乳脂状o/w型乳化组合物及其制造方法

专利名称：乳脂状o/w型乳化组合物及其制造方法
技术领域：
本发明涉及一种含有腺苷磷酸酯、乳化稳定性及使用感优异的乳脂状 (cream-like) 0/ff型乳化组合物及其制造方法。
背景技术：
已知腺苷磷酸酯具有各种生理机能，为了制备能够有效地发挥所述腺苷磷酸酯机 能的制剂组合物，需要在该组合物中以某种浓度以上的比例配合腺苷磷酸酯。但是，作为 电解质的腺苷磷酸酯，具有所谓在乳化组合物中降低油水界面膜的强度的电解质特有的性 质。因此，制造含有腺苷磷酸酯的乳化组合物(特别是0/W型乳化组合物)时，已知引起乳 化微粒聚结，容易发生水相与油相的分离和产生浮油(oil emergence)等。另外，即使外观 上无变化，但由于腺苷磷酸酯的影响，有时乳化体系本身随着时间的推移恶化，使得粘度急 剧下降。因此，为了在长期保存条件下实现优异的乳化稳定性，在制备含有腺苷磷酸酯的 0/W型乳化组合物时，例如配合聚甘油脂肪酸酯、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、烷酰基 乳酸(alkanoyl lactic acid)或其盐等(参见专利文献1)。作为其组合物的分散稳定化 的机理，是利用由烷酰基乳酸之类的离子型乳化剂产生的电斥力作用。通常，含有离子型乳化剂的组合物，虽然在乳液等液体流动性高的0/W型乳化组 合物中显示出稳定性，但在具有粘性的乳脂状0/W型乳化组合物中，通过单独使用含有离 子型乳化剂的组合物不能满足体系的稳定化。因此，得到了使用离子型乳化剂同时配合有 高级脂肪酸或高级醇等固体两亲性脂质的0/W型乳化体系。但是，含有电解质时，上述的组 合中由于电解质导致体系不稳定，因此损坏了组合物的稳定性，不能长期保持粘性。特别是 在含有电解质的组合物中，由于温度变化促进了组合物的分离等，因此难以得到配合有电 解质的、具有高粘性的稳定组合物。专利文献1 日本特开2002-234830

发明内容
本发明的主要目的是提供一种含有腺苷磷酸酯的乳脂状0/W型乳化组合物，所述 乳化组合物即使在高温条件下或温度变化剧烈的保存条件下也显示优异的乳化稳定性。本发明人为了解决上述课题进行了深入的研究，结果发现通过在含有腺苷磷酸 酯、聚甘油脂肪酸酯、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、两亲性脂质及多元醇的乳化组合物 中进一步配合自乳化型甘油脂肪酸酯，乳化能力显著提高，其结果能够制备虽然含有电解 质，但也可以维持高粘性及乳化稳定性的组合物。另外，本发明人确认了所述的乳化组合物 具有高档的外观，作为触感改善了粘稠的感觉，用于皮肤时润滑，使用后感觉优异。本发明 是基于上述发现进一步反复研究而完成的。本发明提供一种以下的乳脂状0/W型乳化组合物及其制造方法，以及含有腺苷磷 酸酯的乳脂状0/W型乳化组合物的乳化稳定方法。
项1. 一种乳脂状0/W型乳化组合物，在乳化组合物的总量中按以下的比例含有(A) (F)成分，所述乳化组合物在20下的粘度为5000 60000cps(A)腺苷磷酸酯0. 1重量％以上，所述腺苷磷酸酯是选自腺苷-3 ’，5 ’ -环磷酸、腺 苷一磷酸、腺苷二磷酸、腺苷三磷酸、及它们的盐中的至少一种；(B)聚甘油脂肪酸酯0. 5 6重量％ ；(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物0. 05 0. 7重量％ ；(D)两亲性脂质0. 5 10重量％ ；(E)多元醇0.5 20重量％ ；及(F)自乳化型甘油脂肪酸酯0.3 5重量％。项2.如项1所述的乳脂状0/W型乳化组合物，其中，(B)成分为碳原子数12 36 的脂肪酸与聚合度6以上的聚甘油形成的酯。项3.如项1或2所述的乳脂状0/W型乳化组合物，其中，(C)成分具有碳原子数 5 40的烷基。项4.如项1 3中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物，其特征在于，(D) 成分含有选自高级脂肪酸、高级醇、单烷基甘油醚、神经酰胺、糖神经酰胺(ceramide saccharide)、糖脂、卵磷脂、卵磷脂衍生物、及它们的结构类似物中的至少一种。项5.如项1 4中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物，其中，(E)成分为3元 的多元醇。项6.如项1 5中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物，其中，(F)成分为混 合亲水性表面活性剂从而提高了亲水性的自乳化型甘油脂肪酸酯。项7.如项1 6中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物，进一步含有(G)水分30 80重量％。项8.如项1 7中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物，进一步含有(H)油分1 40重量％。项9.如项1 8中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物，为皮肤化妆品或皮肤 外用药物或准医药品。项10.项1 8中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物在皮肤化妆品、皮肤药 物或皮肤外用准医药品的制造中的应用。项11. 一种乳脂状0/W型乳化组合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤 1) 幻，相对于组合物总量以下述比例含有下述成分(A)腺苷磷酸酯0.1重量％以上、(B)聚甘油脂肪酸酯0.5 6重量％、(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物0. 05 0. 7重 量％、(D)两亲性脂质0.5 10重量％、(E)多元醇0.5 20重量％、及(F)自乳化型甘油 脂肪酸酯0. 3 5重量％，所述乳化组合物在20°C下的粘度为5000 60000cps 1)使用含有⑶聚甘油脂肪酸酯、⑶两亲性脂质、(E)多元醇及(F)自乳化型甘 油脂肪酸酯的组合物，制备非水乳化物的步骤，2)制备含有(A)腺苷磷酸酯及(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物的水溶液的步 骤，所述腺苷磷酸酯是选自腺苷_3’，5’ -环磷酸、腺苷一磷酸、腺苷二磷酸、腺苷三磷酸、及 它们的盐中的至少1种，及3)加热混合上述非水乳化物和水溶液的步骤。
项12. —种含有腺苷磷酸酯的乳脂状0/W型乳化组合物的乳化稳定方法，其特征 在于，包括下述步骤1) 幻，相对于组合物总量，以下述的比例含有下述成分(A)腺苷磷 酸酯0. 1重量％以上、(B)聚甘油脂肪酸酯0. 5 6重量％、(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯 共聚物0. 05 0. 7重量％、(D)两亲性脂质0. 5 10重量％、(E)多元醇0. 5 20重量％、 及(F)自乳化型甘油脂肪酸酯0.3 5重量％，所述乳化组合物在20°C下的粘度为5000 60000cps 1)使用含有⑶聚甘油脂肪酸酯、⑶两亲性脂质、(E)多元醇及(F)自乳化型甘 油脂肪酸酯的组合物，制备非水乳化物的步骤，2)制备含有(A)腺苷磷酸酯及(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物的水溶液的步 骤，所述腺苷磷酸酯是选自腺苷_3’，5’ -环磷酸、腺苷一磷酸、腺苷二磷酸、腺苷三磷酸、及 它们的盐中的至少一种，及3)将上述非水乳化物和水溶液加热混合进行乳化的步骤。根据本发明，可以提供一种尽管含有通常难以乳化的腺苷磷酸酯，可是在高温或 温度变化剧烈的条件下也抑制了分离、浮油、凝胶形成等的、长期乳化稳定性优异的乳脂状 ο/ff型乳化组合物。由于能够以稳定的状态大量配合腺苷磷酸酯，所以本发明的乳脂状0/W型乳化组 合物作为以腺苷磷酸酯为有效成分的化妆品或皮肤外用剂(药物或准医药品)等有用。特 别是含有腺苷一磷酸(AMP)或其盐等的0/W型乳化组合物，可以有效地发挥该物质具有的 保湿作用或皮肤的代谢促进作用，预防细纹、赋予皮肤弹性等，作为对防止皮肤老化或美化 肌肤有效的化妆品或皮肤外用剂有用。另外，根据本发明可以提供一种乳脂状0/W型乳化组合物，所述乳脂状0/W型乳化 组合物不仅长期乳化稳定性优异，而且通过对配合的腺苷磷酸酯、聚甘油脂肪酸酯、两亲性 脂质、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、多元醇、自乳化型甘油脂肪酸酯等各成分的种类和 配合比例进行适当调整，可以具有高档的外观、显著地抑制油味儿和粘稠的感觉，皮肤润滑 性好，皮肤使用感优异。如上所述，本发明的乳脂状0/W型乳化组合物，特别是作为外用剂例如皮肤化妆 品(包括头皮用化妆品)、皮肤外用(包括头皮)的药物或准医药品有用。进而，本发明针对比较大量地含有腺苷磷酸酯的乳脂状0/W型乳化组合物，提供 了一种提高乳化稳定性的方法。因此，根据本发明的方法可以简便地得到含有腺苷磷酸酯 的乳脂状0/W型乳化组合物，所述乳脂状0/W型乳化组合物可以有效地发挥具有各种生理 机能的腺苷磷酸酯的作用，有效利用腺苷磷酸酯。
具体实施例方式1.乳脂状0/W型乳化组合物本发明的乳脂状0/W型乳化组合物，其特征在于，含有规定量的下述㈧ (F)成 分。以下，详述本发明的构成。(A)成分腺苷磷酸酯本发明中使用的腺苷磷酸酯没有特别的限定，优选适用于皮肤、发挥生理机能的 腺苷磷酸酯，例如可以广泛地举出能够配合在外用剂、特别是化妆品或外用的药物或准医药品中的腺苷磷酸酯。优选水溶性或亲水性。作为所述腺苷磷酸酯，具体地可以举出腺苷-3’，5’ -环磷酸、腺苷一磷酸(AMP)、 腺苷二磷酸、腺苷三磷酸、及它们的盐，优选腺苷_3’，5’ -环磷酸、腺苷一磷酸、腺苷二磷酸 及它们的盐。上述物质可以单独使用1种，或任意组合2种以上进行使用。需要说明的是，作为上述各种盐，可以举出与钠、钾等碱金属形成的盐；与钙、镁、 钡等碱土金属形成的盐；与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸形成的盐；与铵、三环己基铵等铵 形成的盐；与单异丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺等烷醇胺形成的盐等。其中，优选可以举 出与碱金属形成的盐。作为本发明中使用的(A)成分，优选可以举出腺苷一磷酸一钠、腺苷一磷酸二钠、 腺苷三磷酸一钠、腺苷三磷酸二钠、腺苷三磷酸三钠、腺苷-3 ’，5 ’ -环磷酸等。腺苷磷酸酯在细胞内被磷酸化，转化为作为能源的ATP。含有上述腺苷磷酸酯的组 合物，通过在担心皮肤老化的部位涂布该组合物，使腺苷磷酸酯经皮吸收，可以促进细胞内 产生ATP。细胞内ATP水平的上升激活皮肤细胞的代谢，通过促进细胞周期，促使皮肤的代 谢。由于促进皮肤的代谢，旧角质层被排出，供给新的角质层细胞，结果促进保水环境，提高 皮肤的柔软性·弹性，同时使皮肤光滑、不暗淡。本发明的乳化组合物中配合的腺苷磷酸酯的比例没有特别的限定，只要为其腺苷 磷酸酯发挥预期的效果的量即可。具体而言，根据使用的腺苷磷酸酯的种类而不同，可以举 出每100重量％最终乳化组合物中，上述比例至少为0. 1重量％以上、优选为0. 5 7重 量％、较优选为1 6重量％的范围。(B)成分聚甘油脂肪酸酯作为本发明中使用的聚甘油脂肪酸酯没有特别的限定，可以举出碳原子数为 12 36的脂肪酸与聚合度为6以上、特别是6 10的聚甘油形成的酯。与聚甘油形成酯的 脂肪酸可以为饱和、不饱和、直链状或支链状中任一种的脂肪酸，具体而言可以举出癸酸、 月桂酸、异十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、亚油酸、山嵛酸 或蓖麻油酸等。作为聚甘油脂肪酸酯，具体而言可以举出六聚甘油单月桂酸酯、六聚甘油单异硬 脂酸酯、六聚甘油单肉豆蔻酸酯、六聚甘油二油酸酯、六聚甘油二肉豆蔻酸酯、六聚甘油二 棕榈酸酯、六聚甘油二硬脂酸酯、六聚甘油二山嵛酸酯、六聚甘油三月桂酸酯、六聚甘油三 肉豆蔻酸酯、六聚甘油三棕榈酸酯、六聚甘油三硬脂酸酯、六聚甘油三山嵛酸酯、六聚甘油 四月桂酸酯、六聚甘油四肉豆蔻酸酯、六聚甘油四棕榈酸酯、六聚甘油四硬脂酸酯、六聚甘 油四山嵛酸酯、六聚甘油五月桂酸酯、六聚甘油五肉豆蔻酸酯、六聚甘油五棕榈酸酯、六聚 甘油五硬脂酸酯、六聚甘油五山嵛酸酯、十聚甘油单癸酸酯、十聚甘油单月桂酸酯、十聚甘 油单肉豆蔻酸酯、十聚甘油单棕榈酸酯、十聚甘油单硬脂酸酯、十聚甘油单油酸酯、十聚甘 油单亚油酸酯、十聚甘油单异硬脂酸酯、十聚甘油二癸酸酯、十聚甘油二月桂酸酯、十聚甘 油二肉豆蔻酸酯、十聚甘油二棕榈酸酯、十聚甘油二硬脂酸酯、十聚甘油二异硬脂酸酯、十 聚甘油三月桂酸酯、十聚甘油三肉豆蔻酸酯、十聚甘油三棕榈酸酯、十聚甘油三硬脂酸酯、 十聚甘油三油酸酯、十聚甘油三山嵛酸酯、十聚甘油五硬脂酸酯、十聚甘油五油酸酯、十聚 甘油五异硬脂酸酯、十聚甘油七硬脂酸酯、十聚甘油十硬脂酸酯、十聚甘油十油酸酯、十聚 甘油十异硬脂酸酯等，但并不限定于这些。
所述的聚甘油脂肪酸酯可以单独使用一种，或也可以任意组合两种以上进行使 用。进而，作为聚甘油脂肪酸酯，可以优选使用HLB为10以上、特别是10 15的范围的聚 甘油脂肪酸酯。相对于每100重量％最终乳化组合物，优选以0. 5 6重量％的比例含有 所述聚甘油脂肪酸酯进行使用，较优选1 5. 5重量％的比例。(C)成分丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物作为本发明中使用的丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯聚合物，没有特别的限制，通常可 以举出烷基链的碳原子数为5 40。优选烷基链的碳原子数为10 30。所述物质可以 利用能容易地通过商业获得的产品，没有特别的限制，具体而言，可以举出Carbopol (商 fe ) 1342 (Lubrizol 公司制)、Carbopol (商标)ETD2020 (Lubrizol 公司制)、Pemulen (商 标)TR-I (Lubrizol 公司制)、Pemulen TR-2 (Lubrizol 公司制)等。所述的丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯聚合物可以单独使用一种，或也可以任意组合两 种以上进行使用。相对于每100重量％最终乳化组合物，优选以0. 05 0. 7重量％的比例 含有所述丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯聚合物进行使用，较优选0. 1 0.6重量％的比例。(D)成分两亲性脂质两亲性脂质是在1个分子内兼有“亲水基”(亲水性官能团)和“亲油基”(疏水 性官能团)、在水中不溶解但有分散的倾向的固体脂质的总称。作为(D)成分，如果是药学或香妆学中允许的成分，没有特别的限定，具体而言， 可以举出高级脂肪酸、高级醇、单烷基甘油醚、鞘脂、糖脂、卵磷脂、卵磷脂衍生物、及它们的 结构类似物等。例如，可以举出肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、棕榈酸、山嵛酸等高级脂肪酸(碳 原子数14 22)；作为高级醇，辛醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、山嵛醇、异硬 脂醇、胆固醇、植物留醇等直链或支链的饱和或不饱和的醇(碳原子数8 22)；鲛肝醇、鲨 肝醇(单硬脂酰甘油醚)、鲨油醇、异硬脂酰甘油醚、单二十二甘油醚等单烷基甘油醚(烷基 碳原子数8 22)；神经酰胺、植物鞘胺醇等鞘脂及它们的糖苷(例如糖神经酰胺等)；半乳 糖脂质、磺基脂质、鞘糖脂质等糖脂质；大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、溶血卵磷脂等卵磷脂；氢 化大豆磷脂、部分氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、部分氢化蛋黄磷脂、羟基化大豆磷脂、氢化 大豆溶血磷脂等卵磷脂衍生物(此处所谓的衍生物，是指将卵磷脂等中烷基的不饱和键进 行氢化或羟基化)；磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂等卵磷脂中的磷脂馏 化物。其中，优选使用选自高级脂肪酸、高级醇、单烷基甘油醚、卵磷脂、卵磷脂衍生物中 的两亲性脂质作为(D)成分。通过选择使用所述的两亲性脂质，可以得到下述0/W型乳化 组合物，所述0/W型乳化组合物的乳化稳定性进一步提高，即使在高温或温度变化剧烈的 保存条件下凝胶化、浮油等问题也显著降低。两亲性脂质可以单独使用或组合2种以上的物质进行使用。两亲性脂质的配合比 例根据剂型等而不同，可以举出在最终乳化组合物100重量％中优选为0. 5 10重量％、 较优选为0. 5 5重量％、进一步优选为0. 5 3重量％的范围。特别是，将大豆卵磷脂和 鲨肝醇组合时，可以显示出比其他组合的情况更优异的乳化稳定性。(E)成分多元醇本发明的乳化组合物，通过配合多元醇，可以进一步提高聚甘油脂肪酸酯等的乳 化能力的表达。
此处使用的多元醇没有特别的限定，具体而言，可以举出乙二醇、二甘醇、聚乙二 醇、1，3_ 丁二醇、丙二醇、双丙甘醇、异戊二醇、戊二醇等2元的多元醇；甘油(包括浓甘油) 等3元的多元醇、及聚合度2 10的聚甘油(例如二甘油、三甘油、四甘油等)；山梨醇、麦 芽糖醇、果糖等糖醇。优选甘油。需要说明的是，所述的多元醇可以单独使用一种，或任意 组合两种以上进行使用。此时，配合多元醇使在最终乳化组合物100重量％中按0. 5 20 重量％的比例含有多元醇，优选按1 15重量％的比例含有多元醇。(F)成分自乳化型甘油脂肪酸酯本发明的乳化组合物，通过配合自乳化型甘油脂肪酸酯，赋予0/W型乳化以耐电 解质性，可以谋求乳化体系的稳定化。自乳化型甘油脂肪酸酯为将脂肪酸肥皂或聚乙二醇 脂肪酸酯等亲水性表面活性剂与甘油脂肪酸酯进行混合，使甘油脂肪酸酯在水中分散的具 有非离子型表面活性作用的亲油性乳化剂。此处使用的自乳化型甘油脂肪酸酯中，甘油脂 肪酸酯期望由单甘油构成，具体而言，优选自乳化型甘油单肉豆蔻酸酯、自乳化型甘油单硬 脂酸酯、自乳化型甘油单油酸酯等。进而期望优选使用自乳化型甘油单硬脂酸酯。作为本发明中(F)成分，可以使用能通过商业获得的自乳化型甘油脂肪酸酯，例 如可以举出Leodol MS165V (花王株式会社制)；NIKKOL MGS_150V(日光化学株式会社制)、 NIKKOL MGS-ASEV (日光化学株式会社制)等。需要说明的是，所述的自乳化型甘油脂肪酸酯可以单独使用一种，或也可以任意 组合两种以上进行使用。此时，配合自乳化型甘油脂肪酸酯，使最终乳化组合物100重量％ 中以0. 3 5重量％的比例、优选0. 5 4重量％的比例含有自乳化型甘油脂肪酸酯。进而，本发明的0/W型乳化组合物中，除了上述(A) (F)成分之外，分别含有规 定量的下述(G)成分水分及(H)成分油分。(G)成分水分另外，本发明的0/W型乳化组合物含有水分，作为水分除了蒸馏水、离子交换水、 灭菌水、纯水之外，也可以使用含有腺苷磷酸酯的水。作为所述含有腺苷磷酸酯的水，例如 可以举出海水、温泉水、矿泉水等。需要说明的是，此处所谓的海水为表层水、中层水、深层 水、超深层水中的任一种。最终乳化组合物100重量％中所述水分的配合比例没有特别的限制，通常可以从 30 80重量％、优选40 70重量％的范围中适当选择。(H)成分油分本发明中使用的油分没有特别的限定。具体而言，可以举出花生油、芝麻油、大豆 油、红花油、鳄梨油、葵花籽油、玉米油、菜籽油、棉籽油、蓖麻油、山茶油、椰子油、橄榄油、罂 粟子油、可可油、及荷荷巴油等植物油、及牛油、猪油、及羊毛油等动物油脂等油脂类；凡士 林、液体石蜡、角鲨烷、植物性角鲨烷、及α-烯烃低聚物等烃类液态油；肉豆蔻酸异丙酯、 异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸鲸蜡酯、异辛酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异鲸蜡酯、肉 豆蔻酸正丁酯、肉豆蔻酸辛基月桂酯、亚麻酸异丙酯、蓖麻油酸丙酯、蓖麻油酸异丙酯、蓖麻 油酸异丁酯、蓖麻油酸庚酯、癸二酸二乙酯、及己二酸二异丙酯等高级脂肪酸酯；白蜂蜡、 鲸蜡、及木蜡等蜡类；微晶蜡、石蜡等蜡类；乙酰甘油酯、三异辛酸甘油酯、三异硬脂酸甘油 酯、三异棕榈酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三肉豆 蔻酸甘油酯、三(辛酸 癸酸)甘油酯、碳原子数12 18的饱和或不饱和脂肪酸的单、二、三甘油混合物等甘油酯油类；甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、甲基氢 聚硅氧烷(methyl hydrogen polysiloxane)等链状聚硅氧烷，十甲基环戊硅氧烷、八甲基 环丁硅氧烷、甲基环硅氧烷等环状聚硅氧烷，交联型甲基聚硅氧烷及交联型甲基苯基聚硅 氧烷等交联型聚硅氧烷，例如用聚氧乙烯或聚氧丙烯等改性的改性聚硅氧烷等硅油等。所述的油分可以单独使用一种，或也可以任意组合两种以上进行使用。可以举出 相对于每100重量％最终乳化组合物，优选以1 40重量％的比例含有所述油分进行使 用，较优选以5 30重量％的比例含有所述油分，进一步优选以10 30重量％的比例含 有所述油分。本发明的乳化组合物，可以从作为上述(A) (H)成分被记载的化合物中适当选 择进行制备，优选举出以下所述的组合。组合⑴(A)成分腺苷一磷酸二钠；(B)成分十聚甘油单硬脂酸酯；(C)成分丙烯酸甲基 丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分鲸蜡醇、氢化大豆磷脂、硬脂酸、山嵛醇；(E)成分浓甘油、 双丙甘醇；(F)成分自乳化型单硬脂酸甘油酯；(G)成分纯水；(H)成分三(辛酸 癸酸) 甘油酯、甲基聚硅氧烷。组合(ii)(A)成分腺苷一磷酸二钠；(B)成分十聚甘油单肉豆蔻酸酯；(C)成分丙烯酸甲 基丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分硬脂酸、山嵛醇；(E)成分浓甘油、双丙甘醇；(F)成分 自乳化型单油酸甘油酯；(G)成分纯水；(H)成分液体石蜡、三(辛酸 癸酸)甘油酯、甲 基聚硅氧烷。组合(iii)(A)成分腺苷一磷酸一钠；(B)成分十聚甘油单肉豆蔻酸酯、十聚甘油单硬脂酸 酯；(C)成分丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分硬脂酸、山嵛醇；(E)成分浓甘 油；(F)成分自乳化型单硬脂酸甘油酯；(G)成分纯水；(H)成分液体石蜡、三(辛酸 癸 酸)甘油酯、甲基聚硅氧烷。组合(iv)(A)成分腺苷三磷酸一钠；(B)成分十聚甘油单肉豆蔻酸酯；(C)成分丙烯酸甲 基丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分鲨肝醇、氢化大豆磷脂、硬脂酸、山嵛醇；(E)成分浓甘 油；(F)成分自乳化型单硬脂酸甘油酯；(G)成分纯水；(H)成分液体石蜡、三(辛酸 癸 酸)甘油酯、甲基聚硅氧烷。组合(ν)(A)成分腺苷三磷酸二钠；(B)成分十聚甘油单硬脂酸酯；(C)成分丙烯酸甲基 丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分胆固醇、硬脂酸、山嵛醇；(E)成分浓甘油、双丙甘醇；(F) 成分自乳化型单油酸甘油酯；(G)成分纯水；(H)成分液体石蜡、三(辛酸 癸酸)甘油 酯、甲基聚硅氧烷。组合(vi)(A)成分腺苷三磷酸三钠；(B)成分十聚甘油单肉豆蔻酸酯；(C)成分丙烯酸甲 基丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分硬脂酸、山嵛醇；(E)成分浓甘油；(F)成分自乳化型 单硬脂酸甘油酯；(G)成分纯水；(H)成分三(辛酸 癸酸)甘油酯、甲基聚硅氧烷。
组合(vii)(A)成分腺苷-3’，5’ -环磷酸；(B)成分十聚甘油单硬脂酸酯；(C)成分丙烯 酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分鲨肝醇、硬脂酸、山嵛醇；(E)成分浓甘油；(F)成 分自乳化型单肉豆蔻酸甘油酯；(G)成分纯水；(H)成分液体石蜡、三(辛酸 癸酸)甘 油酯、甲基聚硅氧烷。组合(viii)(A)成分磷酸腺苷；(B)成分十聚甘油单肉豆蔻酸酯；(C)成分丙烯酸甲基丙烯 酸烷基酯共聚物；(D)成分氢化大豆磷脂、胆固醇、硬脂酸、山嵛醇；(E)成分浓甘油、双丙 甘醇；(F)成分硬脂酰自乳化型单硬脂酸甘油酯；(G)成分纯水；(H)成分液体石蜡、三 (辛酸 癸酸)甘油酯、甲基聚硅氧烷。(I)其他成分本发明的外用组合物，通常只要具备弱酸性 中性范围内的pH即可，但从对皮肤 的低刺激性及色素沉着改善效果方面考虑，优选PH5 7、更优选pH5. 5 7。为了调节本 发明的外用组合物的PH在上述范围内，可以在该皮肤外用组合物中配合pH调节剂。作为 所述配合的PH调节剂，只要是弱碱性 碱性、药学或香妆中允许使用的物质即可，没有特 别的限定。作为例子，可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、L-精氨酸、氨基甲基丙二醇、二异丙醇 胺、三乙醇胺等。在不损害本发明的效果的范围内，根据需要本发明的乳脂状0/W型乳化组合物中 还可以配合各种表面活性剂、色素(染料、颜料)、香料、防腐剂、灭菌剂、增粘剂、抗氧化剂、 螯合剂、除臭剂等各种添加剂，以及保湿剂、紫外线吸收剂、紫外线散射剂、维生素类、植物 提取物、皮肤收敛剂、抗炎剂、美白剂、抗氧化剂、及细胞活化剂等公知的各种成分，特别是 化妆品或外用的药物·准医药品等应用于皮肤的外用组合物中配合的公知成分。本发明的乳脂状0/W型乳化组合物，根据使用用途及预期的效果含有期望量的腺 苷磷酸酯特别是腺苷磷酸酯在0. 1重量％以上、优选在0. 1 6重量％的范围时，即使通过 在温度易变化的条件下长期保存，也显著地抑制油分的分离，稳定地维持乳化状态。另外， 本发明的乳脂状0/W型乳化组合物，还能够根据使用用途进行制备使其不发黏且皮肤使用 感优异。因此，本发明的乳脂状0/W型乳化组合物，特别是作为应用于皮肤(包括头皮)的 化妆品或皮肤(包括头皮)外用的药物或准医药品等外用剂有用。特别是作为腺苷磷酸酯 使用腺苷一磷酸(AMP)或其盐时，基于该AMP或其盐的作用，可以作为在保湿效果、防止干 燥和老化及改善粗糙皮肤方面优异的化妆品或皮肤外用剂(药物、准医药品)进行制备。本发明的乳脂状0/W型乳化组合物，可以作为乳脂状的化妆品或皮肤外用剂(药 物、准医药品)等外用剂进行制备。乳脂状的外用剂的形态没有特别的限制，例如，可以举 出润肤脂、按摩霜、清洁霜、妆前乳等。根据使用者的年龄、性别、用途、皮肤患部的症状程度 等，按照适当量/次或适当次数/日将所述外用剂涂布在皮肤上进行使用。2.制造方法本发明的乳脂状0/W型乳化组合物，其特征在于，相对于组合物总量，以下述比例 含有下述成分(A)腺苷磷酸酯0. 1重量％以上、(B)聚甘油脂肪酸酯0. 5 6重量％、(C) 丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物0. 05 0. 7重量％、(D)两亲性脂质0. 5 10重量％、(E) 多元醇0.5 20重量％、及(F)自乳化型甘油脂肪酸酯0.3 5重量％，其制备方法没有特别的限制，优选如下所述进行制备。1)首先，将下述混合物加热搅拌，使其均勻地溶解，得到非水系组合物，所述混合 物包括上述的⑶成分聚甘油脂肪酸酯和⑶成分两亲性脂质、(E)成分多元醇、(F) 成分自乳化型甘油脂肪酸酯及(G)成分油分。2)接着，将另外制备的㈧成分腺苷磷酸酯、(C)成分丙烯酸甲基丙烯酸烷基 酯共聚物及(H)成分含有水分的水溶液(水系组合物)加热混合，在60 80°C下与上述 非水乳化物进行乳化。之后冷却，制备乳脂状0/W型乳化组合物。此处，(G)成分油分及(H)成分水分的配合比例如上述1.栏中所述。2)的乳化步骤中，混合上述非水乳化物和水溶液(水系组合物)后，在冷却时可以 配合低级醇，由此可以进一步促进腺苷磷酸酯的经皮吸收。在混合上述非水乳化物和水溶液后使用的低级醇没有特别的限定，通常可以从碳 原子数1 6的醇中适当选择进行使用，优选可以举出乙醇、丙醇、及异丙醇等具有碳原子 数1 4的醇。所述的低级醇可以单独使用一种，或也可以任意组合两种以上进行使用。较 优选乙醇。此时，配合低级醇，使最终乳化组合物100重量％中以0. 5 10重量％的比例 含有低级醇，优选以1 7重量％的比例含有低级醇。进而，在上述水溶液(水系组合物)中，也可以配合多元醇，由此可以将最终乳化 组合物的保湿性能和感官特性调节为期望的程度。此处多元醇可以任意使用上述的物质， 非水系组合物的制备中使用多元醇时，优选使用与该多元醇相同或与其相溶性高的物质。需要说明的是，作为非水系组合物与水溶液(水系组合物)的乳化方法，可以举出 使用均质混合器等在常压或高压下搅拌的方法，根据需要也可以将得到的乳剂进一步用均 质机微细化。非水系组合物与水溶液(水系组合物)的配合比例没有特别的限制，使非水乳化 物相对于每100重量％最终乳化组合物的比例为1 40重量％、优选为5 35重量％的 范围内进行制备，由此可以制造稳定的乳脂状0/W型乳化组合物。本发明的乳脂状0/W型乳化组合物，其粘度没有特别的限制，在应用于皮肤的化 妆品或外用药物或外用准医药品时，期望进行制备使得通常使用B型粘度计、使用No. 4 转子在旋转数6rpm、20°C下测定的粘度为60000cps以下，优选5000 60000cps，较优选 10000 50000cps，进一步优选 15000 40000cps，进一步优选 15000 33000cps、特别优 选20000 30000cps的范围。本发明的乳脂状0/W型乳化组合物的粘度，可以通过基于上述配合比例配合 (A) (F)成分适当调节。例如，增加(C)成分或(D)成分的配合量时粘度有上升的倾向， 增加(E)成分的配合量时粘度有降低的倾向。因此，考虑所述的特性，同时通过在上述的配 合比例的范围内适当调节(A) (F)成分的配合量，可以得到保持作为0/W型乳化组合物 的稳定性、且具有期望粘度的乳脂状0/W型乳化组合物。本发明的乳脂状0/W型乳化组合物的粘度如果在上述的范围内，则所述乳化组合 物容易应用、具有良好的伸展性且可以得到优异的使用感。3.含有腺苷磷Il酉旨的gl J旨状0/ff 化組合4勿的a,化稳定方法另外，本发明提供一种含有腺苷磷酸酯的0/W型乳化组合物的乳化稳定方法。该 方法可以如下实施除使用上述的腺苷磷酸酯之外，还使用上述的丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、聚甘油脂肪酸酯、两亲性物脂质、多元醇及自乳化型甘油脂肪酸酯、水分、油分 等，制备乳脂状0/W型乳化组合物。具体而言，可以通过在100重量％最终0/W型乳化组合物中，以下述的比例配合下 述物质进行实施腺苷磷酸酯0. 1重量％以上、优选0. 5 7重量％、较优选1 6重量％ 的比例；聚甘油脂肪酸酯0. 5 6重量％、优选1 5. 5重量％的比例；丙烯酸甲基丙烯酸 烷基酯共聚物0. 05 0. 7重量％、0. 1 0. 6重量％的比例；两亲性脂质0. 5 10重量％、 较优选0. 5 5重量％、进一步优选0. 5 3重量％的比例；多元醇0. 5 20重量％、较 优选1 15重量％的比例；及自乳化型甘油脂肪酸酯0.3 5重量％的比例、优选0.5 4重量％的比例。需要说明的是，此时，最终的乳脂状0/W型乳化组合物中含有的油分的 比例没有特别的限制，优选1 40重量％、较优选5 35重量％、进一步优选10 30重 量％。另外，水分为除上述油分及其他各成分之外的剩余成分，没有特别的限制，通常可以 从30 80重量％的范围中适当选择进行调节，优选40 70重量％的比例。本发明的乳化稳定方法，更具体而言可以如下实施如下所述制备乳脂状0/W型 乳化组合物，使各配合成分为上述的比例。1)首先，将聚甘油脂肪酸酯、两亲性脂质、油分、多元醇及自乳化型甘油脂肪酸酯 的混合物加热搅拌，使其均勻地溶解，得到非水系组合物。2)接着，将另外制备的腺苷磷酸酯、水分及含有丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯聚合物 的水溶液(水系组合物)加热混合，在60 80°C下与上述非水系组合物进行乳化。之后冷 却，制备乳脂状0/W型乳化组合物。通过如上所述制备乳脂状0/W型乳化组合物，可以赋予粘度较高的剂型以乳化稳 定性，可以提供一种乳化组合物，所述乳化组合物即使在高温条件下或温度易变化的条件 下进行长期保存也能显著地抑制分离、稳定地维持乳化状态。[实施例]以下给出实施例等更详细地说明本发明，但本发明不限定于所述的实施例。实施例1 8混合聚甘油脂肪酸酯、两亲性脂质、油分、多元醇及自乳化型甘油脂肪酸酯，一边 加热一边溶解，制备均勻的非水系组合物。向该非水系组合物中，一边加热一边加入另外制 备的水系组合物(水溶液)，在80°C下用均质混合器搅拌混合，所述水系组合物是将腺苷磷 酸酯(腺苷一磷酸二钠、腺苷_3’，5’-环磷酸或腺苷三磷酸钠)、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯 共聚物及PH调节剂等溶解在精制水(纯水)中而制备的。之后，通过冷却制备本发明的乳 化组合物(实施例1 8)。最终组合物的各成分组成示于表1。将制备的8种乳化组合物(实施例1 8)分别分取到3个透明玻璃瓶中，在(i) (iii)的条件下结束保管后，用肉眼确认乳化组合物的外观性状(分离、浮油、急剧的粘性 降低)，按照下述的判定基准进行评价。条件⑴ (iii)如下所述。⑴在40°C下保管1个月。(ii)在 60°C下保管 2 周。(iii)重复15次在-5 40°C下的循环试验(1个循环M小时)。〈判定基准〉良好没有确认到分离、浮油及急剧的粘性降低中的任一种。
不良确认到分离、浮油或急剧的粘性降低中的任一种。所述的“分离”是指由于乳化体系的恶化油相和水相分成两相的现象，所谓“浮油” 也称作乳脂状液分层(creaming)，是指由于油水表面的膜强度的降低，油相中的成分变为 油滴浮上液体表面的现象。除了观察上述外观性状之外，测定刚制备后的粘度。粘度的测定使用B型粘度计 (BL型式；东京计器株式会社制)，使用No. 4转子在旋转数6rpm、2(TC下进行。测定结果示 于下表。另外，为了比较采用与上述实施例1 8同样的方法，制备不含表2所示的多元醇 的乳化组合物(比较例1)、和含有亲油型甘油脂肪酸酯代替自乳化型单甘油脂肪酸酯的乳 化组合物(比较例幻，与上述同样地供给到保存稳定化试验中。针对实施例1 8及比较例1 2的乳化组合物进行保存稳定性试验，结果分别 示于表1及2。需要说明的是，作为自乳化型单硬脂酸甘油，使用Leodol MS165V(花王株式会社 制)；作为丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物，使用Pemulen TR-2 (Lubrizol公司制)；作为亲 油型单硬脂酸甘油，使用聚甘油单肉豆蔻酸酯(日光化学株式会社制)。[表1]数值表示最终乳化组合物100重量％中的比例(重量％ )。
权利要求
1.一种乳脂状0/W型乳化组合物，在所述乳化组合物的总量中，按以下的比例含有 (A) (F)成分，所述乳化组合物在20°C下的粘度为5000 60000cps (A)腺苷磷酸酯0.1重量％以上，所述腺苷磷酸酯是选自腺苷-3 ’，5 ’ -环磷酸、腺苷一 磷酸、腺苷二磷酸、腺苷三磷酸、及它们的盐中的至少1种；(B)聚甘油脂肪酸酯0.5 6重量％ ；(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物0.05 0. 7重量％ ；(D)两亲性脂质0.5 10重量％ ；(E)多元醇0.5 20重量％；及(F)自乳化型甘油脂肪酸酯0.3 5重量％。
2.如权利要求1所述的乳脂状0/W型乳化组合物，其中，⑶成分为碳原子数12 36 的脂肪酸与聚合度6以上的聚甘油形成的酯。
3.如权利要求1或2所述的乳脂状0/W型乳化组合物，其中，(C)成分具有碳原子数 5 40的烷基。
4.如权利要求1 3中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物，其特征在于，(D)成分 含有选自高级脂肪酸、高级醇、单烷基甘油醚、神经酰胺、糖神经酰胺、糖脂、卵磷脂、卵磷脂 衍生物、及它们的结构类似物中的至少一种。
5.如权利要求1 4中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物，其中，(E)成分为3元 的多元醇。
6.如权利要求1 5中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物，其中，(F)成分为混合 亲水性表面活性剂从而提高了亲水性的自乳化型甘油脂肪酸酯。
7.如权利要求1 6中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物，其中进一步含有(G) 水分30 80重量％。
8.如权利要求1 7中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物，其中进一步含有(H) 油分1 40重量％。
9.如权利要求1 8中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物，为皮肤化妆品或皮肤 外用药物或准医药品。
10.权利要求1 8中任一项所述的乳脂状0/W型乳化组合物在皮肤化妆品、皮肤药物 或皮肤外用准医药品的制造中的应用。
11.一种乳脂状0/W型乳化组合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤1) 3)，所 述乳化组合物中相对于组合物总量按以下比例含有下述成分(A)腺苷磷酸酯0.1重量％以上、(B)聚甘油脂肪酸酯0.5 6重量％、(C)丙烯酸甲 基丙烯酸烷基酯共聚物0. 05 0. 7重量％、(D)两亲性脂质0. 5 10重量％、(E)多元醇 0. 5 20重量％、及(F)自乳化型甘油脂肪酸酯0. 3 5重量％，所述乳化组合物在20°C 下的粘度为5000 60000cps，1)使用含有(B)聚甘油脂肪酸酯、(D)两亲性脂质、(E)多元醇及(F)自乳化型甘油脂 肪酸酯的组合物，制备非水乳化物的步骤，2)制备含有(A)腺苷磷酸酯及(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物的水溶液的步骤， 所述腺苷磷酸酯是选自腺苷-3’，5’ -环磷酸、腺苷一磷酸、腺苷二磷酸、腺苷三磷酸、及它 们的盐中的至少1种，3)将所述非水乳化物与水溶液加热混合进行乳化的步骤。
12. —种含有腺苷磷酸酯的乳脂状0/W型乳化组合物的乳化稳定方法，其特征在于，包 括下述步骤1) 幻，所述乳化组合物中相对于组合物总量按以下的比例含有下述成分(A)腺苷磷酸酯0.1重量％以上、(B)聚甘油脂肪酸酯0.5 6重量％、(C)丙烯酸甲 基丙烯酸烷基酯共聚物0. 05 0. 7重量％、(D)两亲性脂质0. 5 10重量％、(E)多元醇 0. 5 20重量％、及(F)自乳化型甘油脂肪酸酯0. 3 5重量％，所述乳化组合物在20°C 下的粘度为5000 60000cps，1)使用含有(B)聚甘油脂肪酸酯、(D)两亲性脂质、(E)多元醇及(F)自乳化型甘油脂 肪酸酯的组合物制备非水乳化物的步骤，2)制备含有(A)腺苷磷酸酯及(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物的水溶液的步骤， 所述腺苷磷酸酯是选自腺苷-3’，5’ -环磷酸、腺苷一磷酸、腺苷二磷酸、腺苷三磷酸、及它 们的盐中的至少1种，及3)将所述非水乳化物与水溶液加热混合进行乳化的步骤。
全文摘要
本发明的主要目的是提供一种含有腺苷磷酸酯的乳脂状O/W型乳化组合物，更详细而言，提供一种乳化稳定性及使用感优异的含有腺苷磷酸酯的乳脂状O/W型乳化组合物。本发明提供一种在乳化组合物的总量中按下述比例含有(A)～(F)成分的乳脂状O/W型乳化组合物。(A)腺苷磷酸酯0.1重量％以上，所述腺苷磷酸酯选自腺苷-3’，5’-环磷酸、腺苷一磷酸、腺苷二磷酸、腺苷三磷酸、及它们的盐中的至少一种；(B)聚甘油脂肪酸酯0.5～6重量％；(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物0.05～0.7重量％；(D)两亲性脂质0.5～10重量％；(E)多元醇0.5～20重量％；及(F)自乳化型甘油脂肪酸酯0.3～5重量％。
文档编号A61K8/36GK102046184SQ200980120588
公开日2011年5月4日 申请日期2009年6月2日 优先权日2008年6月3日
发明者若松康三 申请人:大塚制药株式会社