专利名称：活性成分为维生素f的金属离子复盐及其口服固体制剂、冻干针剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类药物，特别是涉及一种活性成分为维生素F的药物，包括口服固体制剂和冻干针剂。
背景技术：
维生素F又名叫γ-亚麻酸，是十八碳三烯酸。维生素F是组成人体各组织生物膜的结构材料，也是合成前列腺的前体，生理活性非常广泛，临床应用于下列疾病的治疗和预防维生素F缺乏症、糖尿病及其血管系统并发症、高血脂、高粘血、高血压症、脑动脉、肺动脉、冠状动脉、肾动脉、肢体动脉粥样硬化症、血栓性心脑血管疾病、癌症、胃溃疡、肥胖症、精神分裂症、特应性湿疹、风湿性关节炎、脉管炎，和前列腺素联合用于预防和治疗艾滋病、提高人体抗疫免疫力、抗γ射线能力、思维能力及体能。
现在使用的维生素F药物如降血脂药物月见草油软胶囊(有效成份是维生素F及亚油酸)，主要缺陷是人服用后出现恶心、腹痛或腹泻等副作用，因此限制了此类药品的临床应用。同时，其临床应用的范围也不是很广泛。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的上述缺陷，提供一种活性成分为维生素F的复盐及其口服固体制剂、冻干针剂以及相应的制备方法。
本发明通过如下技术方案来实现发明目的。
以维生素F为原料，使其与色氨酸或酪氨酸和二价金属离子，如Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+等形成复盐。然后用此类复盐制成口服固体制剂和冻干针剂。
下面详细说明本发明的发明内容。
(一)维生素F氨基酸金属离子复盐的制备 配方维生素F 4.8-6.0mol 醋酸钙4.3-5.0mol 色氨酸2.1-2.5mol 无水甲醇 6800-9000ml 异丙醇10000-20000ml 注射用水 6400-10000ml 冰醋酸50ml-150ml 其中，醋酸钙可以换成醋酸镁、醋酸亚铁、醋酸锌，色氨酸可以换成酪氨酸。
反应原理
或者
其中，
M2+＝Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+ 制备方法 1、将维生素F溶解于无水甲醇中，用二极钛棒滤棒进行滤过，待用； 2、称取醋酸钙，加入适量灭菌注射用水，再加入冰醋酸搅拌，使之溶解完全后，用二极钛滤棒滤过。滤液注入第1步制得的溶液中，搅拌并冷却至室温，调PH值5.0-7.5，有结晶析出时停止搅拌，冷却至-15±5℃，结晶完全。用G3砂芯漏斗抽滤，结晶用-15℃以下无水甲醇洗涤，抽干。在-15±5℃下保存。
3、称取色氨酸，加入已预热至50℃的灭菌注射用水溶解后，加入第2步制取的维生素F钙溶解后，加针剂用活性炭，搅拌，用钛棒二极滤过，滤液加入到经钛棒滤过的异丙醇中，同时缓慢搅拌，室温下调PH值5.5-9.0，搅拌至有结晶析出，停止搅拌。冷却至-10±5℃结晶完全。用G3砂芯漏斗滤过，晶体用经钛棒滤过的-10℃异丙醇洗涤，抽干，在冷冻干燥机内在-10至-4℃真空干燥至异丙醇抽干净为止。晶体干燥后在-10℃保存。制得无菌、热原合格的药用级维生素F色氨酸钙盐。
以上制备方法中，用酪氨酸代替色氨酸，或者用醋酸镁、醋酸亚铁、醋酸锌代替醋酸钙，按上述配方及工艺参数制得对应的维生素F氨基酸的镁盐、亚铁盐、锌盐。
可以通过元素分析、紫外分光、红外色谱、质谱、核磁共振、X衍射、热重量、差热分析等手段来分析，同时作维生素F、氨基酸、金属离子定量分析，确定维生素F氨基酸金属离子复盐的结构式如下 R1COO-，R1COO-·M2+ NH3+或者R1COO-·M2+·-OOCCH(NH2)R2
R2CHCOO- (二)维生素F氨基酸金属离子复盐的口服固体制剂制备 配方0.2-0.3g/片规格 0.4-0.5g/片规格 维生素F色氨酸钙 2-3Kg 4-5Kg 打浆干淀粉(15％浓度)100-150g200-250g 蔗糖粉 14-21g 28-35g 聚乙烯吡洛烷酮(PVP) 15-23g 30-38g 外加干淀粉 160-240g265-330g 月桂醇硫酸镁6-9g10-13g 微粉硅胶3-5g5-6.5g 制备方法 1、将维生素F色氨酸钙粉碎过100目筛，再将淀粉过100目筛。淀粉冲成15％浆糊，蔗糖粉溶于浆糊中。
2、将维生素F色氨酸钙和第1步制得的淀粉浆放入混合搅拌机中搅拌，制成软材。经摇摆颗粒机过12-14目筛制粒，湿颗粒于沸腾干燥器中50-60℃干燥。
3、第2步制得的干颗粒与月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、聚乙烯烷酮及外加干淀粉一起混和，整粒，平冲模压成片；或者用肠溶胶囊灌装成胶囊。
上述配方中的维生素F色氨酸钙中的色氨酸可以替换成酪氨酸、钙可以替换成锌、镁、亚铁，各组分之间配比和制备方法都相同，制成相应的维生素F氨基酸金属离子复盐的口服固体制剂。
(三)维生素F氨基酸金属离子复盐冻干针剂的制备 配方(重量份) 维生素F色氨酸钙20-100 2-羟丙基-β-环糊精 20-120 右旋糖酐-4040-60 注射用水加至 2500 制备方法 1、将维生素F色氨酸钙用适量注射用水溶解形成近饱和溶液，将2-羟丙基-β-环糊精用注射用水配成60％-75％溶液。在快速搅拌下将维生素F色氨酸钙溶液滴加到2-羟丙基-β-环糊精溶液中，直至溶解完全和包含完毕。
2、将右旋糖酐-40用适量注射用水配成6％溶液后和第1步获得的混合溶液混合搅拌均匀，用注射用水加入至总体积2500ml，加入针剂用活性炭，密闭，湿热灭菌20分钟后冷却至65±5℃趁热双层滤膜滤过，滤液降至室温，用注射用水调定体积，并用8％氢氧化纳液调PH值至5.5-7.0，分装，半加塞，在-35℃至30℃、50Pa-2Pa条件下冷冻干燥至水份≤2％，真空下压塞，轧盖。
上述配方中的维生素F色氨酸钙中的色氨酸可以替换成酪氨酸、钙可以替换成锌、镁、亚铁。各组分之间配比和制备方法都相同，制成相应的维生素F氨基酸金属离子复盐的冻干针剂。
本发明的有益效果表现在 1、克服了月见草油药物、单体维生素F(γ-亚麻酸)药物，简单的维生素F的金属离子复盐，简单的维生素F的氨基酸盐等药物对人体腹泻，腹痛严重的不良反应。
2本发明产品比单体维生素F(γ-亚麻酸)药物适用的病种更广泛，疗效更好。
下面通过具体的实施例来进一步说明本发明。
实施例1维生素F色氨酸钙盐的制备 制备方法 1、将维生素F溶解于无水甲醇中，分别用0.8μm及0.22μm二极钛棒滤棒进行滤过，待用； 2、称取醋酸钙，加入灭菌注射用水2400-4000ml，再加入冰醋酸搅拌，使之溶解完全后，分别用0.8μm及0.22μm二极钛滤棒滤过。滤液注入第1步制得的溶液中，搅拌并冷却至室温，调PH值5.0-7.5，有结晶析出时停止搅拌，冷却至-15±5℃，结晶完全。用G3砂芯漏斗抽滤，结晶用-15℃以下无水甲醇洗涤，抽干。在-15±5℃下保存。
3、称取色氨酸，加入已预热至50℃的灭菌注射用水4000-6000ml溶解后，加入第2步制取的维生素F钙溶解后，加针剂用活性炭20-40g，搅拌，用0.8μm及0.22μm钛棒二极滤过，滤液加入到经0.22μm钛棒滤过的异丙醇中，同时缓慢搅拌，室温下调PH值5.5-9.0，搅拌至有结晶析出，停止搅拌。冷却至-10±5℃结晶完全。用G3砂芯漏斗滤过，晶体用经0.22μm钛棒滤过的-10℃异丙醇洗涤，抽干，在冷冻干燥机内在-10至-4℃真空干燥至异丙醇抽干净为止。晶体干燥后在-10℃保存。制得无菌、热原合格的药用剂维生素F色氨酸钙盐。
实施例2维生素F色氨酸镁盐的制备 实施例3维生素F色氨酸亚铁盐的制备 实施例4维生素F色氨酸锌盐的制备 实施例5维生素F酪氨酸钙盐的制备 实施例6维生素F酪氨酸镁盐的制备 实施例7维生素F酪氨酸亚铁盐的制备 实施例8维生素F酪氨酸锌盐的制备 实施例2-8制备方法同实施例1。
实施例9维生素F色氨酸钙口服固体制剂的制备
制备方法 1、将维生素F色氨酸钙粉碎过100目筛，再将淀粉过100目筛。淀粉冲成15％浆糊，蔗糖粉溶于浆糊中。
2、将维生素F色氨酸钙和第1步制得的淀粉浆放入混合搅拌机中搅拌，制成软材。经摇摆颗粒机过12-14目筛制粒，湿颗粒于沸腾干燥器中50-60℃干燥。
3、第2步制得的干颗粒与月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、聚乙烯烷酮及外加干淀粉一起混和，经12-14目整粒，平冲模压成0.2g/片或者0.3g/片1000片；或者用肠溶胶囊灌装成0.2g胶囊1000粒。
实施例10维生素F色氨酸镁口服固体制剂的制备 将实施例9中的维生素F色氨酸钙替换成维生素F色氨酸镁，配比和制备方法相同，制成维生素F色氨酸镁口服固体制剂。
实施例11维生素F色氨酸亚铁口服固体制剂的制备 将实施例9中的维生素F色氨酸钙替换成维生素F色氨酸亚铁，配比和制备方法相同，制成维生素F色氨酸亚铁口服固体制剂。
实施例12维生素F色氨酸锌口服固体制剂的制备 将实施例9中的维生素F色氨酸钙替换成维生素F色氨酸锌，配比和制备方法相同，制成维生素F色氨酸锌口服固体制剂。
实施例13维生素F酪氨酸钙口服固体制剂的制备 将实施例9中的维生素F色氨酸钙替换成维生素F酪氨酸钙，配比和制备方法相同，制成维生素F酪氨酸钙口服固体制剂。
实施例14维生素F酪氨酸镁口服固体制剂的制备 将实施例10中的维生素F色氨酸镁替换成维生素F酪氨酸镁，配比和制备方法相同，制成维生素F酪氨酸镁口服固体制剂。
实施例15维生素F酪氨酸亚铁口服固体制剂的制备 将实施例11中的维生素F色氨酸亚铁替换成维生素F酪氨酸亚铁，配比和制备方法相同，制成维生素F酪氨酸亚铁口服固体制剂。
实施例16维生素F酪氨酸锌口服固体制剂的制备 将实施例12中的维生素F色氨酸锌替换成维生素F酪氨酸锌，配比和制备方法相同，制成维生素F酪氨酸锌口服固体制剂。
实施例17维生素F色氨酸钙冻干针剂的制备 制备方法 1、将维生素F色氨酸钙用适量注射用水溶解形成近饱和溶液，将2-羟丙基-β-环糊精用注射用水配成60％-75％溶液。在快速搅拌下将维生素F色氨酸钙溶液滴加到2-羟丙基-β-环糊精溶液中，直至溶解完全和包含完毕。
2、将右旋糖酐-40用适量注射用水配成6％溶液后和第1步获得的混合溶液混合搅拌均匀，用注射用水加至总体积约2500ml，加入针剂用活性炭25克-50克，用不绣钢桶密闭，在121℃温度下湿热灭菌20分钟后冷却至65±5℃趁热滤过，滤膜用经灭菌的0.8μm加0.22μm双层滤膜。滤液降至室温，用灭菌的20℃注射用水调定总体积至2500ml，并用8％氢氧化纳液调PH值至5.5-7.0。分装成1000支，半加塞，在冷冻干燥机中在-35℃至30℃、50Pa-2Pa条件下冷冻干燥至水份≤2％，真空下压塞，并在无菌室轧盖。
以上全部生产操作都应符合《药品生产质量管理规范》。
将本实施例中的维生素F色氨酸钙替换成维生素F色氨酸镁、维生素F色氨酸亚铁、维生素F色氨酸锌，或者维生素F酪氨酸钙、维生素F酪氨酸镁、维生素F酪氨酸亚铁、维生素F酪氨酸锌，按照本实施例的配方和制备方法，即可制备出上述相应的维生素F氨基酸金属离子复盐的冻干针剂。
本发明产品通过小鼠口服和注射试验，没有发现任何不正常反应，证明没有急性或慢性毒性。
本发明产品的有益效果通过动物试验得到了验证。
试验动物为小鼠，对照药物为月见草油胶丸(500mg，含维生素F7-10％)。选取高血脂、动脉粥样硬化、高血糖三种具有代表性的病种作为试验病种。
对比数据如下 对比试验1降血脂 1、维生素F色氨酸钙片剂，0.2g，含量为标示量的90％以上； 2、维生素F色氨酸钙片剂，0.5g，含量为标示量的90％以上； 3、维生素F色氨酸钙口服肠溶胶囊，0.2g，含量为标示量的90％以上； 4、维生素F色氨酸钙口服肠溶胶囊，0.5g，含量为标示量的90％以上； 5、维生素F色氨酸钙冻干针剂，20mg，含量为标示量的90％以上； 6、维生素F色氨酸钙冻干针剂，100mg，含量为标示量90％以上。
对比试验2治疗粥样动脉硬化症 1、维生素F酪氨酸亚铁片剂，0.2g，含量为标示量的90％以上； 2、维生素F酪氨酸亚铁片剂，0.5g，含量为标示量的90％以上； 3、维生素F酪氨酸亚铁口服肠溶胶囊，0.2g，含量为标示量的90％以上； 4、维生素F酪氨酸亚铁口服肠溶胶囊，0.5g，含量为标示量的90％以上； 5、维生素F酪氨酸亚铁冻干针剂，20mg，含量为标示量的90％以上； 6、维生素F酪氨酸亚铁冻干针剂，100mg，含量为标示量90％以上。
对比试验3降血糖 1、维生素F酪氨酸锌片剂，0.2g，含量为标示量的90％以上； 2、维生素F酪氨酸锌片剂，0.5g，含量为标示量的90％以上； 3、维生素F酪氨酸锌口服肠溶胶囊，0.2g，含量为标示量的90％以上； 4、维生素F酪氨酸锌口服肠溶胶囊，0.5g，含量为标示量的90％以上； 5、维生素F酪氨酸锌冻干针剂，20mg，含量为标示量的90％以上； 6、维生素F酪氨酸锌冻干针剂，100mg，含量为标示量90％以上。
权利要求
1.式(I)或者式(II)所表示的维生素F氨基酸金属离子复盐
其中，
M2+＝Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+。
2.根据权利要求1所述的维生素F氨基酸金属离子复盐，其特征在于由下述配方的原料制备而成维生素F4.8-6.0mol、醋酸盐4.3-5.0mol、氨基酸2.1-2.5mol、无水甲醇6800-9000ml、异丙醇10000-20000ml、注射用水6400-10000ml、冰醋酸50ml-150ml。
3.根据权利要求1所述的维生素F氨基酸金属离子复盐，其特征在于通过如下步骤制备而成
(1)将维生素F溶解于无水甲醇中，用二极钛棒滤棒进行滤过；
(2)称取醋酸盐，加入适量灭菌注射用水，再加入冰醋酸搅拌，使之溶解完全后，用二极钛滤棒滤过，滤液注入第1步制得的溶液中，搅拌并冷却至室温，调PH值5.0-7.5，有结晶析出时停止搅拌，冷却至-15±5℃，结晶完全，用G3砂芯漏斗抽滤，结晶用-15℃以下无水甲醇洗涤，抽干，在-15±5℃下保存；
(3)称取氨基酸，加入已预热至50℃的灭菌注射用水溶解后，加入第2步制取的维生素F金属离子复盐溶解后，加针剂用活性炭，搅拌，用钛棒二极滤过，滤液加入到经钛棒滤过的异丙醇中，同时缓慢搅拌，室温下调PH值5.5-9.0，搅拌至有结晶析出，停止搅拌，冷却至-10±5℃结晶完全，用G3砂芯漏斗滤过，晶体用经钛棒滤过的-10℃异丙醇洗涤，抽干，在-10至-4℃真空干燥至异丙醇抽干净为止。
4.一种维生素F氨基酸金属离子复盐的口服固体制剂，其特征在于由如下配方制成
配方 0.2-0.3g/片 0.4-0.5g/片
维生素F氨基酸金属离子复盐 2-3Kg 4-5Kg
打浆干淀粉(15％浓度) 100-150g200-250g
蔗糖粉 14-21g 28-35g
聚乙烯吡咯烷酮 15-23g 30-38g
外加干淀粉 160-240g265-330g
月桂醇硫酸镁 6-9g10-13g
微粉硅胶 3-5g5-6.5g
5.权利要求4所述的维生素F氨基酸金属离子复盐的口服固体制剂，其特征在于通过如下步骤制成
(1)将维生素F氨基酸金属离子复盐粉碎过100目筛，再将淀粉过100筛，淀粉冲成15％浆糊，蔗糖粉溶于浆糊中；
(2)将维生素F氨基酸金属离子复盐和第1步制得的淀粉浆放入混合搅拌机中搅拌，制成软材，经摇摆颗粒机过12-14目筛制粒，湿颗粒于沸腾干燥器中50-60℃干燥；
(3)第2步制得的干颗粒与月桂醇硫酸镁、微粉硅胶、聚乙烯烷酮及外加干淀粉一起混和，整粒，平冲模压成片；或者用肠溶胶囊灌装成胶囊。
6.一种维生素F氨基酸金属离子复盐的冻干针剂，其特征在于由下述重量配比的原料制成维生素F氨基酸金属离子复盐20-100、2-羟丙基-β-环糊精20-120、右旋糖酐-40 40-60、注射用水加至2500。
7.根据权利要求6所述的维生素F氨基酸金属离子复盐的冻干针剂，其特征在于通过下述步骤制成
(1)将维生素F氨基酸金属离子复盐用适量注射用水溶解形成近饱和溶液，将2-羟丙基-β-环糊精用注射用水配成60％-75％溶液，在快速搅拌下将维生素F氨基酸金属离子复盐溶液滴加到2-羟丙基-β-环糊精溶液中，直至溶解完全和包含完毕；
(2)将右旋糖酐-40用适量注射用水配成6％溶液后和第1步获得的混合溶液混合搅拌均匀，用注射用水加入至总体积2500ml，加入针剂用活性炭，密闭，湿热灭菌20分钟后冷却至65±5℃趁热双层滤膜滤过，滤液降至室温，用注射用水调定体积，并用8％氢氧化钠液调PH值至5.5-7.0，分装，半加塞，在-35℃至-30℃、50Pa-2Pa条件下冷冻干燥至水份≤2％，真空下压塞，轧盖。
全文摘要
本发明公开了一种维生素F氨基酸金属离子复盐，其制成的口服固体制剂和冻干针剂，以及相应的制备方法。本发明产品克服了现有同类药物对人体腹泻，腹痛严重的不良反应，比单体维生素F药物适用的病种更广泛，疗效更好。适用于各种心血管疾病等多种疾病，在临床治疗中有着广泛应用。
文档编号A61K31/405GK101735136SQ20091026161
公开日2010年6月16日 申请日期2004年6月10日 优先权日2004年6月10日
发明者蔡海德 申请人:蔡海德