专利名称：一种阿奇霉素复盐及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物及其制备方法，尤其涉及一种阿奇霉素复盐及其制备方法和用途。
背景技术：
(-)-(R)-氨基-3-(3-羟基丙基巯基)丙酸被称为″福多司坦″(英文名fudosteine CAS13189-98-5)于2001年10月首次在日本上市，支气管炎是一种常见病、多发病，在世界范国内其发病率与死亡率都较高，并有增加的趋势，常表现为咳嗽、咳痰，或伴有气短、喘息等，严重者可并发肺气肿、肺心病等。福多司坦是一种新型的祛痰药，为新一代黏痰溶解药物，属于半胱氨酸衍生物。福多司坦的适应症几乎涵盖包括支气管炎在内的所有呼吸系统疾病的痰多难咳症状。临床上祛痰药常和平喘药、抗菌药合用，目前上市的具有祛痰作用的化学药品如溴己新、乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等，均具有不同程度的粘痰调节作用。而福多司坦临床有效率大大优于同类药，可以合并用于呼吸系统疾病。
阿奇霉素是9a-氮杂-9a-甲基-9-脱氧-9a-高红霉素A(homoerythromycinA)的通用名，它是由红霉素A衍生的广谱微生物化合物。阿奇霉素是由Bright(US4474768)和Kobrehel等(US4517359)独立发现的。这两篇专利公开了阿奇霉素具有抗菌性质并因此而用作抗生素，临床具有较好的抗炎疗效，但在治疗痰多型炎症时，由于粘痰的阻碍，阿奇霉素本身不易达到炎症部位，因而不易达到有效的治疗浓度。法国专利(FR8503679)发明了一种由红霉素和厄多司坦组成的盐，治疗痰多型炎症，但红霉素本身对酸不稳定，与酸成盐会使其自身结构破坏。由于阿奇霉素为碱性化合物可与酸形成盐且对酸稳定，最新一代去痰药福多司坦为酸性化合物，因此阿奇霉素与福多司坦生成的复盐在临床实践中具有重要意义。目前尚无阿奇霉素和福多司坦结合生成复盐的公开报道。
发明内容
本发明的目的之一针对背景技术的不足，提供一种用阿奇霉素和福多司坦为原料制成的复盐及其用途；目的之二是提供该阿奇霉素复盐的制备方法。
本发明的目的之一可通过如下技术措施来实现阿奇霉素福多司坦复盐是由阿奇霉素(分子为C38H72N2O12·nH2O，n＝0，1，2，)与福多司坦(分子式为C6H13NO3S)＝1∶2(摩尔比)生成的阿奇霉素福多司坦复合物[其分子式为C38H72N2O12·2C6H13NO3S·nH2O，n＝0，1，2，3，4，5]。
本发明的阿奇霉素福多司坦复盐，阿奇霉素分子中的两个碱基和福司坦成盐分子摩尔比为1∶2，分子量比为749∶358，与临床配合使用时的剂量相当，且阿奇霉素对酸较稳定。
用本发明的阿奇霉素福多司坦复盐可制成任何一种药剂学上所说的各种剂型的药物；所述的剂型是各种口服制剂或静脉给药制剂。本发明的阿奇霉素复盐临床主要用于治疗痰多型呼吸道感染。
本发明的阿奇霉素复盐，可以提高阿奇霉素的水溶性；本发明阿奇霉素复盐中福多司坦具有很强的祛痰作用可以和阿奇霉素抗菌作用协调，使阿奇霉素在气管炎症部位的浓度提高，既促进和提高阿奇霉素对痰多型炎症的疗效，又可减少服用两种药的麻烦。
本发明的目的之二可通过如下技术措施来实现由阿奇霉素(分子为C38H72N2O12·nH2O，n＝0，1，2，)与福多司坦(分子式为C6H13NO3S)＝1∶2(摩尔比)在1～40倍的溶剂(水、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的一种或一种以上的有机溶剂的混合物)中反应至原料全部溶解，反应溶液减压浓缩或喷雾干燥或冷冻干燥，均可制成的阿奇霉素福多司坦复合物[其分子式为C38H72N2O12·2C6H13NO3S·nH2O，n＝0，1，2，3，4，5]。
用上述方法制备的阿奇霉素福多司坦复盐稳定性好、水溶液pH值接近人体血液的pH值、对血管的刺激性小。详见以下测试结果a、稳定性影响因素试验高温试验取阿奇霉素福多司坦复盐适量，铺成薄层＜5mm，置60℃恒温真空干燥箱内，分别于第5、10天取样，考察外观、有关物质及含量。
高湿试验取阿奇霉素福多司坦复盐适量，铺成薄层＜5mm，置恒湿密闭容器中，在相对湿度90％±5％(25℃，饱和KNO3溶液)放置10天，分别于第5、10天取样，考察外观、有关物质及含量。
强光照射试验取本品适量，铺成薄层＜5mm，置YB-2型澄清度检测仪的灯下(光强为4500Lux)放置10天，分别于第5、10天取样，考察外观、有关物质及含量。结果见下表影响因素试验结果
b、阿奇霉素福多司坦复盐对家兔血管刺激性试验取家兔8只随机分为2组即试验组和对照组，试验组由兔耳缘静脉缓慢滴注阿奇霉素福多司坦复盐，每日一次，剂量80mg/kg，加5％葡萄糖注射液40ml，滴速1ml/min，连续给药三天；对照组给予10％冰醋酸，在对侧耳滴注5％葡萄糖注射液为阴性对照，连续给药三天；结果表明试验组连续用药三天，给药局部未见异常，与对侧注射5％葡萄糖注射液一样，而注射10％冰醋酸组可见血管局部充血、渗出、变厚。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1将749g阿奇霉素溶于2升二氯甲烷中，于5～10℃滴加358g福多司坦的二氯甲烷溶液，加完后，于室温搅拌半小时，减压蒸去二氯甲烷，得阿奇霉素福多司坦复盐粗品，用二氯甲烷/正己烷重结晶得精制品，40℃真空干燥得白色结晶性粉末。
实施例2将749g阿奇霉素、358g福多司坦加入10升水中，室温搅拌至原料全部溶解，pH为7.3，喷雾干燥得白色粉末，即阿奇霉素福多司坦复盐。
实施例3将749g阿奇霉素、358g福多司坦加入10升水中，室温搅拌至原料全部溶解，pH为7.4，除菌过滤得清液，将清液无菌条件下冷冻干燥(-30℃)，得定量盐晶体，即阿奇霉素福多司坦复盐。
实施例4输液处方阿奇霉素福多司坦复盐 1.11g氯化钠 4.2g注射用水 500ml阿奇霉素福多司坦复盐，加入氯化钠、水、针用活性炭混合后经除炭、除菌过滤(0.22μm)，灭菌灌封可制成阿奇霉素福多司坦复盐输液。
实施例5输液处方阿奇霉素福多司坦复盐 1.11g注射用水 10ml阿奇霉素福多司坦复盐用注射用水溶解后加针用活性炭吸附30分钟后经除炭、除菌过滤(0.22μm)，经检测，滤液符合规定后分装于管制抗生素西林瓶内，放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并轧封铝盖即得注射用阿奇霉素福多司坦复盐。
权利要求
1.阿奇霉素福多司坦复盐，其特征在于它是由阿奇霉素与两倍于阿奇霉素的福多司坦结合而成，分子式为C38H72N2O12·2C6H13NO3S·nH2O，n＝0，1，2，3，4，5；阿奇霉素分子为C38H72N2O12·nH2O，n＝0，1，2，；福多司坦分子式为C6H13NO3S。
2.阿奇霉素福多司坦复盐药物制剂，其中主要含有阿奇霉素福多司坦复盐作为活性成分。
3.权利要求2所述的药物制剂，其所述制剂为口服制剂或静脉给药制剂。
4.权利要求2所述的阿奇霉素福多司坦复盐药物制剂，其特征是临床主要用途为治疗痰多型呼吸道感染。
全文摘要
阿奇霉素福多司坦复盐，其特征在于它是由阿奇霉素与两倍于阿奇霉素的福多司坦结合而成，分子式为C
文档编号A61K9/48GK1775794SQ20051012657
公开日2006年5月24日 申请日期2005年11月30日 优先权日2005年11月30日
发明者苏红军 申请人:西安新安医药科技有限公司