二甲酸二丁酯1. 2g和滑石粉2. Og加至上述乙醇溶液中，继续搅拌分散，待用。以常规的方式即可实现片芯的包衣，包衣工艺将筛
选出的片置入旋转包衣锅转动，用7(TC热风吹热微丸后，均匀喷入包衣液进行包衣，包衣片 完成后45t:熟化时间12h，包衣增重10%。
实施例二 1、酶解型丹皮酚_ 13 _环糊精包合物结肠靶向片芯
按下列组分配比制备片芯 丹皮酚 1. 5g P-环糊精 12g 果胶 5. 0g 乙酸钙 2. 5g 硬脂酸镁 0. lg 湿法制粒制备骨架片称取处方量的果胶和乙酸钙，分别过100目的标准筛，充分 混合均匀，加入一定量的丹皮酚_ P _环糊精包合物，再次混匀。以5%的PVP K30的95% 乙醇为粘合剂，制备软材，过30目筛制湿颗粒。4(TC烘干2h，30目整粒，加入1%的硬脂酸 镁，混合均匀，以7mm冲模压片。 2、不同包衣增重的丹皮酚-13 -环糊精包合物结肠靶向片
包衣液配制 将4g丙烯酸树脂S100(Eudragit S100，包衣液中占4%， W/W)分批次缓慢加至 100g的无水乙醇溶液中，搅拌溶解；将增塑剂邻苯二甲酸二丁酯1. Og和滑石粉1. 5g加至 上述乙醇溶液中，继续搅拌分散，待用。以常规的方式即可实现片芯的包衣，包衣工艺将筛 选出的片置入旋转包衣锅转动，用7(TC热风吹热微丸后，均匀喷入包衣液进行包衣，包衣片 完成后45t:熟化时间12h，包衣增重8X。
实施例三 1、酶解型丹皮酚_ 13 _环糊精包合物结肠靶向片芯
按下列组分配比制备片芯 丹皮酚 3. Og P -环糊精 35. Og 果胶 20. Og 乙酸f丐 5. Og 硬脂酸镁 0. 5g 湿法制粒制备骨架片称取处方量的果胶和乙酸钙，分别过100目的标准筛，充分 混合均匀，加入一定量的丹皮酚_ P _环糊精包合物，再次混匀。以5%的PVP K30的95% 乙醇为粘合剂，制备软材，过30目筛制湿颗粒。4(TC烘干2h，30目整粒，加入1%的硬脂酸 镁，混合均匀，以10mm冲模压片。 2、不同包衣增重的丹皮酚-13 -环糊精包合物结肠靶向片
包衣液配制 将8g丙烯酸树脂S100(Eudragit S100，包衣液中占4%， W/W)分批次缓慢加至 100g的无水乙醇溶液中，搅拌溶解；将增塑剂邻苯二甲酸二丁酯1. 5g和滑石粉2. 5g加至 上述乙醇溶液中，继续搅拌分散，待用。以常规的方式即可实现片芯的包衣，包衣工艺将筛选出的片置入旋转包衣锅转动，用7(TC热风吹热微丸后，均匀喷入包衣液进行包衣，包衣片 完成后45t:熟化时间12h，包衣增重12%。
图1果胶酶的加入对片芯的体外释放的影响 图2不同pH条件下丹皮酚-13 _环糊精包合物结肠靶向片的体外释放曲线
图3丹皮酚-13 _环糊精包合物结肠靶向片在模拟胃肠道环境中的释放曲线。
权利要求
一种含丹皮酚活性物质的结肠靶向制剂，其特征在于该制剂处方含有丹皮酚、酶解型材料以及包衣材料。
2. 根据权利要求l中的活性物质丹皮酚，可以直接制备成片芯，也可以先制成P-环糊精包合物后再制成片芯，其中在整个片芯中的重量百分比为O. 5-30.0%，直径为2 10mm。。
3. 根据权利要求l中所述的酶解型材料，其特征在于所用的酶解型材料是瓜尔豆胶、果胶、壳聚糖、直链淀粉中的一种或者几种，最优选果胶，在片芯中的比重为3. 0-20.0。
4. 根据权利要求1中所述的包衣材料，其特征在于优选聚丙烯酸树脂类材料，其中包括丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、Eudragit S、Eudragit L、 Eudragit RL、EudragitRS。中的一种或两种以上，其中包衣层为片重的3% 30%。
5. 根据权利要求l-4所述的结肠靶向制剂，其中还可以包括致孔剂，具体选择甘露糖、乳糖、半乳糖、葡萄糖、蔗糖、聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素中的一种或两种以上。
6. 根据权利要求l-4所述的结肠靶向制剂，其中还可以包括增塑剂，具体选择聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯中的一种或两种以上。
7. 根据如权利要求l-6所述的丹皮酚或其包合物结肠靶向片，其特征在于还可以包含药用辅料如微晶纤维素、氯化钙、乙酸钙、乳糖、淀粉中的一种或两种以上。
8. 根据权利求1至7所述的丹皮酚或其包合物结肠靶向片，其制备方法如下先制备酶解型片芯，再用包衣层对片芯包衣。包括以下步骤将丹皮酚或其包合物与一定比例的结酶解型材料、药用辅料混合压制成片，制备片芯；将包衣材料溶于有机溶剂如乙醇、丙醇，加入增塑剂、抗粘剂、致孔剂，混合均匀，采取流化床包衣将包衣材料包裹在片芯上既得。
全文摘要
本发明公开了一种含丹皮酚的新型制剂的处方与制备方法，它通过结合环糊精包合、酶解型基质材料和包衣的方法解决了结肠定位释药问题。将丹皮酚或其包合物与一定比例的结肠酶解型材料、药用辅料混合压制成片剂，制备片芯；将包衣材料溶于有机溶剂如乙醇、丙醇，加入增塑剂、抗黏剂、致孔剂，混合均匀，采取流化床包衣将包衣材料包裹在片芯上既得。将丹皮酚和果胶等酶解型材料通过粉末直接压片，获得片芯中的重量百分比为0.5-30.0％、直径为2～10mm的片剂。包衣处方中包括增塑剂、肠溶性聚丙烯酸树脂类包衣材料中的一种或两种以上，包衣层为片重的3-30％。
文档编号A61P1/04GK101708169SQ20091020141
公开日2010年5月19日 申请日期2009年12月18日 优先权日2009年12月18日
发明者崔京浩, 崔启华, 曹青日 申请人:苏州大学