用于组织内成像变化的系统和方法

专利名称：用于组织内成像变化的系统和方法
技术领域：
本发明提供用于监测组织区域的系统和方法。具体的，本发明提供用于检测组织 区域中一段时间内的变化的系统和方法。在一些实例中，本发明的系统和方法被用于评估 组织区域的特定治疗效果。在一些实例中，本发明的系统和方法提供一种参数化反应图方 法，用于检测和分析组织区域一段时间内的变化，以确定和监测疾病或组织的健康程度，以 及监测介入性治疗的影响。
背景技术：
癌症是一类疾病或紊乱，其特征是细胞不受控分裂且具有扩散的能力，要么是通 过侵入的方式直接生长进入邻近组织，要么通过转移(metastasis)(癌细胞能通过血流或 淋巴系统传输)移植到远处。癌症可以影响任何年龄段的人们，但风险有随年龄而增长的 趋势。在发达国家，癌症是导致死亡的一种主要原因。癌症有很多种。症状的严重程度取决于恶性肿瘤的位置和特征以及是否存在转 移。最终的诊断通常需要病理学家进行组织检查。这种组织通过活组织检查或外科手术获 得。大多数癌症都可治疗，部分可治愈，视特定种类、位置和阶段而定。一旦得到诊断，一般 会采用外科手术、化疗和放疗相结合治疗癌症。随着研究的发展，针对癌症病理种类的治疗 越来越专门化。已存在以特定癌症为标靶，用于数种癌症的药物。如果不治疗，癌症可最终 将将引起疾病和死亡，尽管不是所有情况下都这样。癌症能通过外科手术、化疗、放疗、免疫疗法、单克隆抗体治疗或其它方法进行治 疗。治疗方法的选择由肿瘤的位置和等级以及疾病的阶段，以及病人的一般情况(表现状 态)而定。众多实验性的癌症治疗方法也在开发之中。完全移除癌症而对人体的其他部分不造成伤害是治疗的目标。有些时候这个目标 能通过外科手术实现，但癌症侵犯邻近组织或通过微量转移扩散至远处的特性经常限制了 手术的有效性。化疗的效果经常受限于其对体内其它组织的毒性。放疗也会对正常组织造 成伤害。当前治疗各种癌症的方法的一个问题是无法确定特定类型治疗的工作情况。例 如，化疗(neoadjuvant chemotherapy)在乳腺癌的治疗过程中对病人具有显著的益处 (PR+CR 率> 70% )(参见，例如，Early Breast Cancer Trialists'Collaborative Group Polychemotherapy for early breast cancer :An overview of the randomized trials. Lancet 352，930-942，1998)，并且能被用于增加适合乳房保留手术病人的数量。化疗具有能观察化疗反应、以及在化疗实施前后能进行癌症的生物学评估的优点。在这个新药和更多对抗癌症的靶向药物快速发展的时期，观察个体肿瘤反应的能 力越来越重要。实际上这种能力决定了哪种新药将对病人有益。然而，临床益处是一个 可能需要数年才能确实的终点，因此临床益处的替代性结论经常被用于新物的评估。因 为与无病存活率(disease free survival)正相关，对化疗的病理完全反应(pathologic complete response)已经广泛地被用作乳腺癌治疗的替代结论。病理完全反应在治疗开始 后大约3-6个月可被用于评估，但是如果在更早的时间点进行评估，将可更好的作为临床 益处的替代结论。因此，用于特定治疗的有效性评估的改进技术是必要的。另外，用于在治疗过程中 评估特定治疗的有效性的改进技术也是必要的，这将提供个体化治疗。这能使患者避免无 效治疗中的全身性毒性(systemic toxicity)，减少用于健康卫生系统的花费。所以，进一 步的，用于评估候选疗法的改进技术也是必要的。

发明内容
本发明提供用于监测组织区域的系统和方法。具体的，本发明提供用于检测组织 区域中一段时间内的变化的系统和方法。在一些实例中，本发明的系统和方法被用于评估 组织区域的特定治疗效果。在一些实例中，本发明的系统和方法提供一种参数化反应图方 法，用于检测和分析组织区域一段时间内的变化，以确定和监测疾病或组织的健康程度，以 及监测介入性治疗的影响。在一些实例中，本发明采用成像设备、控制软件、信号处理软件和显示元件以实现 数据收集、数据处理以及根据在此所述的任何方法显示数据。该系统能够把元件设置在一 个单独设备里或者在一个或多个地点包括多个不同的设备。当使用多个设备时，所用设备 之间可以采用有线或无线通讯而使得数据流按照需要在设备间传送。在一些实例中，本发 明还提供用户界面显示在此所述新颖性方法产生的数据。例如，在一些实例中，采用多色组 织代表表示组织在时间上的变化。这些变化也可以用其它方式表现。在一些实例中，用户 界面显示在计算机显示器上、视频监测器、手持设备，或其他需要的显示设备。在一些实例中，本发明提供的系统和方法采用参数反应图方法(PRM)对随着医学 介入(例如，药物)治疗而产生的组织血液动力变化的定性和/或定量分析。在本发明实 例的发展过程中所实施的实验，显示这些方法在介入的开始的早期时间点就出人意料的具 有提供有意义信息的能力。例如，所述PRM方法应用于具有III/IV级神经胶质瘤(glioma) 的患者时。相对脑血容积(rCBV)图在治疗前以及治疗后1周和3周获得。标准方法是，将 平均rCBV与肿瘤的百分比变化(％rCBV)和PRMkbv进行比较，基于总体存活率，用于预测病 人有效性结果的分类(stratification)。发现PRMrtBV可预测患者治疗开始后1周和3周 后的反应，不能。所以，PRM成像生物标记能提供分析灌注(perfusion)数据的 方法，该方法具有比现有方法更佳的预测值。在一些实例中，本发明提供用于评估组织区域治疗效果的方法。这些方法不限于 申请所述的具体方式。在一些实例中，这些方法包括采用MRI设备或其它成像设备获得对 于组织区域的第一组参数化测量数据、对组织区域实施的治疗、采用MRI设备或其它成像 设备获得对于组织区域的一组或多组参数化测量数据、通过参数反应图算法处理参数化测量数据组从而生成用于组织区域的参数反应图、其中参数反应图对于空间对齐的组织区域 进行表征使其具有改变参数测量的属性或不改变参数测量的属性，以及基于参数化测量属 性的评估实施疗效。这些方法不限于治疗的具体形式。治疗方法的例子包括，但不限于化 疗、放疗、靶向疗法、冷冻疗法、热疗、质子束疗法、消融疗法、凝固疗法、超声波疗法、抗血管 疗法以及抗血管生成疗法。在某些实例中，对于个体，本发明提供对于个体确定肿瘤负荷(tumor burden)的 方法，包括通过MRI设备或其它成像设备获得大的/整个人体区域的第一组参数化测量数 据，通过MRI设备或其它成像设备获得大的/整体区域的一组或多组参数化测量数据，利用 参数反应图算法处理第一组和随后的一组或多组参数化测量数据，获得大的/整体区域的 参数反应图，其中的参数反应图反应了个体内的多个肿瘤，其中的参数反应图表征多个肿 瘤是否具有变化的/无变化的参数化测量属性；并且确定大的/整体区域内肿瘤负荷的变 化。在某些实例中，本发明提供的方法用于治疗诊断为癌症或确定需要治疗的个体， 包括确定用于个体内目标组织区域的治疗方案，该组织区域含有肿瘤，通过MRI设备或其 它成像设备获得组织区域第一组参数化测量数据，对个体的进行治疗，通过MRI设备或其 它成像设备获得组织区域的随后的一组或多组参数化测量数据，利用参数反应图算法处理 参数化测量数据从而产生对于组织区域的参数反应图，其中的参数反应图表征多个肿瘤是 否具有变化的/无变化的参数化测量属性，并且能够评估实施疗效。在一些实例中，所述方 法包括调整治疗方案，如果参数反应图表明治疗没有效果，其中的调整包括终止或改变治 疗，如果参数反应图表明治疗有效果，那么调整为继续治疗。在某些实例中，本发明提供用于跟踪未治疗组织区域短期内发展的方法，以确定 组织区域内的状态变化，包括通过MRI设备或其它成像设备获得组织区域的第一组参数化 测量数据，通过MRI设备或其它成像设备在获得第一组参数化测量数据后获取组织区域的 一组或多组参数化测量数据，利用参数反应图算法处理参数化测量数据从而得到组织区域 的参数反应图，其中所述的参数反应图表征空间分布的组织区域是否具有变化的或无变化 的参数化测量属性，并且能够基于参数化测量属性来评估未治疗组织区域的短期内的发 展。在一些实例中，组织区域内的状态改变包括检测到复发、检测到损伤的形成、检测到组 织区域增长模式的变化、检测到组织区域的组织学程度变化、检测到组织区域内肿瘤的扩 散、检测到区域内肿瘤的存在。所述方法不限于特定的组织区域。在一些实例中，所述组织区域为整个身体。在一 些实例中，所述组织区域是恶性肿瘤、良性肿瘤、非正常生长、发炎的区域、癌变区域、被感 染区域、病灶、器官排斥，和/或一个或多个器官(例如，肺、前列腺、胸、结肠、直肠、膀胱、卵 巢、皮肤、肝脏、脊椎、骨、胰腺、子宫颈、淋巴、甲状腺、肾上腺、唾液腺、皮脂腺、睾丸、胸腺、 阴茎、子宫、气管、心脏、脾脏)。在一些实例中，组织区域在人体内。成像系统和方法不限于收集和分析特定类型的灌注参数。在一些实例中，系统和 方法收集和分析灌注MRI参数。在一些实例中，所述灌注MRI参数包括，但不限于，绝对血容 积(例如，绝对脑血容积)、相对血容积(例如，相对脑血容积(PRMrtBV))、相对血流(例如，相 对脑血流(PRMkbf))、血管渗透性(例如，AUC，渗漏空间，PRMKteans)、血管外渗漏空间(PRMj、 平均通过时间数据，和峰值时间数据。在一些实例中，所述系统和方法收集和分析灌注CT参数。在一些实例中，所述系统和方法收集和分析灌注正电子发射断层成像(PET)参数。 在一些实例中，所述系统和方法收集和分析灌注单个光子发射计算机断层成像(SPECT)参 数。在一些实例中，所述参数化测量数据不是表观扩散系数(ADC)数据。在一些实例中，变化的参数化测量属性包括增加的参数化测量属性和减少的参数 化测量属性。在一些实例中，增加的参数化测量属性用第一种颜色显示，减少的参数化测量 属性用第二种颜色显示，而没有变化的参数化测量属性用第三种颜色显示。在一些实例中， 增加的参数化测量属性用第一种图案显示，减少的参数化测量属性用第二种图案显示，而 没有变化的参数化测量属性用第三种图案显示。在一些实例中，增加的参数化测量属性，减 少的参数化测量属性，和没有变化的参数化测量属性通过渐变色显示(例如，全光谱色彩) (例如，灰阶的渐变)。在一些实例中，如果参数反应图表征组织区域为包含参数化测量属性增加的区 域，那么该治疗被评估为有效果的，然而如果参数反应图表征组织区域为包含参数化测量 属性没有变化的区域，那么该治疗被评估为无效的。在一些实例中，如果参数反应图表征 组织区域为包含参数化测量属性减少的区域，那么该治疗被评估为有效果的，其中如果参 数反应图表征组织区域为包含参数化测量属性没有变化的区域，那么该治疗被评估为无效 的。在一些实例中，如果参数反应图表征组织区域为包含参数化测量属性增加和减少的区 域，那么该治疗被评估为有效果的，其中如果参数反应图表征组织区域为包含参数化测量 属性没有变化的区域，那么该治疗被评估为无效的。本发明所述的系统和方法提供用于分析患者样本的预测信息。该信息在短时间段 (例如，小于一个月，14天、10天、8天、7天，……)内提供。这是一种与在先技术所不能实 现的能力，给医师和研究者提供了重要的，用于确认和监测疾病和紊乱以及对抗这些疾病 和紊乱的疗效的新选择。


图1显示功能参数图了的生成。肿瘤血管在治疗前和治疗后的示意图。颜色编码 (color-coding)已被用于突出PRMkbv的血容积变化区域，其中红色代表因为血管数量或尺 寸(边缘插入的红色)增加的导致的血容积增加的区域，；蓝色代表因为血管减少或收缩 (边缘插入的蓝色)引起的血容积的减少；绿色代表血液没有变化的区域。图2显示了通过来自PRMrtBV分型的VD显示具有多形性成胶质细胞瘤 (glioblastoma multiforme)的患者为无反应者(生存时间=2. 9个月)。(A)Gd-增强 T1-加权(Gd-enhanced T1-WeightecOMR 图像，(B)用于 rCBVr 的具有色阶的 CBV 图和(C) 肿瘤rCBV直方图，在放疗开始后的0周、1周和3周。肿瘤的位置用黄色箭头指出。在放疗 后0周、1周和3周的rCBV平均值分别为1.97、1.95和2. 13。图3显示了来自与图2所示的同一无反应患者的PRMkbv结果。㈧在放疗后1周 和3周的Gd-增强T1-加权MR图上叠加颜色编码的ROI的PRMkbv典型切片图。⑶散点图 显示了整个3-维肿瘤容积放疗前后的rCBV分布。在1周时的相对容积为19.9%VD (蓝点 代表rCBV减少的容量成分(voxel))和17. 2% VI(红点代表rCBV增加的容量成分)。在 3周时的相对容积为15. 7% VD和20. 4% VI。图4显示了通过来自PRMkbv分型的Vd显示具有多形性成胶质细胞瘤的患者为表示无反应者(生存时间=20.4个月)。(A) Gd-增强T1-加权MR图像，(B)用于rCBVr的具 有色阶的CBV图和(C)肿瘤rCBV直方图，在放疗开始后的0周、1周和3周。肿瘤的位置用 黄色箭头指出。放疗后0周、1周和3周的rCBV平均值分别为1. 02,1. 00和0. 84。图5显示了来自与图4所示的同一无反应患者的PRMkbv结果。㈧在放疗后1周 和3周的Gd-增强T1-加权MR图上叠加颜色编码的ROI的PRMkbv典型切片图。⑶散点图 显示了整个三维肿瘤容积在放疗前后的rCBV分布。1周时的相对容积为4.3%VD(蓝点代 表rCBV减少的容量成分)和3.4%%(红点代表^^￥增加的容量成分)。在3周时的相 对容积为4. 6% Vd和0. 3% V图6显示了对于Vd(实线)和％ (小虚线)的接受者操作特性(ROC)曲线，其中的 Vd和V1来自治疗后1周㈧和3周⑶时的PRMrtBV和％ rCBV (大虚线)。用于表明整体生 存率的卡普兰-梅耶尔(Kaplan-Meier)生存曲线作为代表来自PRMrtBV分型的Vd的功能存 在，其中的Vd为治疗后1周(C)和3周(D)时的。实线表示Vd≤临界值(cutoff)而虚线 表示Vd >临界值(临界值=6.4% ；ρ = 0. 009)。图7显示了通过来自PRMrtBV分型的Vd显示具有多形性成胶质细胞瘤的患者为表示 无反应者(生存时间=6个月)。(A)在放疗后1周和3周的Gd-增强T1-加权MR图上叠 加叠加颜色编码的ROI的PRMrtBV典型切片图。(B)散点图显示了对于整个三维肿瘤容积在 放疗前后的rCBF分布。1周时的相对容积为14. 1 % Vd (蓝点代表rCBF减少的容量成分) 和3. 5% V1 (红点代表rCBF增加的容量成分)。图8显示了㈧对于Vd(实线)和％(小虚线)的接受者操作特性曲线，其中的 Vd和V1来自治疗后1周的PRMrtBF和％ rCBF(大虚线)和(B)用于表明整体生存率的卡普 兰-梅耶尔生存曲线作为代表来自PRMrtM分型的Vd的功能存在，其中Vd来自治疗后1周 时的PRMrtBF分型。实线表示VdS临界值，虚线表示Vd >临界值(临界值=4. 15% ；ρ = 0. 001)。图9显示了中等肿瘤轴向的渗透常量(Kteans)图和对乳腺癌患者治疗前(0周)和 治疗后(1. 5周)采用相应的PRM分析的曲线下面积(AUC)。PRM分析包括PRM颜色叠加和 散点图。阈值在散点图中用黑线表示，对于Ktrans和AUC分别设置为±0.2和± 1.2。图10显示MRI在软组织肉瘤方面的研究的共同记录(co-registration)。Α)盆腔 脂肪肉瘤(pelvic liposarcoma)在治疗前的脂肪抑制T2-加权图像。B)治疗前和治疗后仅 基于严格的人体结构的扫描的叠加，显示了肿瘤因为体积随着时间增长而造成的变形。C) 棋盘式显示的取自治疗前和治疗后7周的采用交互信息获得的变化图像，弯曲(warping) 显示了肿瘤内用于后继PRM分析的解剖特征的精确记录。图11显示了整体肿瘤与ADC的PRM分析的对比。(左侧)采用广泛叠加所有直方 图的方法(治疗前，蓝线；1周，绿线；7周，红线)的整体肿瘤分析显示了盆腔脂肪肉瘤的化 疗过程中平均ADC的最小增长。(中间和右图侧)PRM散点图显示了 1周治疗后(中间图) ADC的显著变化( 全部容量成分的12% )，其增长程度甚至超过了经过7周治疗(右图) 的变化。图12显示了目标整体肿瘤区域(Al)和Ktrans值的伪彩图，其中的Ktrans值取自 在治疗前(Bl)、l周(Cl)和7周(Dl)的DCE-MRI研究获得的代表性图像。用于Ktrans (El) 的整体肿瘤平均值丧失了肿瘤内变化的空间异质性(heterogeneity)，导致了随着治疗产生的整体变化小。1周(A2，C2)和7周(B2，C2)的PRM分析研究利用空间异质性，在根本 上提高经过由治疗引起的随时间变化的Ktrans值的确认。
具体实施例方式本发明提供用于监测组织区域的系统和方法。本发明的系统和方法采用参数反应 图方法(PRM)，使用多种不同方式(在此表述为PRMx),用于评估组织内随时间的变化，包括 由医学介入引起的变化。在一些实例中，本发明的系统和方法被用于评估组织区域的特定 疗效。在一些实例中，本方的系统和方法提供一种参数反应图方法用于监测和分析组织区 域随时间的变化以监测和监测疾病或组织健康以及监测医学介入的影响。本发明不限于监测特定组织区域。在一些实例中，所述组织区域在活体(例如， 狗、猫、人类、大猩猩、牛、羊、鼠、老鼠等)内。在一些实例中，所述组织区域在活人体内。在 一些实例中，所述组织区域是一种患病组织区域(例如，恶性肿瘤、良性肿瘤、非正常生长、 发炎区域、癌变区域、感染区域、器官排斥)。在一些实例中，组织区域是主体的体内区域 (例如，肺、骨、心脏、腿、脚、胃、脑、颈、肝脏、胸)。在一些实例中，组织区域是主体的整体。本发明不限于监测组织区域的特定类型或方式。在一些实例中，监测特定组织区 域是通过对组织区域在不同时间点(例如，两个时间点、三个时间点、五个时间点、十五个 时间点等)(例如，治疗之前、治疗过程中、治疗后)进行测量获取数据完成的，并且对组织 区域内数据测量之间的变化进行表征。本发明不限于对组织区域内数据测量之间变化进 行表征的特定方法。在一些实例中，所述表征包括监测组织区域内的多个区域内的特定生 物参数的一个或多个变化。本发明不限于监测组织区域内一种特定生物参数的变化。组 织区域内能被用于评估的生物参数的例子变化包括，但不限于组织区域的血容积变化、组 织区域的血灌注变化、组织区域的血管渗漏参数的变化、组织区域的密度变化、组织区域的 组成变化、区域内的扩散各向异性相关的参数的变化等(参见，又例如，Tofts，P. S. (1997) J Magn Reson Imaging 7，91-101 ；Hylton, N. (2006)J Clin Oncol 24，3293-3298(2006)； Tofts, P.S. , et al. (1999)J Magn Reson Imaging 10,223-232 ；Kiessling, F. , et al., (2007) Curr Med Chem 14, 77-91) 0功能成像方法的补充，例如，解剖MRI扫描，在临床实践 上的使用日益增长，用于评估诊断和治疗反应(参见，例如，0' Connor, J. P.，et al.，Br J Cancer 96，189-195(2007) ；Zahra, Μ. A.，et al.，Lancet Oncol 8，63-74(2007) ；Cao, Y.，et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64，876-885 (2006))。动态对比增强(DCE)和 动态敏感度加权对比(DSC)MRI方法提供与各种血流动力学参数相关的信息，包括微血管 渗透表面面积乘积、血容积，以及血流(参见，例如，Ostergaard, L.，et al.，Magn Reson Med 36,715-725(1996) ；Rosen, et al. , Magn Reson Med 14,249-265(1990) ；Brix, G., et al. Magn Reson Med 52,420-429(2004) ；Brix, G. , et al. J ComputAssist Tomogr 15,621-628(1991) ；Hoffmann, U. , Magn Reson Med 33,506-514(1995) ；Tofts, P. S. ;J Magn Reson Imaging 7,91-101(1997) ；Degani, H. , Nat Med 3, 780-782 (1997)) 在造 影剂使用后，几种信号或浓度时间曲线的基本分析已描述，包括曲线斜率、峰值时间、最大 峰值增强、清除(wash out)和曲线下的面积(参见，例如，Galbraith, S. M.，et al. NMR Biomed 15，132-142 (2002) ；Hylton,N. J Clin Oncol 24，3293-3298(2006) ；Thomas，A. L.， et al. J Clin 0ncol23，4162—4171 (2005) ；Xiong, H. Q. , et al.Invest New Drugs 22，459-466(2004))。这些描述的参数已经被用于日常临床应用，主要用于肿瘤组织的表征。 相对复杂的药物代谢动力学模型要求获得生理参数，尽管这些模型常常基于简化的假设和 方法，其中血管空间和间质(interstitium)之间对比材料的交换要么受限于流量，要么受 限于渗透(参见，例如，Tofts, P. S.，et al. J Magn Reson Imaging 10,223-232(1999)； Eyal，E. & Degani，H. NMR Biomed(2007))。出于提高整体信号增强和血池定位(blood pool localization)以及各种数学模型的目的，这种需求已经引起各种改进(compilation) 造影剂的开发(参见，例如，Kiessling，F.，Curr Med Chem 14，77-91 (2007))。曾有建 议，灌注MRI的验证和常规使用作为治疗反应的生物标记需要标准化的采集和量化方法， 而后者因各种大量方法的存在而变得较困难(参见，例如，Hylton，N. J Clin Oncol 24， 3293-3298(2006))。用于灌注MRI数据分析的标准化后处理(post-processing)方法的 标准的缺失，部分原因是需要对相对大量的临床数据组以评估和比较不同量化方法的准确 性，仅使用可获得的临床测量结果(例如，整体生存率)计算药物代谢动力学参数的方法已 成为黄金标准。本发明不限于收集和分析对组织区域的特定类型的数据。出于表征组织区域的目 的，在一些实例中，组织区域在不同时间点成像。在一些实例中，成像用于确定组织区域内 的生理的、形态的和/或解剖的变化。在一些实例中，成像用于确定组织区域内的一个或多 个血液灌注值。所述成像系统和方法不限于收集和分析灌注参数的特定类型。在一些实例 中，所述系统和方法收集和分析灌注MRI参数。在一些实例中，所述灌注MRI参数包括，但 不限于，相对脑血容积(PRMrtBV)、血管渗透(PRMKteans)，和血管外渗漏空间(PRMJ。在一些实 例中，所述系统和方法收集和分析灌注CT参数。在一些实例中，所述系统和方法收集和分 析正电子发射断层成像(PET)灌注参数。在一些实例中，所述系统和方法收集和分析单个 光子发射计算机断层成像(SPECT)灌注参数。在针对本发明的实例发展过程中所进行的实验中，参数反应图(PRMx)被用作一种 新颖的、基于容量成分(voxel-wise)的图像分析方法用于量化随着治疗产生的血液动力 学变化。例如，所述方法采用III/IV度神经胶质瘤施加于患者。相对脑血容积(rCBV)图 在治疗前以及治疗后1周和3周获得。平均rCBV对于肿瘤的百分比变化(％rCBV)的标准 方法和PRMrtBV进行对比，以得到基于患者整体生存率的结果分型的预测性效果。PRMrtBV能 被用于预测治疗开始后1周和3周的患者治疗反应。实际上，PRM成像生物标记提供了一 种较目前方法具有更佳预测值的用于分析灌注数据标准化方法。本发明不限于使用参数反应图(PRMx)(其中χ是任何类型的参数数据)的特定方 式来分析组织区域。在一些实例中，本发明提供算法用于将不同时间获得的灌注MRI参数 测量(例如，相对脑颅血液容量(PRMkbv)、血管渗透(PRMKteans)，)和血管外渗漏空间(PRMve) 相关。在一些实例中，在MRI设备系统提供算法，这样在通过MRI设备获得的特定组织区域 成像的基础上，自动生成PRM图。在一些实例中，所述算法被设置为自动生成对于特定组 织区域的PRM。在一些实例中，用于特定组织区域的PRM能通过不同的测量参数(例如，血 液灌注、相对脑血容积、血管渗透性、血管外渗漏空间)区分组织区域内区域之间的不同。 在一些实例中，这种区分的变化以显示在显示器上组织区域内图像中颜色的不同表示(例 如，红色表示增加的血液灌注、蓝色表示降低的血液灌注、绿色表示没有变化的血液灌注) (例如，不同的颜色或其它渐变示意图区分之间的变化，比如，超高血液灌注变化、适中血液
10灌注变化、最小血液灌注变化和无血液灌注变化之间)(参见，例如，下面的例子ι-ιν)。在一些实例中，所述系统和方法被用于量化组织区域的变化，其中变化的存在或 变化的程度是可预测的，或指明疾病状态、治疗反应、或其他目标组织状态标准。本发明的 系统和方法提供了一种改进，例如，整体肿瘤平均法。实际上，在随后(例如，治疗开始) 的灌注参数测量(例如，灌注MRI参数测量)(例如，脑血容积值)中，PRMx保持时-空 (spatio-regional)变化。例如，图1显示了肿瘤环境在治疗过程中具有的三个局部血流动 力学结果。其中的增长，例如，rCBV超过确定的阈值，该阈值与肿瘤内微血管密度或血管直 径(例如，血容积)的扩大的显著增长对应，这种情况下这些容量成分被颜色编码，例如，红 色表示应用到rCBV(PRMkbv)的PRM分析方法。此外，治疗能够引起肿瘤内rCBV显著减少， 这种情况下那些区域内的容量成分将被编码，例如，蓝色。区域内相对不受治疗影响的容量 成分将被编码，例如，绿色。在一些实例中，PRMkbv分析通过在解剖图像上叠加颜色，可保持 空间rCBV信息，同样还可以通过散点图分析，量化肿瘤容量成分增加(红色V》、减少(蓝 色Vd)或无变化(绿色=Vci)的rCBV值的总数，(用肿瘤体积或容量成分的总数百分比表 示)°在一些实例中，空间变化的灌注参数测量的量化被用作预测成像的生物标记，用 于早期治疗反应的评估。对于作为早期治疗反应评估的预测成像生物标记，本发明不限于 使用空间变化的灌注参数测量的特定方式。在一些实例中，空间变化的灌注参数测量被用 作预测成像的生物标记，用于评估与全部患者生存率相关的早期治疗反应。在一些实例中，本发明提供治疗患病组织区域(例如，恶性肿瘤)的方法。在这些 实例中，对患病组织区域针的特定组织区域直接施加治疗，而在整个治疗过程中采用PRMx 监控治疗。在一些实例中，如果PRMx表示组织区域对治疗没有反应，那么特定治疗的类型 应改变。改变包括，但不限于，改变药物、配量、给药途径、频率等。在一些实例中，本发明提供用于显示患病组织区域(例如，恶性肿瘤、良性肿瘤 等)的治疗类型的效果。在一些实例中，采用？冊)(在不同时间点进行测量评价为对组织 区域而言是有效治疗(例如，减少肿瘤中的血液灌注；提高肿瘤中的血液灌注；减少肿瘤尺 寸；提高/减少血管渗漏参数；提高/减少肿瘤密度；提高/减少肿瘤的扩散各向异性相关 参数)的治疗类型(例如，药物治疗、基于放射的治疗、化疗治疗、放射增敏剂治疗、基于基 因疗法的治疗、基于癌症疫苗的治疗)被用于治疗特定组织区域。在一些实例中，作为采用 PRMx测量的治疗，治疗被认为能有效地治疗组织区域而能被用于治疗相同种类的患病组织 区域，这些组织区域在相同的个体和/或其他表现出类似患病组织区域的个体上。在一些实例中，PRMx被用于表征个体的疾病(例如，提供整体预测)。例如，对于 具有类似疾病模式(例如，肝脏肿瘤造成的肝脏癌症)的类似组织区域，PRMx数据库能根 据任何数量的变量(例如，治疗反应；经过一定时间的血液灌注变化；整体治疗结果等)构 建。基于对具有这种疾病的这种组织区域的期望治疗结果，所述PRMx数据库能被用于产生 期望的治疗计划。在一些实例中，专业健康保健机构能够获得对于在治疗过程中和/或治 疗过程后的患者组织区域的PRMx,并且将该PRMx与来自近似类型患者或相同患者的类似组 织区域的一个或多个PRMx进行比较。在一些实例中，这种比较根据预期的治疗结果与PRMx 数据库所识别的，被用于微调治疗计划。例子以下例子用于说明本发明各种实例，但不应该被视为对本发明保护范围的限制。例子I.本例描述用于实例II和实例III的材料和方法。患者病理学上已证明为III/IV度胶质瘤的病人被纳入MRI内部治疗方案。已 获得知情同意。四十四个患者在治疗前、治疗开始后1周和3周被评估。使用3D适形 (3D-conformal)治疗或强度调整放射疗法(IMRT)，用6MV或更多光子进行放疗(RT)。使用 的标准技术要么在Gd增强扫描的加强区具有2. 0-2. 5cm的空白区，要么在6-7周内对中央 大肿瘤进行46-50Gy的治疗直至最终的中位剂量70Gy的T2-加权扫描具有异常信号(参 见，例如，Chan，J. L.，et al. J Clin Oncol 20，1635-1642 (2002))。在一周时，这些患者中 的24个按照阶段2的方案进行治疗，即高剂量(>60Gy)放疗与替莫唑胺(temozolamide) 协用。化疗的实施视临床情况而定。MRI扫描MRI扫描在放开始前的一周，开始后的一周和三周之前进行一周，随后 每2-3个月进行扫描。所有图像由1.5T MRI系统(General Electric Medical Systems, Milwaukee, WI) (η = 30 患者)或 3Τ 飞利浦 Achieva 系统(Philips Medical Systems, Best,Netherlands) (n = 14患者)获取。为了动态敏感度对比(DSC)成像，动态T2*-加权 图像的14个到20个切片采用梯度回波(gradient-echo)回波平面(echo-planar)成像脉 冲序列(TR = 1. 5到2s，TE = 50到60ms，观察区域220x220mm2，矩阵128x128，翻转角60 度，4到6mm厚度和Omm间隙)获取。钆-二乙烯三胺胺五酸(Gd-DTPA)作为丸以0. 05至 0. lml/kg的剂量通过强力注射器进行以2mL/s的速率进行静脉注射，随后立即采用15cc 的生理盐水按相同的速率进行清洗。然后获取Gd-增强的Tl-加权图像。脑血容积(CBV) 图由 DSC T2*-加权图像生成(参见，例如，Cao，Y.，et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64，876-885(2006))。为了评估在RT期间和患者间肿瘤血容积的不同，在肿瘤对侧(contralateral)的 白质区域内，CBV图被规范化为CBV值以产生相对CBV(rCBV)。为了简化符号，脑和肿瘤二 者的相对血容积均标示为“rCBV”。以下准则被用于定义目标白质区域以规范化(1)肿瘤 对侧，(2)接收的剂量积累< 30Gy，以及(3)尽可能大但要避开具有易感性细胞的区域和部 分体积平均化。图像分析治疗前和治疗后的rCBV图被共同登记到Gd-增强T1-加权图像，Gd-增 强1\-加权图像在RT之前使用自动交互信息和单纯优化模块(参见，例如，MeyenC. R. , et al.Med Image Anal 1,195-206(1997))获得。共同登记后，由神经系放射学家人工绘制轮 廓，脑肿瘤在Gd-增强Tl-加权图像上的肿瘤增强区域内被确定。在各次扫描的过程中肿 瘤可能会收缩或生长；因此，只包括RT前和RT后都存在的肿瘤容积中的容量成分。rCBV (PRMrCBV)的参数反应图由首次计算rCBV ( Δ rCBV =前rCBV-后rCBV)之间的 差别得到，其中rCBV之间的差别是对RT前的肿瘤在1周或3周时的每个容量成分。容量 成分产生的ArCBV大于预设阈值1. 23的设，被指定为红色(例如，ArCBV > -1. 23)。蓝 色容量成分表示rCBV减少超过1.23 (例如，ArCBV <-1.23)的容积，绿色容量成分表示 肿瘤内的容量成分没有变化(例如，ArCBV的绝对值< 1. 23)。由PRMrtBV确定的肿瘤内容 积部分是V1,增加的rCBV，Vd,减少的rCBV，V0,没有变化的rCBV。表示容量成分内rCBV主 要变化的阈值是根据经验计算得到的，所述容量成分从七个不同患者获得。如果需要，也可 以使用其它阈值。对于每个患者，在包含正常灰质和白质的脑对侧内，目标容积被用于获取治疗前和治疗后三周的rCBV范围。结合取自全部七个患者的数据，对于治疗前和治疗后的 rCBV值采用线性最小二乘回归分析。然后，95%的置信区间(confidence interval)由线 性最小二乘回归分析的结果确定。PRMrtM分析后，rCBV(%rCBV= [rCBVpost_ET-rCBVpre_ET] / rCBVpre_ET)对肿瘤容积的百分比差异被计算出来，与PRMrtBV结果进行比较。统计分析自通过所有阈值诊断后一年，采用接受者操作特性(ROC)曲线分析用 于与患者生存相关的代表成像参数。获取ROC曲线下面积(R0C_AUC)用于辨别哪些连续 变量(\、Vd和％ rCBV)能预测结果的测量。对于具有统计显著意义的参数的R0C_AUC，临 界值的选择是基于敏感性和特异性的优化值。然后，患者群基于ROC临界值被分型。卡普 兰-梅耶尔生存曲线和时间等级检验(log-rank test)用于表征和比较以整体存活为依据 的组。所有的统计计算是通过统计软件包(SPSS软件产品，芝加哥，IL)处理的，如果两侧 (two-sided) 5%双边比例(comparison-wise)的显著水平(ρ < 0. 05)则结果被认为具有 统计上的显著性。例子II.本例说明了 PRMrtBV和灌注MR图像的rCBV分析之间的对比。如图2所 示，rCBV分析结果取自代表性的患者，该患者采用多形性成胶质细胞瘤诊断为对于放疗无 反应。自诊断后，这个病人的整体生存为3个月。在0周、1周和3周(图2A)的Gd-增 强T1-加权图像中观察到沿着肿瘤边缘的高密度(hyperintensity)信号，与血脑屏障 (blood-brain-barrier)的中断一致。在治疗的第1周，观察到在肿瘤边缘增强的轻微衰 减，还观察到内核在增强上较少的增长且能持续到第3周。肿瘤容积在第一周内轻微减少 15%，而保持不变到第三周(0周，38cc ；1周，32cc ；3周，31cc)。治疗前(0周)肿瘤主要由具有低血液容积的内核和高血液容积的边缘组成，其中 内核在治疗开始的1周和3周衰减，如rCBV图所示(图2B)。随着对侧白质的规范化，肿 瘤内rCBV值的分布(图2C)在0周的范围为0到6，平均值1.97。发现大部分容量成分的 rCBV小于1，位于肿瘤内核中(图2B)。治疗1周时，rCBV平均值减少了 < 1 %至1. 95 (图 2C)。如图2B观察到的，沿肿瘤边缘的rCBV损失发生在第1周。rCBV < 1的容量成分数 量也比治疗前的值减少了，结果就是肿瘤内核的rCBV增加。在计算平均值时，这已经抵消 了沿肿瘤边缘观察到的高rCBV的损失。肿瘤内核中rCBV的增加，是通过如图2A中所示的 Gd-增强而观察到的，如平均rCBV(2. 13)右移(图2C)所证实的，在第3周更明显，产生略 大于治疗前的水平的rCBV均值。图3所示为PRMrtBV颜色，通过相应散点图叠加在1周和3周获取的Gd-增强T1-加 权图像上，所述散点图定量地显示了取自整个3D肿瘤容积的PRMrtBV容量成分分布。所述 PRMrcev分析了突出区域，其中该区域的肿瘤血容积变化超过了 士 1. 23的阈值。在1周和3 周，在肿瘤周边附近观察到PRMkbv容量成分的显著变化(图3A)。散点图分析(图3B)揭 示了当Vd为肿瘤总容积的20. 0%和15. 7%时，V1在1周和3周分别为17. 2%和20. 4%。被诊断为多形性成胶质细胞瘤的典型患者，对放疗的反应如图4和图5所示。此 患者的整体存活率是自诊断后20. 4个月。与无反应患者类似，在0周观察到沿着肿瘤边缘 的高密度信号，在1周和3周的Gd-增强T1-加权图像上稍微降低(图4A)。在肿瘤内核观 察到对比增强中的微小的变化。经过治疗初始时期，肿瘤容积在1周时从40cc增长到50cc 而在3周时长到54cc。rCBV图(图4B)的异质性区域没有Gd-增强T1-加权图像在0周、1周或3周时明显。如在rCBV直方图(图4C)观察到的，rCBV值的分布范围从0到3。在0周时平均rCBV 值为1.02，在1周时为1.00而在3周时为0.84。平均rCBV对整体肿瘤的百分比差异在3 周时为大约-18%。此患者的PRMkbv分析显示出在治疗的1周和3周时有微小变化(图5A)。图5B所 示为相应的散点图，说明了 V1和Vd在1周时分别变化了 3. 4%和43. %。在3周时，V1和Vd 分别为肿瘤容积的0. 3%和4. 6%。明显地，有治疗反应的病人的PRMkbv值与无反应的病人 相比，变化很小。作为临床试验设计成像的部分，整体存活数据由该患者群获得，作为相关的医学 结果，用于评估每个测量成像生物标记参数的准确性。完成接受者操作特性(ROC)分析，选 择优化的阈值，用于来自ROC曲线下面积(R0C_AUC)具有统计显著性参数的整体存活率的 相关分析。这三个成像生物标记参数的每一个，发现一年内导致的6. 8%临界值具有0. 754 AUC (ρ = 0. 004)的Vd可显著的预测存活率(图6A和表1)。V1和％ rCBV分别产生0. 584 和0. 549的R0C_ AUC，不具有预测性。对于适合临床使用的PRM，该方法必须对临界值不敏 感。因此，对于Vd (6. 4% )，从1周和3周的临界值平均值被用于整体存活率分析。在1周和3周的PRMrtBV测量显示了与整体存活率的重要相关性，如图6C、图6D和 表1所示。Vd低于或等于临界值均值(6.4%)的患者明显地比那些Vd高于临界值的患者 具有较长的医疗存活率。在第3周可以观察到与Vd类似的结果。表1. ROC和存活率分析结果
权利要求
1.一种用于监测组织区域内变化的方法，包括a)通过成像设备获取的对组织区域的第一组参数化测量数据；b)通过所述成像设备获取的对所述组织区域的一组或多组后继参数化测量数据；c)采用参数反应图算法处理所述参数化测量数据组从而产生对于所述组织区域的参 数反应图，其中所述参数反应图特性化空间对齐的组织区域为具有变化的参数化测量属性 或无变化的参数化测量属性；和e)基于所述参数反应图监测所述组织区域内的变化。
2.权利要求1所述的方法，其中所述组织内的变化是由获得的所述第一组数据和一组 或多组后继数据之间向主体提供医学介入引起的。
3.权利要求2所述的方法，其中所述医学介入包括从组中选择的治疗，所述组包括化 疗、放疗、靶向治疗、冷冻治疗、热疗、质子束治疗、消融治疗、凝固治疗、超声波治疗、抗血管 治疗，以及抗血管生成治疗。
4.权利要求1所述的方法，其中所述参数化测量数据包括绝对和/或相对血容积数据。
5.权利要求1所述的方法，其中所述参数化测量数据包括从包含Kftans、AUC和渗漏空 间的组选择的血管渗透数据的测量。
6.权利要求1所述的方法，其中所述参数化测量数据从包括血管外渗漏空间数据、血 流数据、平均通过时间数据，以及峰值时间数据。
7.权利要求1所述的方法，其中所述组织区域从组中选择，所述组包括恶性肿瘤、良性 肿瘤、非正常生长、发炎区域、癌变区域、感染区域、患病区域、器官排斥，以及从组中选择的 一个或多个器官，所述组包括肺、前列腺、胸、结肠、直肠、膀胱、卵巢、皮肤、肝脏、脊椎、骨、 胰腺、子宫颈、淋巴、甲状腺、肾上腺、唾液腺、皮脂腺、睾丸、胸腺、阴茎、子宫、气管、心脏，和 脾脏。
8.权利要求1所述的方法，其中所述参数反应图显示参数化测量属性的变化为渐变变化。
9.权利要求8所述的方法，其中所述渐变变化是颜色的变化。
10.权利要求1所述的方法，其中所述组织区域在活人体内。
11.权利要求1所述的方法，其中采用所述参数反应图算法的所述操作在所述获取后 继参数化测量数据组之后自动进行。
12.一种用于优化治疗介入的方法，包括a)选择一种以个体内组织区域作为指定标靶的治疗；b)通过成像设备对于所述组织区域获取第一组参数化测量数据；c)对所述个体实施所述治疗；d)对于所述组织区域通过成像设备获取一个或多个后继参数化测量数据组；e)采用参数反应图算法处理所述参数化测量数据从而产生对于所述组织区域的参数 反应图，其中所述参数反应图表征所述组织区域为具有变化的或无变化的参数化测量属 性；和f)基于所述参数反应图，选择可持续适用于个体的医学介入。
13.权利要求12所述的方法，其中所述选择一种能持续的治疗介入包括终止所述所选 的治疗。
14.权利要求12所述的方法，其中所述参数化测量数据包括绝对的和/或相对的脑血 容积数据。
15.权利要求12所述的方法，其中所述参数化测量数据包括血管渗透数据。
16.权利要求12所述的方法，其中所述参数化测量数据包括血管外渗漏空间数据。
17.一种设备包括一种设置为处理参数化测量数据组的处理器，利用所述参数反应图 算法产生权利要求1所述的参数反应图。
18.权利要求17所述的设备，包括含有所述参数反应图算法的软件。
19.一种包括权利要求17所述设备的系统。
20.权利要求19所述的设备，还包括所述成像设备。
全文摘要
本发明提供用于监测组织区域的系统和方法。特别是，本发明提供用于监测组织区域内随时间变化的系统和方法。在一些实例中，本发明的系统和方法被用于评估组织区域的特定疗效。在一些实例中，本发明的系统和方法提供一种用于监测和分析组织区域内随时间变化的参数反应图方法以监测和监测疾病或组织健康以及用于监测治疗介入的影响。
文档编号A61B6/00GK102083366SQ200980107936
公开日2011年6月1日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月29日
发明者A·瑞汉姆塔拉, B·D·罗斯, C·J·加尔万, C·R·迈耶, T·切尼弗特 申请人:密歇根大学董事