专利名称：一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种四物汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种四物汤整合型 新剂型制备技术及其生产方法。
背景技术：
我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不 仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造 成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因 之一。新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。针对我国国 情，口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要 做的工作。中药复方靶向制剂和控释制剂研究报道较少。中医临床用药的主要形式是中药复 方，它是中医理法方药的具体运用，体现了中医治疗重视扶正祛邪，标本兼治等整体观、系 统论和辨证施治的法则，是多系统、多靶点和多层次发挥全方位药效作用的治疗方法，所有 这些都非单一成分所能概括达到的。复方药效不仅与药效物质或药效物质群有关，而且与 辅助成分也有关。中药复方配伍能改变有效成分或部位制剂的药代动力学参数，这从药代 动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能 在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某 些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。但是，在大多数情况下，由 于新物质的量较少，只起到协同或辅助药效的作用。随着新物质生成量的增加，由量谱到质 变，新物质将会显示自身独特的药效。因此，加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定 性及其药效的研究，对加速中药新药开发研究速度，提高中药复方和新药水平，逐步缩小中 药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增 加了新途径和新来源。四物汤见于宋代《太平惠民和剂局方》，出自晚唐蔺道人著的《仙授理伤续断秘 方》，四物汤在中医临床应用中已有千年历史，被称为妇科圣方。主治冲任虚损。如月经不 调，脐腹疼痛，崩中漏下；妊娠胎动不安，腹痛下血；产后恶露不下，少腹坚痛，时作寒热。跌 打损伤，淤血停滞；久病入络，血循障碍，以及一切与血分有关的病症。方子里面的熟地黄， 性甘、温，入肝、肾、心经，功用滋阴养血，补肾填精；当归性甘、辛、温，入心、肝、脾经，功用为 补血和血，调经止痛，润燥滑肠；川芎性辛、温，入肝、胆经，功用为行气开郁，驱风燥湿，活血 止痛；白芍性苦、酸、凉，入肝、脾经，功用养血柔肝，缓中止痛，敛阴收汗。全方合用补中有 通，补而不滞，使营血恢复，周而无阻，确实是补血养血的圣方。这四味药共同组成调血要 剂，则有补血而不滞血，行血而不破血，补中有散，散中有收的奇特功效。中医认为，血是构成并维持人体生命活动的基本物质之一。血生于脾，藏于肝，主 于心，内营脏腑，外养肌肤。血是由气推动运行的。气有化血、行血、统血、摄血、载血的功能，气虚则血亏，气滞则血瘀，气乱则血崩，气逆则血拂，气陷则血脱。疾病的基本病理变化就是 阴阳失调，气血不和。而血分之病变，可概括分为血虚、血淤、出血三种情况，此三者之间存 在着密不可分的关系，可相互影响而成恶性循环。现代药物化学研究提示，四物汤及其单药主要活性成分当归多糖、地黄多糖、川芎 嗪、芍药苷、阿魏酸等均具有一定的免疫调节作用，四物汤中药物所含的微量元素，对人体 血液代谢有重要作用，有不同程度的刺激生血作用。其中川芎、芍药、当归还有抗血小板聚 集、防止血栓形成、改善微循环的作用。同时，研究还证实四物汤能显著促进正常大鼠造血 及免疫功能，并具有抗衰老作用。四物汤能显著促进自发性和ConA刺激的小鼠脾淋巴细胞 增殖。白芍总苷、川芎嗪、川芎多糖、当归液及阿魏酸、地黄等均能不同程度地促进小鼠淋巴 细胞转化和增殖。当归多糖对由亚适量ConA活化的小鼠胸腺细胞有明显促进增殖的作用， 且体外可以拮抗氢化可的松对小鼠胸腺细胞增殖的抑制作用，能明显增强小鼠对牛血清白 蛋白诱发的迟发型超敏反应(DTH)。四物汤能提高巨噬细胞吞噬鸡红细胞的百分率，表明四 物汤可显著提高Balb/c小鼠巨噬细胞吞噬功能。当归和阿魏酸均能显著增加正常小鼠血 清溶血素含量和抗体生成细胞数。地黄水煎液对类阴虚小鼠的脾脏B淋巴细胞功能有明显 的增强作用。地黄苷A能明显提高小鼠血清溶血素水平。细胞因子细胞因子是免疫活性细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞和其他相关细胞产 生的一类蛋白性物质，在免疫细胞的增殖和活化，调节机体免疫功能中发挥重要作用。免疫 相关的细胞因子主要包括白细胞介素类(IL)，集落刺激因子(CSF)，肿瘤坏死因子(TNF)， 干扰素(IFN)，转化生长因子以及趋化因子等其他细胞因子。郭平等实验发现四物汤能提高 放射线致血虚证小鼠骨髓Epo和G-CSF基因表达，可促进ConA激活脾淋巴细胞分泌IL-6、 IL2。促进细胞脂多糖(LPS)激活巨噬细胞产生IL-I因子的活性。高月等利用生物芯片技 术发现芍药苷可促进骨髓基质细胞等基因表达，抑制造血抑制因子(MIP)的表达，通过细 胞因子调控造血细胞。当归可通过保护和改善造血微环境，直接或间接地刺激造血微环境 中的巨噬细胞、淋巴细胞、基质细胞等分泌较高活性的红系造血调控因子，粒单系集落刺激 因子(GM-CSF)、IL-3等造血生长因子，促进人早期造血细胞发生。四物汤的物质基础地黄 多糖，当归多糖，阿魏酸，芍药苷，川芎嗪等活性成分，均不同程度地表现出免疫调节作用， 其机理与促进骨髓造血、增加免疫细胞活性以及促进免疫分子分泌有关，四物汤的免疫调 节作用来源于这些活性成分，而又非简单的效用叠加，其作用机制和分子机理有待进一步 研究。本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “四物汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的 文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本 发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅 读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采 用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液 等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、 磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上 方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见 公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
发明内容
本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种四物汤整合型 新剂型制备技术及其生产方法。本发明的目的通过以下技术方案来实现一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中该纳米中药有效成分的 原料及重量配比——熟地15份、当归15份、白芍10份、川芎8份。其中，所述的各中药富含有机锌、有机硒等一种或多种微量元素。所述的中药不仅 是所述用量范围的上述各味中药，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是 使其疗效更好的药物。上述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中将药物与载体制 备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳 米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬 液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种进行混合。进一步地，上述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中本新剂 型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和淀粉及其衍 生物、海藻酸盐、环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤 维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、 三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油 酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇等)、聚乙 二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。更进一步地，上述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中最终 可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸 剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整合型新剂型。再进一步地，上述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所说 的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药动、毒理等指标，采用 药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和 不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种进行混合。一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超 音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的熟地、当归微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡 1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提 取物以备用。步骤三取60 %的白芍微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备 分别进行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28ΚΗζ-120ΚΗζ、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的川芎中药微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16 个小时，得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3 次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、 药理的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶 分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物 原料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部 分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分 别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、 乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、 纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂 质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微 米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎 浓缩液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合 物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原 料药中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它 类型的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。上述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步骤一、步 骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的不仅指上述的制备技术和方法，根据需 要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方 法和技术。进一步地，上述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述步 骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，所述的不仅指上述的制备技术和方法， 根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法 和技术。更进一步地，上述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中所述 步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，所述的不仅指上述的制 备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先 进的制备方法和技术。再进一步地，上述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶向性和缓控 释性。本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出四物汤中西医理论相结合的关 键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“四 物汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献 报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的 实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析 对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采用富含 微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不 同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳 米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然 后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制 备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药 物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报 道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自 优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结 合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质 单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所 起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所 用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体 剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、 中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药纳米粒径大部分 为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体 酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10 纳米一一10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理 论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时 间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收 系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药 物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍 理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个 切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将 为传统中医提升科技含量和中医改革起着重要的示范作用。也必将推动我国中药产业的发 展。本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
具体实施例方式一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于制成有效成 分的原料组成按重量配比为——熟地15份、当归15份、白芍10份、川芎8份。进一步来看，本发明的新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用1、用中药饮片 制备出纳米、微米粉体，以此加强其不明有效物质群之治疗作用；2、用中药提取物并选择适 当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强中药 的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强中药 复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医 整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可 达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药 理作用效果显著高于传统制剂。本发明的生产方法，包括以下步骤首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎 机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取 60%的熟地、当归微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取 3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取 60 %的白芍微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功 率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取 物以备用。取60%的川芎微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时， 得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两 小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备 用。将上述所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理的不同，按最新版《中国药 典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等 技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原料。将上述所得药物原料采 用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标准规范和《中国药典》附录XIXE “微 囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳勻法、包合技术、固体技术、 研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干 燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物 胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料 药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按《中国药典》中制剂部分标准规 范要求，取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米 脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液 体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药中的一种或多种进行混合。在GMP10000级洁净室 里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按 最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产 品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产 批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例一 3按前述方法制备以下原料药浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。
其制成有效成分的原料组成按重量配比为——熟地15份、当归15份、白芍10份、川芎8份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4 2 2 2比例进 行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自 动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等 内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例二 3按前述方法制备以下原料药水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——熟地15份、当归15份、白芍10份、川芎8份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳、纳米混悬液按 5:1:1:2: 1比例进行混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分软胶囊剂标准，不添 加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、 封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。K实施例三3按前述方法制备以下原料药浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳。其制成有效成分的原料组成按重量配比为——熟地15份、当归15份、白芍10份、川芎8份。其制造过程如下在GMP10000级洁净室里将浸膏、固体脂质纳米粒、纳米乳按4 3 3比例进行 混合后，采用最新版《中国药典》制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再 进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具 灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，含药量为1. 2-5克，每片药膜贴12-72小 时，贴药部位脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。通过上述文字描述可以看出本发明的整合型新剂型和制备技术及其生产方法， 其具有实质的创新性和突破性进展是已找出四物汤中西医理论相结合的关键点，纳米中药 的复方配伍能改变有效成分或部位制剂的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中 药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周 易、太极、佛教、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学思想，也是本药物整合型 新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、道医同源之说。这正是本发 明的理论基础。本发明中单体、有效部位、纳米粒载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整 体观念思想、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳 互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者相合，才真正 体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸 膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮 剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还 可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。本发明制备出 的各种中药纳米粒径大部分为50 1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳 米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、 微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米——10微米之间。然后根据药物 药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装 入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状 内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中 药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强， 疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论 和中医药剂学的革新和典范，为中为西用，西为中用提出了一个切实可行有效的新剂型配 伍方案。是具有实质性的技术突破和中西医结合理论突破。必将为传统中医提升科技含量 和中医改革起着重要的示范作用。进一步来看，本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理 论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理 学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效 性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。 注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效 成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合 使用。这些也必将推动我国中药产业的发展。本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发 “四物汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的 文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本 发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅 读、分析对比得到以下结论“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点1)采 用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液 等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、 磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上 方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发 “纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见 公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。
权利要求
1.一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于该新制剂有效成分 的原料及重量配比一熟地15份、当归15份、白芍10份、川芎8份。其中，所述各中药富含有机锌、有机硒等 一种或多种微量元素。该权利要求所述的保护范围不仅是所述用量范围的上述4味中药， 也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物。
2.根据权利要求1所述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在 于将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米 脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液 体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据不同需要将一种或多种 进行混合。
3.根据权利要求1、2所述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在于本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白和 淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维 素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固态 聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油 酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留体类(胆固醇 等)、聚乙二醇、蜡类(微晶石蜡，鲸酯蜡)、红细胞、蒙脱石、膨润土等中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其 生产方法，其特征在于最终可形成的终端产品是片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊 齐IJ、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂等整 合型新剂型。
5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种四物汤整合型新剂型制备技术 及其生产方法，其特征在于所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药 理、药效、药动、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、单体、有效成分、有效部位、有效 物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物载体联合使用。并可根据需要将其一种或多种 进行混合。
6.一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤步骤一取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。步骤二 取60%的熟地、当归微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取 物以备用。步骤三取60%的白芍微米粉，采用自主研发的高频超声波分散粉碎萃取设备分别进 行分散提取，超声功率为800W-3000W、超声频率28KHz—120KHz、粉碎提取时间为10-100 分钟，得中药提取物以备用。步骤四取60%的川芎微米粉，采用自主研发的摇摆式纳米球磨机研磨4-16个小时， 得到粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。步骤五取40%的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎 液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。步骤六将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据不同需要及药性、药理 的不同，按最新版《中国药典》中制剂标准相应规范要求分别采用层离、大孔吸附、凝胶分 子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得不同药物单体、有效部位、有效物质等药物原 料。步骤七将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按最新版《中国药典》中制剂部分标 准规范和《中国药典》附录XIXE “微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用 高压乳勻法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、双螺旋挤压法、复凝聚法、乳化交 联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂 质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、 纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。步骤八按《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩 液和步骤七所得纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶 束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药 中的一种或多种进行混合。步骤九在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按最新版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型 的上述终端产品。步骤十将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内 外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。
7.根据权利要求6所述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在 于所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范 围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、更新、更先进的粉碎方法、提取方法和技术。
8.根据权利要求7所述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在 于所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术，该权利要求所述的保护范围 不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更 经济、更新、更先进的制备方法和技术。
9.根据权利要求8所述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在 于所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒等原料药，该权利要求所 述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其 他效果更好、更经济、更新、更先进的制备方法和技术。
10.根据权利要求9所述的一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征 在于其关键点是根据原料药的纳米粒径不同和药性及使用载体的不同，可产生不同的靶 向性和缓控释性。
全文摘要
本发明涉及一种四物汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为熟地15份、当归15份、白芍10份、川芎8份。其生产过程包括醇水提取、超声波粉碎提取、微波萃取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、高压乳匀、纳米研磨、纳米粒制备等。本发明注重纳米中药多协同、多靶向作用等优点。工业规模化生产后，可大幅减少生产成本，提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。制成膜剂后也可在人体皮肤贴敷、透皮吸收治疗。
文档编号A61K9/70GK102100792SQ200910263178
公开日2011年6月22日 申请日期2009年12月17日 优先权日2009年12月17日
发明者杨洪舒 申请人:杨洪舒, 苏州知微堂生物科技有限公司