用于治疗耳部病症的控制释放凋亡调节组合物和方法

专利名称：用于治疗耳部病症的控制释放凋亡调节组合物和方法
用于治疗耳部病症的控制释放凋亡调节组合物和方法交叉引用本申请案主张以下的权利2008年7月14日申请的美国临时申请案第 61/080，583号、2008年7月21日申请的美国临时申请案第61/082，450号、2008年9月4 日申请的美国临时申请案第61/094，384号、2008年9月四日申请的美国临时申请案第 61/101, 112号、2008年10月31日申请的美国临时申请案第61/110，511号、2008年12月 22日申请的美国临时申请案第61/140，033号、2008年3月30日申请的美国临时申请案第 61/164，841号、及2009年4月M日申请的英国专利申请案第0907065. 7号，所有专利以全 文引用的方式并入本文中。
背景技术：
脊椎动物具有一双耳朵，对称地位于头部的相对侧。耳朵用作检测声音的感 觉器官与维持平衡和体位的器官。耳朵一般分成三个部分外耳(outer ear)、中耳 (aurismedia/middle ear)禾口内(auris interna/inner ear)。

发明内容
在某些实施例中，本文描述用于将抗凋亡剂或促凋亡剂控制释放至耳朵的至少一 个结构或区域的组合物、组合物、制造方法、治疗方法、用途、试剂盒和传递装置。在某些实 施例中，本文公开用于将抗凋亡剂或促凋亡剂传递至耳朵的控制释放组合物。在一些实施 例中，耳朵的目标部分是中耳。在一些实施例中，耳朵的目标部分是内耳。在其它实施例中， 耳朵的目标部分是中耳与内耳。在一些实施例中，控制释放组合物另外包含用于将抗凋亡 剂或促凋亡剂传递至目标耳结构的迅速释放或立即释放组分。所有组合物均包含耳可接受 的赋形剂。在某些实施例中，本文还公开用于治疗耳部病症的组合物和装置，所述组合物和 装置包含抗凋亡剂或促凋亡剂。在某些实施例中，本文另外公开用于治疗耳部病症的方 法，其通过投予有需要的个体包含抗凋亡剂或促凋亡剂的控制释放组合物来进行。在一些 实施例中，耳部病症是兴奋性毒性(excitotoxicity)、耳毒性(ototoxicity)、老年性耳聋 (presbycusis)或其组合。在某些实施例中，本文还公开用于选择性诱导耳朵目标部分凋亡的组合物和装 置，所述目标部分包括中耳(包括其中的亚结构)和/或内耳(包括其中的亚结构，例如耳 蜗)，所述组合物和装置包含促凋亡剂。在某些实施例中，本文还公开用于选择性防止耳朵 目标部分凋亡的组合物和装置，所述目标部分包括中耳(包括其中的亚结构)和/或内耳 (包括其中的亚结构，例如耳蜗)，所述组合物和装置包含抗凋亡剂。本文所述的耳组合物和治疗方法具有许多克服现有技术中描述的组合物和治疗 方法的先前未被认识的局限性的优点。无菌内耳环境是隔离的环境。内淋巴和外淋巴是静态流体，且不与循环系统邻接接触。包括血液-内淋巴障壁和血液-外淋巴障壁的血液-迷路-障壁(BLB)由迷路空间(即， 前庭和耳蜗空间)中的特有上皮细胞之间的紧密连接组成。BLB的存在限制活性剂(例如 抗凋亡剂或促凋亡剂)向内耳的隔离微环境中的传递。耳毛细胞浸于内淋巴或外淋巴流体 中，且钾离子的耳蜗再循环对毛细胞功能来说很重要。当内耳感染时，白血球和/或免疫球 蛋白(例如应答微生物感染)流入内淋巴和/或外淋巴中，且内耳流体的离子组成被白血 球和/或免疫球蛋白的流入扰乱。在某些情况下，内耳流体的离子组成的变化导致听力丧 失、失去平衡和/或听觉结构骨化。在某些情况下，痕量热原和/或微生物引发内耳隔离微 环境中的感染和相关生理变化。归因于内耳对感染的敏感性，耳组合物需要现有技术中迄今尚未认识到的无菌水 平。本文提供按严格的无菌要求灭菌且适于投予中耳和/或内耳的耳组合物。在一些实施 例中，本文所述的耳相容性组合物实质上不含热原和/或微生物。与内耳环境的相容性本文描述离子平衡与外淋巴和/或内淋巴相容且不引起耳蜗电位的任何变化的 耳部组合物。在特定实施例中，本发明组合物的容积渗透摩尔浓度/重量渗透摩尔浓度例 如通过使用适当的盐浓度(例如钠盐浓度)或使用使组合物变得内淋巴相容和/或外淋巴 相容(即，与内淋巴和/或外淋巴等张)的张度剂来调整。在一些情况下，本文所述的内淋 巴相容和/或外淋巴相容组合物在投予之后对内耳环境的干扰最小且个体(例如人类)不 适(例如眩晕)程度最低。另外，组合物包含生物可降解和/或可分散和/或换句话说对 内耳环境来说无毒的聚合物。在一些实施例中，本文所述的组合物不含防腐剂且对听觉结 构的干扰(例如PH值或重量渗透摩尔浓度的变化、刺激)最小。在一些实施例中，本文所 述的组合物包含对耳部结构无刺激和/或无毒的抗氧化剂。给药频率耳组合物的现行护理标准需要经若干天(例如长达两周)多次投予数滴或数次注 射(例如鼓室内注射)，包括每天接受多次注射的日程。在一些实施例中，本文所述的耳组 合物是控制释放组合物且以与现行护理标准相比减少的给药频率投予。在某些情况下，当 耳组合物经由鼓室内注射投予时，减少的投药频率缓和正进行中耳和/或内耳疾病、病症 或病状治疗的个体的由多次鼓室内注射引起的不适。在某些情况下，减少的鼓室内注射投 药频率使永久性损伤鼓膜(例如鼓膜穿孔)的风险降低。本文所述的组合物向内耳环境恒 定、持续、延长、延迟或脉动速率释放活性剂，因此避免耳部病症治疗中药物暴露的任何可 变性。治疗指数本文所述的耳组合物投予耳道中或耳朵前庭中。在一些实施例中，到达前庭和耳 蜗器官要穿过中耳(例如圆窗膜(round window membrane)、卵圆窗/镫骨足板、环状韧带 和穿过听囊/颞骨)。本文所述的组合物的耳部投药避免活性剂的与全身性投药相关的毒 性(例如肝毒性、心脏毒性、胃肠副作用、肾毒性)。在一些情况下，耳朵局部投药允许活性 剂在无全身性活性剂积聚的情况下到达目标(例如内耳)。在一些情况下，耳朵局部投药提 供较高的活性剂治疗指数，换句话说，将具有给药限制性全身性毒性。防止排入咽鼓管中在一些情况下，液体组合物的缺点是倾向于滴入咽鼓管中且导致组合物快速从内耳中清除。在某些实施例中，本文提供包含在体温下胶凝且保持与目标听觉表面(例如圆 窗)长时间接触的聚合物的耳组合物。在一些实施例中，组合物另外包含允许组合物粘附 于耳部粘膜表面的粘膜粘附剂。在一些情况下，本文所述的耳组合物避免因活性剂经由咽 鼓管排出或泄漏而使治疗益处衰减。某些实施例的描述在某些实施例中，本文描述用于治疗耳部病症的控制释放组合物和装置，其包含 治疗有效量的抗凋亡剂或促凋亡剂、控制释放耳可接受赋形剂和耳可接受媒剂。在某些实施例中，本文还描述用于选择性诱导耳朵目标部分凋亡的组合物和装 置，所述目标部分包括中耳(包括其中的亚结构)和/或内耳(包括其中的亚结构，例如耳 蜗)，所述组合物和装置包含促凋亡剂。在某些实施例中，本文还公开用于选择性防止耳朵 目标部分凋亡的组合物和装置，所述目标部分包括中耳(包括其中的亚结构)和/或内耳 (包括其中的亚结构，例如耳蜗)，所述组合物和装置包含抗凋亡剂。在本文所述的组合物和装置的一方面，控制释放耳可接受赋形剂选自耳可接受聚 合物、耳可接受粘度增强剂、耳可接受凝胶、耳可接受涂料、耳可接受泡沫体、耳可接受微球 体或微粒、耳可接受水凝胶、耳可接受的现场形成海绵状材料、耳可接受的光化辐射可固化 凝胶、耳可接受脂质体、耳可接受纳米胶囊或纳米球体、耳可接受的热可逆性凝胶或其组 合。在其它实施例中，耳可接受粘度增强剂是纤维素、纤维素醚、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷 酮、胶、纤维素聚合物或其组合。在又一实施例中，耳可接受粘度增强剂的存在量足以提供 约1000至约1，000，000厘泊的粘度。又一方面，耳可接受粘度增强剂的存在量足以提供约 50，000至约1，000, 000厘泊的粘度。在一些实施例中，调配本文公开组合物的pH值以确保其与目标耳结构相容。在一 些实施例中，调配本文公开组合物的实用重量渗透摩尔浓度和/或容积渗透摩尔浓度以确 保维持目标耳结构内稳定。外淋巴适合的容积渗透摩尔浓度/重量渗透摩尔浓度是在投予 本文所述的医药组合物期间维持目标耳结构内稳定的实用容积渗透摩尔浓度/重量渗透 摩尔浓度。举例来说，外淋巴的容积渗透摩尔浓度在约270-300m0sm/L之间，且本文所述的 组合物任选地经调配以提供约150至约lOOOmOsm/L的实用容积渗透摩尔浓度。在某些实施 例中，本文所述的组合物在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)提供约 150至约500m0sm/L以内的实用容积渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所述的组合物在 目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)提供约200至约400m0sm/L以内的 实用容积渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所述的组合物在目标作用部位(例如内耳 和/或外淋巴和/或内淋巴)提供约250至约320m0sm/L以内的实用容积渗透摩尔浓度。 在某些实施例中，本文所述的组合物在目标作用部位(例如内耳和/或外淋巴和/或内淋 巴)提供约150至约500m0sm/L、约200至约400m0sm/L或约250至约320m0sm/L以内的外 淋巴适合的容积渗透摩尔浓度。在某些实施例中，本文所述的组合物在目标作用部位(例 如内耳和/或外淋巴和/或内淋巴)提供约150至约500m0sm/kg、约200至约400m0sm/kg 或约250至约320m0sm/kg以内的外淋巴适合的重量渗透摩尔浓度。类似地，外淋巴的pH值 为约7. 2-7. 4，且本发明组合物的pH值经调配(例如通过使用缓冲剂)以提供约5. 5至约 9. 0、约6. 0至约8. 0或约7. 0至约7. 6的外淋巴适合的pH值。在某些实施例中，组合物的PH值在约6. 0至约7. 6范围内。在某些情况下，内淋巴的pH值为约7. 2-7. 9，且本发明组 合物的PH值经调配(例如通过使用缓冲剂)在约5. 5至约9. 0范围内，在约6. 6至约8. 0 范围内或在约7. 0至约7. 6范围内。一些方面，耳可接受的控制释放赋形剂是生物可降解的和/或生物可排除的(例 如降解和/或通过尿、粪便或其它排除途径排除)。另一方面，控制释放组合物另外包含耳 可接受粘膜粘附剂、耳可接受渗透增强剂或耳可接受生物粘附剂。一方面，控制释放组合物使用药物传递装置传递，所述药物传递装置是针和注射 器、泵、微注射装置和现场形成海绵状材料或其组合。在一些实施例中，控制释放组合物的 抗凋亡剂或促凋亡剂具有受限或非全身性释放，当全身投予时具有毒性，具有不良PK特征 或其组合。其它方面，抗凋亡剂是Akt、Akt激动剂、或其同源物或模拟物；Bre、Bre激动 剂、或其同源物或模拟物；红细胞生成素、红细胞生成素激动剂、或其同源物或模拟物； fortilin, fortilin激动剂、或其同源物或模拟物；重组FNK蛋白(例如FNK-TAT融合蛋 白)；胃內激素(ghrelin)、胃内激素激动剂、或其同源物或模拟物；IAP(凋亡蛋白抑制 剂)、IAP激动剂、或其同源物或模拟物；PI3激酶、PI3激酶激动剂、或其同源物或模拟物； 长寿因子(sirtuin)、长寿因子激动剂、或其同源物或模拟物；MAPK/JNK信号传导级联抑制 剂；Bcl-2家族成员抑制剂；Fas抑制剂；NF_kB抑制剂；P38抑制剂；Ca2+通道抑制剂；HO-I 抑制剂；卡斯蛋白酶(caspase)抑制剂；钙蛋白酶(calpain)抑制剂；p53 ；Src家族蛋白激 酶抑制剂；三叶因子、三叶因子激动剂、或其同源物或模拟物；Hsp、Hsp激动剂、或其同源物 或模拟物；载脂蛋白、载脂蛋白激动剂、或其同源物或模拟物；或其组合。其它方面，促凋亡剂是Akt拮抗剂；Bre拮抗剂；红细胞生成素拮抗剂；fortilin 拮抗剂；胃内激素拮抗剂；IAP(凋亡蛋白抑制剂)拮抗剂；PI3激酶拮抗剂；长寿因子拮抗 剂；MAPK/JNK信号传导级联激动剂；Bcl-2家族成员激动剂；Fas激动剂；NF_kB抑制剂；P38 激动剂；Ca2+通道激动剂；HO-I激动剂；卡斯蛋白酶激动剂；钙蛋白酶激动剂；p53 ；Src家族 蛋白激酶激动剂；或其组合。另一方面，抗凋亡剂或促凋亡剂是抗凋亡剂或促凋亡剂的盐或前药。其 它方面，抗凋亡剂或促凋亡剂是米诺环素(minocycline) ；SB_20358(K4-(4-氟苯 基)-2- -甲基亚磺酰基苯基)-5- -吡啶基)1H-咪唑)；PD 1693160-(4-氟苯 基)-2- (4-硝基苯基)-5- (4-吡啶基)-IH-咪唑)；SB 202190 (4- (4-氟苯基)-2- (4-羟 基苯基)-5- -吡啶基)IH-咪唑)；RWJ67657(444-(4-氟苯基)-1-(3-苯基丙 基)-5- (4-吡啶基)-IH-咪唑-2-基]-3- 丁炔-1-醇)；SB220025 (5- (2-氨基 ~4~ 嘧 啶基)-4- (4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑)；D-JNKl-I ((D) "hJIP175_157-DPro-DPro- (D )-HIV-TAT57_48) ；AM-Ill(耳用)；SP600125(蒽并[1,9-cd]吡唑-6 -酮)JNK 抑制 剂 I((L) -HIV-TAT48_57-PP-JBD20) JNK 抑制剂 III ((L) -HIV-TAT47_57-gaba-c-Jun δ 33_57)； AS601245(1，3-苯并噻唑-2-基0-[[2-(3_吡啶基)乙基]氨基]_4_嘧啶基)乙腈)； JNK 抑制剂 VI (H2N-RPKRPTTLNLF-NH2) JNK 抑制剂 VIII (N- (4-氨基 _5_ 氰基-6-乙氧 基吡啶-2-基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰胺)JNK抑制剂IX(N-(3-氰基-4，5，6， 7-四氢-1-苯并噻吩-2-基)-1-萘甲酰胺)；双香豆素(dicumarol) (3，3'-亚甲基双 (4-羟基香豆素))；SC-236(4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]苯-磺酰胺)；CEP-1347(塞法隆公司(Cephalon)) ；CEP-11004 (塞法隆公司(Cephalon))；包 含Bcl-2多肽的至少一部分的人工蛋白质；重组FNK ；V5(也称为Bax抑制剂肽V5) ；Bax 通道阻断剂((士)-1-(3,6-二溴咔唑-9-基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇)；Bax抑制 肽P5 (也称为Bax抑制剂肽P5) ；Kp7_6 ；FAIM (S) (Fas凋亡抑制分子-短型)；FAIM (L) (Fas 凋亡抑制分子-长型)；Fas:Fc ；FAP-I ；N0K2 ；F2051 ；F1926 ；F2928 ；ZB4 ；Fas M3mAb ； EGF ；740Y-P ；SC 3036 (KKHTDDGYMPMSPGVA) ；PI ‘ 3激酶活化剂(圣克鲁斯生物技术公司 (Santa Cruz Biotechnology, Inc. )) ；Pam3Cys ((S)~2,3~ Μ.(棕榈酰氧基)_QRS)_ 丙 基)-N-棕榈酰基-(R) -Cys- (S) -Ser (S) -Lys4-0H 三盐酸盐)；Actl (NF-kB 活化剂 1)； 抗IkB抗体；乙酰基-11-酮基-b-乳香酸；穿心莲内酯(Andrographolide)；咖啡酸苯 乙酯(CAPE)；胶霉毒素(Gliotoxin)；异土木香内酯(Isohelenin) ；NEMO结合域结合 肽(DRQIKIWFQNRRMKWKKTALDWSWiLQTE) ；NF-kB 活化抑制剂(6-氨基-4- (4-苯氧基苯基 乙基氨基)喹唑啉)；NF-kB活化抑制剂II 甲基-Nl-(3-苯基丙基)苯-1，2-二 胺)；NF-kB活化抑制剂III (3-氯-4-硝基-N- (5-硝基_2_噻唑基)-苯甲酰胺)； NF-kB活化抑制剂IV((E)-2-氟-4'-甲氧基二苯乙烯)；NF_kB活化抑制剂V(5_羟 基，6-二异丙基苯基)-IH-异吲哚-1，3- 二酮)；NF-kB SN50 (AAVALLPAVLLALLAP VQRKRQKLMP)；冬凌草甲素(Oridonin)；小白菊内酯(Parthenolide) ；PPM-18 (2-苯甲 酰基氨基-1，4-萘醌)；Rol06-9920 ；柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine) ；TIRAP抑制剂肽 (RQIKIffFNRRMKffKKLQLRDAAPGGAIVS)；醉茄素 A(Withaferin A)；汉黄芩素(Wogonin)； BAY 11-7082((Ε)3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-丙烯腈)；BAY 11-7085 ((E) 3-[ (4-叔 丁基苯基)磺酰基]-2-丙烯腈)；(E)-辣椒素((E)-Capsaicin)；金硫苹果酸盐 (Aurothiomalate) (ATM AuTM)(Evodiamine) ；&口十(Hypoestoxide)；
IKK抑制剂III (BMS-345541) ；IKK抑制剂VII ；IKK抑制剂X ；IKK抑制剂II ；ΙΚΚ-2抑制剂 IV ； ΙΚΚ-2抑制剂V ； ΙΚΚ-2抑制剂VI ； ΙΚΚ-2抑制剂(SC-514) ； IkB激酶抑制剂肽；ΙΚΚ-3抑 制剂 IX ;ARRY-797(阿莱生物制药公司(Array BioPharma)) ；SB-220025 (5-氨基-4-嘧 啶基)-4- (4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑)；SB-239063 (反-4- [4- (4-氟苯基)-5- (2-甲 氧基-4-嘧啶基)-1Η-咪唑-1-基]环己醇)；SB-20219(K4-(4-氟苯基)-2-(4-羟基苯 基)-5-(4-吡啶基)IH-咪唑)；JX-401(-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰基]-4-(苯基 甲基)哌啶)；PD-169316 (4-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-IH-咪唑)； 5狀-86002(6-(4-氟苯基)-2，3-二氢-5-(4-吡啶基)咪唑并[2，l_b]噻唑二盐酸盐)； SB-200646(N-(1-甲基-IH-吲哚-5-基)N' _3_ 吡啶基脲)；CMPD-I (2 ‘-氟 N-Q-羟 基苯基)-[1，1'-联苯基]-4-丁酰胺)；E0-14^((2-甲基苯基)44-[(2_氨基-4-溴 苯基)氨基]-2-氯苯基]甲酮)；SB-253080(4-[5-(4-氟苯基)-244-(甲基磺酰基) 苯基]-IH-咪唑-4-基]吡啶)；SD-169(1H-吲哚-5-甲酰胺)；SB-203580 (4-(4-氟苯 基)-2- 甲基亚磺酰基苯基)-5- (4-吡啶基)IH-咪唑)；TZP-101 (特兰齐姆制药公 司 CTranzyme Pharma)) ；TZP-102 (特兰齐姆制药公司(Tranzyme Pharma)) ；GHRP_6(生 长激素释放肽-6) ；GHRP-2(生长激素释放肽-2) ；EX-1314(万能药医药公司^lixir Pharmaceuticals)) ；MK_677(默克公司(Merck)) ；L-692, 4 ((R)-3-氨基-3-甲基-N-(2， 3，4，5_ 四氢-2-氧代-1-( ' -(IH-四唑-5-基)(1，1'-联苯)-4-基)甲基)-1H-1-苯 并氮杂卓-3-基)_ 丁酰胺)；EP1572 (Aib-DTrp-DgTrp-CHO)；地尔硫卓(diltiazem)；地尔硫卓代谢物；BRE(脑和生殖器官表达的蛋白质)；维拉帕米(verapamil)；尼 莫地平(nimodipine)；地尔硫卓；ω -芋螺毒素(omega-conotoxin) ；GVIA ；氨氯地 平(amlodipine)；非洛地平(felodipine)；拉西地平(Iacidipine)；米贝拉地尔 (mibefradil) ；NPPB (5-硝基-2-(3-苯基丙基氨基)苯甲酸)；氟桂利嗪(flunarizine)； 红细胞生成素；胡椒碱(piperine)；氯化血红素(hemin)；巴西木素(brazilin)； z-VAD-FMK (苯甲氧基羰基-Val-Ala-Asp (OMe)-氟甲基酮)；z_LEHD_FMK (苯甲氧基 羰基-Leu-Glu (OMe) -His-Asp (OMe)-氟甲基酮)；B-D-FMK (boc-天冬氨酰基(Ome) _ 氟 甲基酮)；Ac-LEHD-CHO(N-乙酰基-Leu-Glu-His-Asp-CHO) ；Ac-IETD-CHO(N-乙酰 基-IIe-Glu-Thr-Asp-CHO) ；z-IETD-FMK (苯甲氧基羰基-Ile-Glu (OMe) -Thr-Asp (OMe)-氟 甲基酮)；FAM-LEHD-FMK (苯甲氧基羰基 Leu-Glu-His-Asp-氟甲基酮)；FAM-LETD-FMK (苯 甲氧基羰基 Leu-Glu-Thr-Asp-氟甲基酮)；Q-VD_0PH(喹啉-Val-Asp-CH2-O-Ph) ；XIAP ； cIAP-1 ；cIAP-2 ；ML-IAP ；ILP-2 ；NAIP ；生存素(Survivin) ；Bruce ；IAPL-3 ；fortilin ；亮抑 酶肽；PD-150606(344-碘苯基)-2-巯基-(2)-2-丙烯酸)；MDL-28170 (Z-Val-Phe-CHO)； 钙蛋白酶抑制剂(calp印tin)；乙酰基-钙蛋白酶抑制蛋白；MG 132 (N_[(苯基甲氧基) 羰基]-L-亮氨酰基-N-[(1S)-1-甲酰基-3-甲基丁基]-L-亮氨酰胺)；MYODUR ;BN 82270(伊普森公司(Ipsen)) ；BN 2204(伊普森公司(Ipsen)) ；AHLi-Il (夸克制药公司 (Quark Pharmaceuticals))，一种 mdm2 蛋白质，pifithrin-α (1-(4-甲基苯基 _2_(4，5， 6，7-四氢-2-亚氨基-3 QH)-苯并噻唑基)乙酮)；反-二苯乙烯；顺-二苯乙烯；白藜芦 醇(resveratrol)；白皮杉醇(piceatarmol) ；土大黄甙(rhapontin)；脱氧土大黄甙；紫铆 因(butein)；查耳酮；异甘草根糖精宁(isoliquirtigen)；紫铆因；4，2'，4'-三羟基查 耳酮；3，4，2'，4'，6'-五羟基查耳酮；黄酮；桑色素(morin)；漆树黄酮(fisetin)；木犀 草素(Iuteolin)；槲皮素(quercetin)；山萘酚(kaempferol)；芹菜素(apigenin)；棉花素 &08巧 讨^1);杨梅素0^1^(^衍11);6-羟基芹菜素；5-羟基黄酮；5，7，3'，4'，5'-五羟 基黄酮；3，7，3' ,4' ,5'-五羟基黄酮；3，6，3' ,4'-四羟基黄酮；7，3' ,4' ,5'-四 羟基黄酮；3，6，2' 4'-四羟基黄酮；7，4' - 二羟基黄酮；7，8，3'，4' _四羟基黄酮； 3,6,2'，3'-四羟基黄酮；4'-羟基黄酮；5-羟基黄酮；5，4' _ 二羟基黄酮；5，7_ 二 羟基黄酮；大豆黄酮(daidzein)；染料木素(genistein)；柑桔黄素(naringenin)；黄烷 酮(flavanone) ；3，5，7，3'，4' _ 五羟基黄烷酮；氯化花葵素(pelargonidinchloride)； 氯化花青素(cyanidin chloride)；氯化翠雀素(delphinidin chloride) ； (_)_ 表儿茶素 (印icatechin)(羟基位置3，5，7，3'，4')；(-)-儿茶素(catechin)(羟基位置3，5，7， 3'，4' ) ;(-)_ 没食子儿茶素(gallocatechin)(羟基位置3，5，7，3'，4'，5')⑴-儿 茶素(羟基位置3，5，7，3'，4' ) ;(+)_表儿茶素(羟基位置3，5，7，3'，4');日扁柏素 (Hinokitiol) (b-崖柏素(Thujaplicin) ；2-羟基-4-异丙基-2，4，6-环庚三烯-1-酮)； L_(+)_ 麦角硫因(Ergothioneine) ((S) -a-羧基 _2，3_ 二氢-N，N，N-三甲基-2-硫 代-IH-咪唑4-乙铵内盐)；咖啡酸苯酯；MCI-186(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉_5_酮)； HBED(N, N' -二 _(2_ 羟基苯甲基)乙二胺-N，N' - 二乙酸· H2O)；氨溴索(Ambroxol) (反-4- (2-氨基-3，5- 二溴苯甲氨基)环己烷盐酸盐；和U-83836E (㈠-2- ((4- (2， 6- 二 -1-吡咯啶基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基)甲基)-3，4- 二氢-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯 并哌喃-6-醇二盐酸盐)；β-Γ -5-甲基-烟酰胺-2'-脱氧核糖；β-D-l' -5-甲基-烟酰胺-2'-脱氧呋喃核糖；β-1' -4，5_ 二甲基-烟酰胺-2'-脱氧核糖； β -D-I ‘ -4，5-二甲基-烟酰胺-2'-脱氧呋喃核糖；1-萘基ΡΡ1(1-(1，1-二甲基 乙基)-3-(1-萘基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；薰草菌素A(LaVenduStin A) (5-[[(2，5_ 二羟基苯基)甲基][(2-羟基苯基)甲基]氨基]-2-羟基苯甲酸)；丽S(3， 4-亚甲基二氧基-b-硝基苯乙烯)；PPl (1_(1，1- 二甲基乙基)-1- -甲基苯基)-1Η-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；PP2(3-(4-氯苯基)1-(1,1-二甲基乙基)-1Η-吡唑并[3， 4_d]嘧啶-4-胺)；KX1-004 (Kinex) ；KX1-005 (Kinex) ；KX1-136 (Kinex) ；KX1-174 (Kinex)； KXl-Hl(Kinex) ；KX2-328 (Kinex) ；KX1-306 (Kinex) ；KX1-329 (Kinex) ；KX2-391 (Kinex)； KX2-377 (Kinex) ；ZD4190 (阿斯利康公司(AstraZeneca) ；N-溴-2-氟苯基)-6-甲氧 基-7-(2-(1!1-1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉_4_胺)；AP22408 (阿瑞德制药公 司(Ariad Pharmaceuticals)) ；AP23236 (阿 晶德制药公司(AriadPharmaceuticals))； ΑΡ23451(阿瑞德制药公司(Ariad Pharmaceuticals)) ；AP23464(阿瑞德制药公司(Ariad Pharmaceuticals)) ；AZD0530 (阿斯利康公司(Astra Zeneca)) ；AZM475271 (M475271 ； 阿斯利康公司(Astra Zeneca))；达沙替尼(Dasatinib) (N-(2-氯-6-甲基苯 基)-2- (6- (4- (2-羟基乙基)-哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺)； GN963(反-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氨基)环己醇硫酸盐)；泊舒替尼(Bosutinib) G-((2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基)-6-甲氧基-7-(3- -甲基-1-哌嗪基)丙 氧基)-3-喹啉甲腈)；Hsp70 ；Hsp72 ；BiP(或 Grp78) ；mtHsp70 (或 Grp75) ；Hsp70_lb ； Hsp70-1L；Hsp70-2 ；Hsp70_4 ；Hsp70_6 ；Hsp70_7 ；Hsp70_12a ；Hsp70_14 ；Hsp 10 ；Hsp27 ； Hsp40 ；Hsp60 ；Hsp90 ；Hspl04 ；HspllO ；Grp94 ；TFFl ；TFF2 ；TFF3 ；ApoA ；ApoB ；ApoC ；ApoD ； ApoE，ApoH;siRNA分子；或其组合。在一些实施例中，抗凋亡剂是AM-Ill (耳用)。在一些实施例中，本文还公开治疗耳部病症的方法，所述方法包含如下投予本文 公开的组合物至少每3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天一次、至少每周一次、每两 周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次或每六周一次；或至少一月一次、每两个月一 次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次、每六个月一次、每七个月一次、每八个月 一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次或每十二个月一次。在特定实施例中， 本文所述的控制释放组合物在控制释放组合物的后续剂量之间向内耳提供持续剂量的抗 凋亡剂或促凋亡剂。即，仅举一个实例来说，如果每10天经由鼓室内注射向圆窗膜投予新 剂量的抗凋亡剂或促凋亡剂控制释放组合物，那么在这10天的时间期间，控制释放组合物 向内耳提供有效剂量的抗凋亡剂或促凋亡剂(例如穿过圆窗膜)。一方面，投予组合物以使组合物与蜗窗嵴(crista fenestrae cochleae)、圆窗膜 或鼓室接触。一方面，组合物是通过鼓室内注射投予。本文提供用于治疗特征在于多个耳部细胞凋亡的耳部疾病或病状的组合物或装 置，其包含治疗有效量的具有实质上低降解产物的抗凋亡剂；且其中所述传递装置包含两 个或两个以上选自以下的特征(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的抗凋亡剂或其医药学上可接受的前药或
^rt.；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；
(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5. 5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒抗凋亡剂；(ν)约19 °C至约42 V之间的胶凝温度；(vi)每克传递装置少于约50个菌落形成单位(Cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；

(viii)约30小时的平均溶解时间；和(ix)约 100，OOOcP 至约 500，OOOcP 的表观粘度。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的抗凋亡剂或其医药学上可接受的前药或
盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；和(iii)多颗粒抗凋亡剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的抗凋亡剂或其医药学上可接受的前药或
盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)多颗粒抗凋亡剂；和(iν)约19°C至约42V之间的胶凝温度。本文提供用于治疗特征在于多个耳部细胞功能异常的耳部疾病或病状的组合物 或装置，其包含治疗有效量的具有实质上低降解产物的抗凋亡剂；且其中所述传递装置包 含两个或两个以上选自以下的特征(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的抗凋亡剂或其医药学上可接受的前药或
盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供约5.5与约8.0之间的pH值；(iv)多颗粒促凋亡剂；(ν)约19 °C至约42 V之间的胶凝温度；(vi)每克传递装置少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的平均溶解时间；和(ix)约 100，OOOcP 至约 500，OOOcP 的表观粘度。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或
盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；和
(iii)多颗粒促凋亡剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含(i)约0. 1重量％至约10重量％之间的促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或盐。(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧 丙烯三嵌段共聚物；(iii)多颗粒促凋亡剂；和(iν)约19°C至约42V之间的胶凝温度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约150与500m0sm/L之间的实用容 积渗透摩尔浓度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约200与400m0sm/L之间的 实用容积渗透摩尔浓度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供约250与320m0sm/ L之间的实用容积渗透摩尔浓度。在一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂从上述医药组合物或装置中释放持续至少 3天的时间。在一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂从上述医药组合物或装置中释放持续至 少5天的时间。在一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂从上述医药组合物或装置中释放持 续至少10天的时间。在一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂从上述医药组合物或装置中释 放持续至少14天的时间。在一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂从上述医药组合物或装置 中释放持续至少1个月的时间。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈中性分子、游离酸、游离碱、盐或 前药形式的抗凋亡剂或促凋亡剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈中性分 子、游离酸、游离碱、盐或前药或其组合形式的抗凋亡剂或促凋亡剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈多颗粒形式的抗凋亡剂或促凋亡 剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈微米尺寸化粒子形式的抗凋亡剂或促 凋亡剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含呈微米尺寸化粉末形式的抗凋亡剂 或促凋亡剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约10 %的具有通 式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在一些实施例中，上述医药组合物 或装置包含以组合物的重量计约15%的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌 段共聚物。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约20%的具有 通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物。在一些实施例中，上述医药组合 物或装置包含以组合物的重量计约25 %的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三 嵌段共聚物。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含以组合物的重量计约的 抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物 或装置包含以组合物的重量计约2%的抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或 盐。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置包含以组合物的重量计约3%的抗凋亡 剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，本文所述的医药组合物 或装置包含以组合物的重量计约4%的抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或 盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约5%的抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以 组合物的重量计约10%的抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些 实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约15%的抗凋亡剂或促凋亡剂或 其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的 重量计约20%的抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中， 上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约25%的抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学 上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约 30%的抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药 组合物或装置包含以组合物的重量计约40%的抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受 的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约50%的抗 凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或 装置包含以组合物的重量计约60%的抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或 盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约70%的抗凋亡剂或 促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置包含 以组合物的重量计约80 %的抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的前药或盐。在一些 实施例中，上述医药组合物或装置包含以组合物的重量计约90 %的抗凋亡剂或促凋亡剂或 其医药学上可接受的前药或盐。在一些实施例中，上述医药组合物或装置的pH值介于约5. 5与约8. 0之间。在一 些实施例中，上述医药组合物或装置的PH值介于约6. 0与约8. 0之间。在一些实施例中， 上述医药组合物或装置的PH值介于约6. 0与约7. 6之间。在一些实施例中，上述医药组合物或装置中每克组合物含有少于100个菌落形成 单位(cfu)的微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置中每克组合物含有少于 50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置中每克组 合物含有少于10个菌落形成单位(cfu)的微生物剂。在一些实施例中，上述医药组合物或装置含有每公斤个体体重少于5个内毒素单 位(EU)。在一些实施例中，上述医药组合物或装置含有每公斤个体体重少于4个内毒素单 位(EU)。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供介于约19°C至约42°C之间的胶凝 温度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供介于约19°C至约37°C之间的胶凝温 度。在一些实施例中，上述医药组合物或装置提供介于约19°C至约30°C之间的胶凝温度。在一些实施例中，医药组合物或装置是耳可接受的热可逆性凝胶。在一些实施例 中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物是生物可降解的和/或生物可排除的(例如通过生 物降解过程从身体排除共聚物，例如在尿、粪便等中排除)。在一些实施例中，本文所述的医 药组合物或装置另外包含粘膜粘附剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另 外包含渗透增强剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含增稠剂。在 一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含染料。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含选自以下的药物传递装 置针和注射器、泵、微注射装置、吸液芯、现场形成海绵状材料或其组合。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置是抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的盐具有有限释放或非全身性释放、全身性毒性、不良I3K特征或其组合的医药 组合物或装置。在本文所述的医药组合物或装置的一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂呈 中性分子、游离碱、游离酸、盐、前药或其组合形式。在本文所述的医药组合物或装置的一些 实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂是以磷酸盐或酯前药的形式投予。在一些实施例中，本文所 述的医药组合物或装置包含一种或一种以上抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可接受的 盐、前药或其组合作为立即释放剂。在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置另外包含另一治疗剂。在一些实 施例中，所述另一治疗剂是酸化剂、麻醉剂、止痛剂、抗生素、止吐剂、抗真菌剂、抗微生物 剂、抗精神病药(尤其吩噻嗪类抗精神病药)、防腐剂、抗病毒剂、收敛剂、化疗剂、胶原蛋 白、皮质类固醇、利尿剂、角质溶解剂(keratolytic agent)、一氧化氮合成酶抑制剂、其组
口 O在一些实施例中，本文所述的医药组合物或装置是医药组合物或装置的pH值介 于约6. 0至约7. 6之间的医药组合物或装置。在本文所述的医药组合物或装置的一些实施例中，具有通式E106P70E106的聚氧 乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物与增稠剂的比率为约40 1至约5 1。在一些实施例中， 增稠剂是羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。在一些实施例中，耳部疾病或病状是兴奋性毒性、耳毒性、老年性耳聋或其组合。本文还提供治疗耳部疾病或病状的方法，所述方法包含向有需要的个体投予包含 治疗有效量的抗凋亡剂或促凋亡剂的鼓室内组合物或装置，所述组合物或装置包含具有实 质上低降解产物的抗凋亡剂或促凋亡剂，所述组合物或装置另外包含两个或两个以上选自 以下的特征(i)介于约0. 1重量％至约10重量％之间的抗凋亡剂或促凋亡剂或其医药学上可 接受的前药或盐；(ii)介于约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙 烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5. 5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒抗凋亡剂或促凋亡剂；(ν)介于约19°C至约42°C之间的胶凝温度；(vi)每克组合物少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂，和(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)。在本文所述的方法的一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂从组合物或装置中释放 持续至少3天的时间。在本文所述的方法的一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂从组合物 或装置中释放持续至少4天的时间。在本文所述的方法的一些实施例中，抗凋亡剂或促凋 亡剂从组合物或装置中释放持续至少5天的时间。在本文所述的方法的一些实施例中，抗 凋亡剂或促凋亡剂从组合物或装置中释放持续至少6天的时间。在本文所述的方法的一 些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂从组合物或装置中释放持续至少7天的时间。在本文所 述的方法的一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂从组合物或装置中释放持续至少8天的时 间。在本文所述的方法的一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂从组合物或装置中释放持续 至少9天的时间。在本文所述的方法的一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂从组合物或装置中释放持续至少10天的时间。在上述方法的一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂基本上 呈微米尺寸化粒子的形式。在本文所述的方法的一些实施例中，组合物穿过圆窗投予。在本文所述的方法的 一些实施例中，所述耳部疾病或病状是兴奋性毒性、耳毒性、老年性耳聋或其组合。图式简单说明

图1说明非持续释放与持续释放组合物的比较。图2说明浓度对巴伦诺斯(Blanche)精制CMC水溶液粘度的影响。图3说明浓度对美多秀(Methocel)水溶液粘度的影响。图4提供耳朵解剖学的说明性示图。
具体实施例方式本文提供控制释放抗凋亡剂或促凋亡剂组合物和组合物，其用于治疗(例如改善 或减缓作用)兴奋性毒性、耳毒性、老年性耳聋或其组合。少数治疗产品可用于治疗耳部病症；然而，目前使用经口、经静脉内或经肌肉内途 径的全身性途径来传递这些治疗剂。在一些情况下，全身性药物投予会导致药物浓度可能 不相等，其中血清中的循环水平较高而目标中耳和内耳器官结构中的水平较低。因而，需要 相当大量的药物来克服这一不相等以向内耳传递足够的治疗有效量。另外，因为需要高血 清量来实现足够的向目标部位的局部传递，所以全身性药物投予可能会增加全身性毒性和 不良副作用的可能性。全身性毒性也可能因治疗剂被肝脏分解并加工，形成有效消除投予 治疗剂所获得的任何益处的毒性代谢物而发生。为克服全身性传递的毒性和伴随副作用，本文公开用于向目标耳结构局部传递治 疗剂的方法和组合物和装置。到达例如前庭和耳蜗器官将要穿过中耳(包括圆窗膜、卵圆 窗/镫骨足板、环状韧带和穿过听囊/颞骨)。鼓室内注射治疗剂是在鼓膜后面将治疗剂注射到中耳和/或内耳中的技术。这一 技术存在若干挑战；例如到达圆窗膜，内耳中的药物吸收位点是一种挑战。另外，鼓室内注射产生若干现行治疗方案未阐明的未被认识到的问题，诸如改变 外淋巴和内淋巴的容积渗透摩尔浓度和PH值，和引入直接或间接损害内耳结构的病原体 和内毒素。此项技术可能尚未认识到这些问题的原因之一是无已批准的鼓室内组合物内 耳提供独特的组合物挑战。因此，为身体其它部分研发的组合物几乎与鼓室内组合物无关。现有技术中无关于适于投予人类的耳部组合物的要求(例如无菌水平、PH值、容 积渗透摩尔浓度)的指南。不同物种动物的耳朵之间的解剖学存在较大差异。物种间听觉 结构差异的结果是内耳疾病的动物模型作为测试被研发用于临床批准的治疗剂的工具通 常不可靠。本文提供符合关于PH值、容积渗透摩尔浓度、离子平衡、无菌、内毒素和/或热原 水平的严格标准的耳部组合物。本文所述的耳组合物与内耳微环境(例如外淋巴)相容且 适于投予人类。在一些实施例中，本文所述的组合物在鼓室内治疗剂的临床前和/或临床 研发期间包含染料且辅助观测投予的组合物以避免对侵袭性程序的需要(例如去除外淋 巴)。本文提供控制释放抗凋亡剂或促凋亡剂组合物和组合物，其用于局部治疗目标耳结构，从而避免由全身性投予抗凋亡剂或促凋亡剂组合物和组合物所致的副作用。局部施 用的抗凋亡剂或促凋亡剂组合物和组合物和装置与目标耳结构相容，并且直接投予至所要 目标耳结构(例如耳蜗区、鼓室或外耳)，或投予至与内耳区域直接连通的结构(例如圆窗 膜、蜗窗嵴或卵圆窗膜)。通过特异性地靶向耳结构，可避免由全身性治疗所致的不良副作 用。此外，临床研究显示使药物与耳蜗的外淋巴长期接触具有益处，例如当多次给予治疗剂 时，对突发性听力丧失具有改良的临床功效。因此，通过提供控制释放凋亡调节组合物或组 合物来治疗耳部病症，可向罹患耳部病症的个体提供恒定的、可变的和/或长期的抗凋亡 剂或促凋亡剂源，从而降低或消除治疗的不确定性。因此，本文公开的一个实施例是提供使 得至少一种抗凋亡剂或促凋亡剂能够在可变或恒定速率下以治疗有效剂量释放，诸如以确 保抗凋亡剂或促凋亡剂连续释放的组合物。在一些实施例中，本文公开的抗凋亡剂或促凋 亡剂以立即释放组合物或组合物形式投予。在其它实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂以连续、 可变或以脉动方式释放的持续释放组合物或其变体形式投予。在又其它实施例中，抗凋亡 剂或促凋亡剂组合物是以连续、可变或以脉动方式释放的立即释放与持续释放组合物或其 变体形式投予。释放任选地取决于环境或生理条件，例如外部离子环境(参看例如Oros 释 放系统，强生公司(Johnson&Johnson))。另外，目标耳结构的局部治疗还能够使用先前不适合使用的治疗剂，包括具有不 良PK特征、不良摄取、低全身性释放和/或毒性问题的治疗剂。由于抗凋亡剂或促凋亡剂 组合物和组合物和装置可局部靶向目标而且在内耳中存在生物血液障壁，所以由利用先前 表征的毒性或无效抗凋亡剂或促凋亡剂进行治疗所致的不良作用的风险将降低。因此，本 文实施例的范围内还涵盖在病症的治疗中使用先前已因抗凋亡剂或促凋亡剂的不良作用 或无效性而被专业人士否决的抗凋亡剂或促凋亡剂。本文公开的实施例内还包括使用其它耳相容性药剂与本文公开的抗凋亡剂或促 凋亡剂组合物和组合物和装置组合。当使用时，这些药剂辅助治疗由兴奋性毒性、耳毒性、 老年性耳聋或其组合所致的听力丧失或平衡能力丧失或功能异常。因此，还涵盖使用改善 或减缓兴奋性毒性、耳毒性、老年性耳聋或其组合的作用的其它药剂与抗凋亡剂或促凋亡 剂组合。在一些实施例中，所述其它药剂为酸化剂、麻醉剂、止痛剂、抗生素、止吐剂、抗真菌 剂、抗微生物剂、抗精神病药(尤其吩噻嗪类抗精神病药)、防腐剂、抗病毒剂、收敛剂、化疗 剂、胶原蛋白、皮质类固醇、利尿剂、角质溶解剂、一氧化氮合成酶抑制剂、或其组合。在一些实施例中，向目标耳朵区域投予本文所述的耳可接受的控制释放凋亡调节 组合物，且另外投予口服剂量的抗凋亡剂或促凋亡剂。在一些实施例中，在投予耳可接受的 控制释放凋亡调节组合物之前，投予口服剂量的抗凋亡剂或促凋亡剂，并且随后口服剂量 在提供控制释放凋亡调节组合物的时间内逐渐减少。或者，在投予控制释放凋亡调节组合 物期间，投予口服剂量的抗凋亡剂或促凋亡剂，并且随后口服剂量在提供控制释放凋亡调 节组合物的时间内逐渐减少。或者，在投予控制释放凋亡调节组合物之后，投予口服剂量的 抗凋亡剂或促凋亡剂，并且随后口服剂量在提供控制释放凋亡调节组合物的时间内逐渐减 少。另外，本文所包括的抗凋亡剂或促凋亡剂医药组合物或组合物或装置还包括载 剂、佐剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲 剂。这些载剂、佐剂和其它赋形剂应与目标耳结构所在的环境相容。特别涵盖无耳毒性或具有最低限度耳毒性的载剂、佐剂和赋形剂以允许在对目标区或区域具有最小副作用下有 效治疗本文涵盖的耳部病症。为防止耳毒性，本文公开的抗凋亡剂或促凋亡剂医药组合物 或组合物或装置任选靶向目标耳结构的独特区域，包括(但不限于)鼓室、前庭骨迷路和膜 迷路、耳蜗骨迷路和膜迷路以及位于内耳中的其它解剖学或生理学结构。某些定义如本文所使用的术语“耳可接受”就组合物、组合物或成分来说包括不对所治疗个 体的中耳和内耳产生持续的有害影响。如本文所使用的“耳医药学上可接受”是指诸如载 剂或稀释剂等物质不消除化合物对于中耳和内耳的生物活性或性质，并且对中耳和内耳的 毒性相对较低或低，即物质投予个体而不产生不当生物作用或以有害方式与组合物中所含 的任何组分发生相互作用。如本文所使用，通过投予特定化合物或医药组合物来改善或减轻特定耳部疾病、 病症或病状的症状是指归因于投予化合物或组合物或由投予化合物或组合物所引起的严 重程度的任何降低、发作延迟、进展减缓或持续时间缩短，而不论这些作用是永久性的还是 暂时性的，持续的还是短暂的。如本文所使用，术语“激动剂”意思是结合并正面改变受体活性的分子。在一些实 施例中，激动剂增加受体起作用的速率。在一些实施例中，激动剂活化受体。在一些实施例 中，激动剂组成性活化受体。在一些实施例中，激动剂增加受体配体结合袋的可及性(例如 改变结合袋的形状以使之更可及)。激动剂包括(但不限于)完全激动剂、部分激动剂和共 激动剂。如本文所使用，术语“拮抗剂”意思是结合并负面改变受体活性的分子。在一些实 施例中，拮抗剂抑制(部分或完全)受体活性。在一些实施例中，拮抗剂降低受体起作用的 速率。在一些实施例中，拮抗剂降低受体配体结合袋的可及性(例如阻断受体配体结合袋 或改变结合袋的形状以使之不易及)。拮抗剂包括(但不限于)竞争性拮抗剂、部分激动剂 (其结合抑制完全激动剂的结合)、反向激动剂、非竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮 抗剂。“抗氧化剂”是耳医药学上可接受的抗氧化剂，并且包括例如丁基羟基甲苯(BHT)、 抗坏血酸钠、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠和生育酚。在某些实施例中，需要时抗氧化剂可增强 化学稳定性。抗氧化剂还用于抵消某些治疗剂的耳毒性作用，包括与本文公开的抗凋亡剂 或促凋亡剂组合使用的药剂。“内耳”是指内耳，包括耳蜗和前庭迷路以及连接耳蜗与中耳的圆窗。“耳生物利用率”或“内耳生物利用率”或“中耳生物利用率”或“外耳生物利用率” 是指所投予剂量的本文公开的化合物在所研究的动物或人类的目标耳结构中可利用的百 分比。“中耳”是指中耳，包括鼓室、听小骨和连接中耳与内耳的卵圆窗。“外耳”是指外耳，包括耳廓、耳道和连接外耳与中耳的鼓膜。“血浆浓度”是指本文提供的化合物在个体血液的血浆组分中的浓度。“载剂物质”是与抗凋亡剂或促凋亡剂、目标耳结构和耳可接受的医药组合物的释 放曲线性质相容的赋形剂。这些载剂物质包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活 性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“耳医药学上相容的载剂物质”包括(但不限于)阿拉伯胶(acacia)、明胶、胶状二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糖糊精、甘油、 硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷 脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、纤维素和纤维素结合物、糖硬脂酰乳酸钠、卡拉胶 (carrageenan)、甘油单酯、甘油二酯、预胶凝化淀粉等。“凋亡调节剂”和“抗凋亡剂或促凋亡剂”是同义词。其包括(a)防止神经元和耳 部毛细胞(或中耳或内耳的其它细胞)凋亡的药剂(即，抗凋亡剂)；或诱导神经元或耳部 毛细胞(或中耳或内耳的其它细胞)凋亡的药剂。术语“稀释剂”是指用于在传递之前稀释抗凋亡剂或促凋亡剂且与目标耳结构相 容的化合物。“分散剂”和/或“粘度调节剂”是控制抗凋亡剂或促凋亡剂在液体介质中的扩散 和均一性的物质。扩散促进剂/分散剂的实例包括(但不限于)亲水性聚合物、电解质、吐 温(Tween) 60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP ；市面上称为Plasdone )，和基于碳水化 合物的分散剂，诸如羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如 HPMC K100, HPMC K4M、HPMC K15M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤 维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯硬脂酸酯 (HPMCAS)、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯 酯共聚物(S630)、4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰 洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如泊洛尼克F127、泊洛尼克F68 、F88 和F108 ，其为环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；和泊洛沙胺(poloxamine)(例如 特求尼克908 ，也称为泊洛沙胺908 ,其是通过向乙二胺依次添加环氧丙烷和环氧乙烷 所得到的四官能性嵌段共聚物(巴斯夫公司(BASF Corporation)，新泽西州帕西帕尼 (Parsippany, N. J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或 聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如聚乙 二醇的分子量为约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400)、羧甲基纤维 素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、胶(诸如黄芪胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原 类(xanthans)，包括黄原胶)、糖、纤维素类(诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤 维素钠)、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱 水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮(povidone)、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸 盐、壳聚糖(chitosan)和其组合。还使用诸如纤维素或三乙基纤维素等增塑剂作为分散 剂。适用于本文公开的抗凋亡剂或促凋亡剂的脂质体分散液和自乳化分散液中的可选分散 剂是二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱(c8-cl8)、磷脂酰乙醇胺(c8-cl8)、磷脂酰甘油 (c8-cl8)、来自卵或大豆的天然磷脂酰胆碱、来自卵或大豆的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉 豆蔻酸异丙酯。“药物吸收”或“吸收”是指抗凋亡剂或促凋亡剂从投药的局部部位(仅举例来说， 内耳的圆窗膜)和穿过障壁(圆窗膜，如下文所述)进入内耳或内耳结构的移动过程。如 本文所使用的术语“共投予”等打算涵盖投予单个患者抗凋亡剂或促凋亡剂，且打算包括通 过相同或不同投药途径或在相同或不同时间投予抗凋亡剂或促凋亡剂的治疗方案。如本文所使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指预期所投予的抗凋亡剂或 促凋亡剂足以在一定程度上减轻所治疗的疾病或病状的一种或一种以上症状的量。举例来说，投予本文公开的抗凋亡剂或促凋亡剂药剂的结果是减少和/或减轻兴奋性毒性的病 征、症状或病因。举例来说，用于治疗使用的“有效量”是抗凋亡剂或促凋亡剂(包括本文公 开的组合物)减缓或改善疾病症状而无过度不良副作用所需的量。术语“治疗有效量”包 括例如预防有效量。本文公开的抗凋亡剂或促凋亡剂组合物的“有效量”是有效达成所要 药理学效果或治疗改善而无过度不良副作用的量。应了解，在一些实施例中，“有效量”或 “治疗有效量”因所投予的化合物的代谢、个体的年龄、体重、一般状况、所治疗病状、所治疗 病状的严重程度和开处方医生的判断的变化而随个体变化。还应了解，基于药物动力学和 药效学的考虑，延长释放给药格式中的“有效量”可与立即释放给药格式中的“有效量”不 同。术语“增强”是指增加或延长抗凋亡剂或促凋亡剂的所要效果的效力或持续时间， 或减弱随投予治疗剂而发生的诸如局部疼痛等任何不利症状。因此，就增强本文公开的抗 凋亡剂或促凋亡剂的效果来说，术语“增强”是指能够增加或延长与本文公开的抗凋亡剂或 促凋亡剂组合使用的其它治疗剂的效果的效力或持续时间。如本文所使用的“增强有效量” 是指抗凋亡剂或促凋亡剂或其它治疗剂的足以增强另一治疗剂或抗凋亡剂或促凋亡剂在 所要系统中的效果的量。当用于患者中时，对此用途有效的量将取决于疾病、病症或病状的 严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医生的判断。术语“抑制”包括阻止、减缓或逆转必需治疗的患者的病状(例如兴奋性毒性)的 发展或病状的进展。术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。“药物动力学”是指决定在目标耳结构内所要部位处达到并维持适当药物浓度的因素。在预防性应用中，将本文所述的含有抗凋亡剂或促凋亡剂的组合物投予易患特定 疾病、病症或病状(例如兴奋性毒性、耳毒性及老年性耳聋)或另外处于罹患所述疾病、病 症或病状风险之中的患者。这种量定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，确切量还取 决于患者的健康状态、体重等。如本文所使用的“医药装置”包括投予耳朵之后提供用于延 长释放本文所述的活性剂的储积器的任何本文所述的组合物。“前药”是指在活体内转化成母体药物的抗凋亡剂或促凋亡剂。在某些实施例中， 前药经一个或一个以上步骤或过程酶促代谢成化合物的生物活性、医药活性或治疗活性形 式。为制造前药，对医药活性化合物进行修饰以使活性化合物将在活体内投予之后再生。在 一个实施例中，前药经设计以改变药物的代谢稳定性或传输特征，屏蔽副作用或毒性或改 变药物的其它特征或性质。在一些实施例中，本文提供的化合物被衍生成适合的前药。“圆窗膜”是人类中覆盖蜗窗(也称为圆形窗、正圆窗或圆窗)的膜。在人类中，圆 窗膜的厚度为约70微米。“增溶剂”是指耳可接受的化合物，诸如三乙酰甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、 辛酸乙酯、月桂基硫酸钠、癸酸钠、蔗糖酯、烷基糖苷、多库酯钠(sodium docusate)、维生素 E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲 基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢呋 喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、丙二醇和异山梨醇二甲醚 (dimethyl isosorbide)等。
“稳定剂”是指与目标耳结构的环境相容的化合物，诸如任何抗氧化剂、缓冲剂、 酸、防腐剂等。稳定剂包括(但不限于)会产生任何以下作用的试剂(1)提高赋形剂与容 器或传递系统(包括注射器或玻璃瓶)的相容性，(2)提高组合物组分的稳定性，或(3)提 高组合物稳定性。如本文所使用的“稳态”是指当投予目标耳结构的药物的量等于一个给药时间间 隔内消除的药物的量时，在目标结构内产生平稳或恒定水平的药物暴露。如本文所使用，术语“实质上低的降解产物”意思是少于5重量％的活性剂是活性 剂的降解产物。在其它实施例中，这一术语意思是少于3重量％的活性剂是活性剂的降解 产物。在又其它实施例中，这一术语意思是少于2重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在 其它实施例中，这一术语意思是少于1重量％的活性剂是活性剂的降解产物。如本文所使用的术语“个体”用于指任何动物，优选哺乳动物，包括人类或非人类。 术语患者与个体可互换使用。这两个术语均不应解释为需要专业医务人员(例如医生、护 士、医生助理、护理员、收容所工作人员)的监督。“表面活性剂”是指耳可接受的化合物，诸如月桂基硫酸钠、多库酯钠、吐温 60或 80、三乙酰甘油酯、维生素E TPGS、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸 酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物，例如 Pluronic (巴斯夫公司(BASF))等。一些其它表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和 植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯聚醇 10(octoxynol 10)、辛苯聚醇40 (octoxynol 40)。在一些实施例中，纳入表面活性剂以增强 物理稳定性或用于其它目的。如本文所使用的术语“治疗”包括预防性和/或治疗性缓和、缓解或改善疾病或病 状症状，预防其它症状，改善或预防症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病状(例如阻止疾病 或病状发展)，减轻疾病或病状，使疾病或病状消退，减轻由疾病或病状引起的病状，或终止 疾病或病状的症状。如本文所使用，“基本上呈微米尺寸化粉末形式”仅举例来说包括大于70重量％的 活性剂呈活性剂的微米尺寸化粒子形式。在其它实施例中，这一术语意思是大于80重量％ 的活性剂呈活性剂的微米尺寸化粒子形式。在又其它实施例中，这一术语意思是大于90重 量％的活性剂呈活性剂的微米尺寸化粒子形式。如本文所使用，术语“实质上低的降解产物”意思是少于5重量％的活性剂是活性 剂的降解产物。在其它实施例中，这一术语意思是少于3重量％的活性剂是活性剂的降解 产物。在又其它实施例中，这一术语意思是少于2重量％的活性剂是活性剂的降解产物。在 其它实施例中，这一术语意思是少于1重量％的活性剂是活性剂的降解产物。如本文所使用，术语“耳部介入”意思是对一个或一个以上耳结构的外部损害或损 伤且包括植入物、耳部外科手术、注射、套管插入术等。植入物包括内耳或中耳医学装置，其 实例包括耳蜗植入物、听力防护装置、听力改善装置、短电极、微假体或活塞样假体；针；干 细胞移植物；药物传递装置；基于细胞的治疗剂；等。耳部外科手术包括中耳外科手术、内 耳外科手术、鼓膜切开术、耳蜗切开术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨切开术、 内淋巴球囊切开术等。注射包括鼓室内注射、耳蜗内注射、穿过圆窗膜注射等。套管插入术 包括鼓室内、耳蜗内、内淋巴、外淋巴或前庭套管插入术等。
由以下详细描述，本文所述的方法和组合物的其它目标、特征和优点将变得显而 易见。然而，应了解详细描述和具体实例在指示特定实施例时仅以说明性方式提供。耳的解剖学如图4所示，外耳是器官的外部部分且由耳廓(pirma/auricle)、耳道(外耳道) 和鼓膜的向外部分(也称为耳鼓)构成。耳廓是外耳的肉质部分，可见于头的侧面，其用于 收集声波且将声波导向耳道。因此，外耳的功能部分在于收集声波并将声波导向鼓膜和中 耳。中耳是空气填充的空腔，称为鼓室，在鼓膜后方。鼓膜也称为耳鼓，是隔开外耳与 中耳的薄膜。中耳位于颞骨内，且在这一空间内包括三块耳骨(听小骨)锤骨、砧骨和镫 骨。听小骨经由细小的韧带连接在一起，形成横跨鼓室空间的桥。锤骨的一端附着于鼓膜， 其前端连接于砧骨，而砧骨又连接于镫骨。镫骨附着于卵圆窗，卵圆窗是位于鼓室内的两个 窗中的一个。称为环状韧带的纤维组织层连接镫骨与卵圆窗。来自外耳的声波首先引起鼓 膜振动。振动经由听小骨和卵圆窗传播到达耳蜗，将运动转移到内耳中的流体。因此，听小 骨的排列提供鼓膜与流体填充内耳的卵圆窗之间的机械联动，其中声音转变并转换到内耳 以供进一步处理。听小骨、鼓膜或卵圆窗的硬度、刚性或活动性丧失导致听力丧失，例如耳 硬化症或镫骨刚性。鼓室还经由咽鼓管连接于咽喉。咽鼓管能够平衡外部空气与中耳空腔之间的压 力。圆窗是内耳的一个组件但也可在鼓室内接近，其通向内耳的耳蜗。圆窗被圆窗膜覆盖， 圆窗膜由三个层组成外层或粘膜层、中间层或纤维层、和内膜，内膜直接与耳蜗流体连通。 因此，圆窗经由内膜直接与内耳连通。卵圆窗和圆窗中的运动是互连的，S卩，当镫骨将鼓膜运动传播到卵圆窗以相对于 内耳流体向内移动时，圆窗(圆窗膜)相应地推出并远离耳蜗流体。圆窗的这一运动使得 耳蜗内的流体运动，这又导致耳蜗内毛细胞运动，从而转换听力信号。圆窗膜变硬或僵化因 不能使耳蜗流体运动而导致听力丧失。最近的研究已集中于在圆窗上植入机械转换器，所 述转换器经由卵圆窗绕过正常传导路径并向耳蜗腔室提供放大的输入。听觉信号转换发生在内耳中。流体填充的内耳由两个主要组件组成耳蜗和前庭 器官。内耳部分位于骨迷路中，骨迷路是颅颞骨中一系列复杂的通道。前庭器官是平衡器 官且由三个半规管和前庭组成。三个半规管彼此的相对排列使得可通过流体的运动来检测 头部沿空间中三个正交平面的运动，并随后由半规管的感觉器官(称为壶腹嵴)对信号进 行处理。壶腹嵴含有毛细胞和支持细胞，并且被称为壶腹帽的圆顶状凝胶物质覆盖。毛细 胞的毛包埋于壶腹帽中。半规管检测动态平衡，即转动或角度运动的平衡。虽然当头部快速转动时，半规管随头部移动，但位于膜半规管内的内淋巴流体倾 向于保持不动。内淋巴流体推抵壶腹帽，壶腹帽向一侧倾斜。当壶腹帽倾斜时，其使壶腹嵴 的毛细胞上的一些毛弯曲，进而触发感觉脉冲。因为各半规管位于不同平面上，所以各半规 管的相应壶腹嵴不同地回应于头部的相同运动。此举产生嵌合脉冲，这一脉冲在前庭蜗神 经的前庭支上传播到中枢神经系统。中枢神经系统解释这一信息并引发适当的反应来维持 平衡。中枢神经系统中重要的是小脑，小脑介导平衡感和平衡。前庭是内耳的中央部分，且含有具有探知静态平衡或头部相对于重力的位置的毛 细胞的机械感受器。静态平衡在头部不动或沿直线移动时发挥作用。前庭中的膜迷路分成两个囊样结构，即椭圆囊和球囊。各结构又含有称为囊斑的小结构，这一小结构负责维持静 态平衡。囊斑由包埋于覆盖囊斑的凝胶物质(类似于壶腹帽)中的感觉毛细胞组成。称为 耳石的碳酸钙粒嵌于凝胶层表面上。当头部位于竖直位置时，毛沿囊斑竖立。当头部倾斜时，凝胶物质和耳石相应倾 斜，使囊斑毛细胞上的一些毛弯曲。这一弯曲作用向中枢神经系统发起信号脉冲，信号脉冲 经由前庭蜗神经的前庭支行进，继而向适当肌肉转播运动脉冲以维持平衡。耳蜗是内耳中与听力相关的部分。耳蜗是卷曲成类似蜗牛形状的锥形管样结构。 耳蜗内部分成三个区，这三个区进一步由前庭膜和基底膜的位置界定。前庭膜上方的部分 是前庭阶，前庭阶从卵圆窗延伸到耳蜗顶点，且含有外淋巴流体，一种钾含量低而钠含量高 的水性液体。基底膜界定鼓阶区，鼓阶区从耳蜗顶点延伸到圆窗而且含有外淋巴。基底膜含 有数以千计的刚性纤维，这些纤维的长度从圆窗到耳蜗顶点逐渐增加。基底膜纤维在被声 音刺激时振动。前庭阶与鼓室阶中间是耳蜗管，耳蜗管以耳蜗顶点处的封闭囊为末端。耳 蜗管含有内淋巴流体，内淋巴流体类似于脑脊髓流体且钾含量高。柯替(Corti)器官是用于听力的感觉器官，位于基底膜上且向上延伸至耳蜗管 中。柯替器官含有毛细胞，毛细胞具有从其自由表面延伸并接触称为顶盖膜的凝胶状表面 的毛样突出物。虽然毛细胞没有轴突，但其被形成前耳庭蜗神经(脑神经VIII)的耳蜗支 的感觉神经纤维包围。如所论述，卵圆窗(也称为椭圆窗)与镫骨连通以转播从鼓膜振动的声波。转移 到卵圆窗的振动经由外淋巴和前庭阶/鼓阶使流体填充耳蜗内部的压力增加，而这一压力 增加又引起圆窗膜反应而扩展。协调的卵圆窗向内挤压/圆窗向外扩展使得耳蜗内的流体 运动而不改变耳蜗内压力。然而，当振动行进穿过前庭阶中的外淋巴时，其在前庭膜中产生 相应振动。这些相应的振动行进穿过耳蜗管的内淋巴，并且转移到基底膜。当基底膜振动 或上下运动时，柯替器官沿着基底膜运动。柯替器官中的毛细胞受体随后相对顶盖膜运动， 导致顶盖膜发生机械变形。这一机械变形引发神经脉冲，神经脉冲经由前庭耳蜗神经行进 到中枢神经系统，将所接收的声波以机械方式传播为信号，这些信号接着由中枢神经系统 处理。疾病耳部病症，包括内耳病症、中耳病症和外耳病症，产生包括(但不限于)以下的症 状听力丧失、眼球震颤、眩晕、耳鸣、炎症、感染和充血。用本文公开的组合物治疗的耳部病 症众多且包括耳毒性、兴奋性毒性和老年性耳聋。兴奋性毒性兴奋性毒性是指神经元和/或耳部毛细胞因谷氨酸盐和/或类似物质而死亡或损 坏。谷氨酸盐是中枢神经系统中最丰富的刺激性神经传递质。突触前神经元在刺激后 释放谷氨酸盐。谷氨酸盐流过突触，与位于突触后神经元上的受体结合，且活化这些神经 元。谷氨酸盐受体包括NMDA、AMPA和红藻氨酸受体(kainate receptor)。谷氨酸盐转运 蛋白的任务是从突触去除细胞外谷氨酸盐。某些事件(例如缺血或中风)损坏谷氨酸盐转 运蛋白。这导致突触中积聚过量谷氨酸盐。突触中的过量谷氨酸盐导致谷氨酸盐受体过度 活化。
AMPA受体因谷氨酸盐和AMPA的结合而活化。AMPA受体的某些同功异构物的活化 导致位于神经元质膜中的离子通道打开。当通道打开时，Na+和Ca2+离子流入神经元且K+ 离子流出神经元。NMDA受体因谷氨酸盐和NMDA的结合而活化。NMDA受体的活化导致位于神经元质 膜中的离子通道打开。然而，这些通道被Mg2+离子阻断。AMPA受体的活化导致Mg2+离子从 离子通道排出进入突触中。当离子通道打开且Mg2+离子撤出离子通道时，Na+和Ca2+离子 流入神经元且K+离子流出神经元。兴奋性毒性在NMDA受体和AMPA受体因过量配体(例如异常量的谷氨酸盐)结合 而过度活化时发生。这些受体的过度活化引起离子通道在其控制下过度打开。这使得异常 高水平的Ca2+和Na+进入神经元。这些水平的Ca2+和Na+流入到神经元中引起神经元更频 繁地放电。这一放电增加使得自由基和发炎性化合物快速累积。自由基损坏线粒体，耗尽 细胞的能量储存。另外，过量水平的Ca2+和Na+离子活化过量水平的酶，包括(但不限于) 磷脂酶、核酸内切酶和蛋白酶。这些酶过度活化对细胞骨架、质膜、线粒体和神经元DNA产 生损害。这些损害通常导致凋亡基因活化。另外，多个促凋亡基因和凋亡调节基因的转录 由Ca2+水平控制。过量Ca2+通常导致促凋亡基因上调和凋亡调节基因下调。老年性耳聋老年性耳聋是由衰老导致的进行性双侧听力丧失。大多数听力丧失发生在较高频 率处(即，频率高于15或16Hz)，使得难以听到女性声音(与男性声音相比)，且不能分辨 高音调的声音(诸如“S”和“th”)。可能很难滤除背景噪音。所述病症最通常通过植入助 听器和/或投予防止ROS聚集的医药剂来治疗。所述病症由内耳、中耳和/或VII神经的生理学发生变化而引起。导致老年性耳 聋的内耳变化包括上皮萎缩伴随耳部毛细胞和/或静纤毛损失、神经细胞萎缩、血管纹萎 缩和基底膜变厚/变硬。可造成老年性耳聋的其它变化包括鼓膜和小骨中缺陷的积聚。可因DNA突变和线粒体DNA突变的积聚而发生导致老年性耳聋的变化；然而，所述 变化可能因暴露于喧闹的噪音、暴露于耳毒性剂、感染和/或流向耳朵的血流减少而加剧。 后者可由动脉粥样硬化、糖尿病、高血压和吸烟引起。耳毒性耳毒性是指对耳神经元或毛细胞的破坏或损害，其中所述损害由毒素所引起。已 知多个药物具有耳毒性。耳毒性通常是剂量依赖性的。其在停止药物后可能是永久性或可 逆的。已知的耳毒性药物包括(但不限于)氨基糖苷类抗生素(例如庆大霉素 (gentamicin)和丁胺卡那霉素(amikacin))、大环内酯类抗生素的一些成员(例如红霉 素)、糖肽类抗生素的一些成员(例如万古霉素(vancomycin))、水杨酸、烟碱、一些化疗剂 (例如放线菌素、博莱霉素、顺钼、卡钼和长春新碱)和袢利尿剂家族药物的一些成员(例如 呋喃苯胺酸)。顺钼和氨基糖苷类抗生素诱导产生活性氧类(R0Q。ROS可通过损害DNA、蛋白质 和/或脂质直接损害细胞，因此诱导凋亡。ROS还参与导致凋亡的信号传导级联。在某些情 况下，抗氧化剂通过防止ROS形成或在ROS可损害细胞之前清除自由基来防止被ROS损害。 因此，一些实施例合并使用抗氧化剂。在某些情况下，硝酮与抗氧化剂协同作用以预防急性噪音诱导的听力丧失。在某些情况下，硝酮捕获自由基。在一些实施例中，与抗氧化剂一起 共投予硝酮(例如α-苯基-叔丁基硝酮(PBN)，别嘌呤醇(allpurinol))。顺钼与氨基糖 苷类抗生素还被认为因结合内耳血管纹中的黑色素而损害耳朵。水杨酸归为耳毒性的，因为其抑制蛋白质压力素(prestin)的功能。压力素通过 控制穿过外耳部毛细胞质膜的氯离子与碳酸根的交换调节外耳部毛细胞运动性。其仅可见 于外耳部毛细胞中，不可见于内耳部毛细胞中。耳部和/或前庭病症，包括内耳病症和中耳病症，产生包括(但不限于)以下的症 状听力丧失、眼球震颤、眩晕、耳鸣、炎症、肿胀、感染和充血。这些病症可具有许多病因，诸 如感染、损伤、炎症、肿瘤和对药物或其它化学剂的不良反应。损伤损伤是指由施加外力所致的对耳部结构的物理损坏。在一些实施例中，损伤由暴 露于喧闹的噪音(例如鞭炮或喧闹的音乐)所致。在一些实施例中，对耳部结构的损伤由植 入医学装置、耳部外科手术、注射、套管插入术等所致。植入物包括内耳或中耳医学装置，其 实例包括耳蜗植入物、听力防护装置、听力改善装置、短电极、微假体或活塞样假体；针；干 细胞移植物；药物传递装置；基于细胞的治疗剂；等。耳部外科手术包括中耳外科手术、内 耳外科手术、鼓膜切开术、耳蜗切开术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨切开术、 内淋巴球囊切开术等。注射包括鼓室内注射、耳蜗内注射、穿过圆窗膜注射等。套管插入术 包括鼓室内、耳蜗内、内淋巴、外淋巴或前庭套管插入术等。在一些实施例中，在声致损伤之后投予本文所述的抗凋亡剂(例如AM-111)组合 物或装置延迟或防止由声致损伤引起的对耳结构的损害，例如刺激、细胞死亡骨再生(cell death osteoneogenesis)禾口 /或神经元进一步退化。在一些实施例中，投予本文所述的抗凋亡剂(例如AM-111)组合物或装置与植入 外源性材料(例如医学装置植入物或干细胞移植物)组合可延迟或防止由在耳朵中安装外 部装置和/或多个细胞(例如干细胞)引起的对耳结构的损害，例如刺激、细胞死亡骨再生 和/或神经元进一步退化。在一些实施例中，投予本文所述的抗凋亡剂(例如AM-111)组 合物或装置与植入物组合使得与单独植入物相比，听力丧失更有效地恢复。在一些实施例中，投予本文所述的抗凋亡剂(例如AM-111)组合物或装置减小由 允许成功植入的主要状况引起的对耳结构的损害。在一些实施例中，投予本文所述的抗凋 亡剂(例如AM-111)组合物或装置结合外科手术和/或植入外源性材料可减小或防止负面 副作用(例如细胞死亡)。在一些实施例中，投予本文所述的抗凋亡剂(例如AM-111)组合物或装置结合植 入外源性材料具有营养作用(即，促进细胞健康生长和使植入物或移植物区域中的组织愈 合)。在一些实施例中，营养作用为耳部外科手术期间或鼓室内注射程序期间所想要。在一 些实施例中，营养作用为安装医学装置之后或细胞(例如干细胞)移植之后所想要。在一 些所述实施例中，本文所述的抗凋亡剂(例如AM-111)组合物或装置经由直接耳蜗注射、经 由耳蜗切开术或经由沉积于圆窗上来投予在一些实施例中，投予本文所述的抗凋亡剂(例如AM-111)组合物或装置可减小 与耳部外科手术或植入外源性材料(例如医学装置或多个细胞(例如干细胞))相关的炎 症和/或感染。在一些情况下，给外科手术区域灌注本文所述的抗凋亡剂(例如AM-111)组合物或装置可减小或消除外科手术后和/或植入后并发症(例如炎症、毛细胞损害、神经元 退化、骨再生等)。在一些情况下，给外科手术区域灌注本文所述的抗凋亡剂(例如AM-111) 组合物或装置可缩短外科手术后或植入后恢复时间。一方面，本文所述的调配物和其投药模式适用于对内耳隔室进行直接灌注的方 法。因此，本文所述的调配物适用于与外科手术组合，所述外科手术包括(但不限于)耳蜗 切开术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨切开术、内淋巴球囊切开术等。在一些 实施例中，在耳部外科手术之前、耳部外科手术期间、耳部外科手术之后或其组合，给内耳 隔室灌注本文所述的抗凋亡剂(例如AM-111)组合物或装置。在一些实施例中，投予个体AM-111以修复耳部结构因损伤所致的损害。在一些实 施例中，在耳部外科手术之前、耳部外科手术期间、耳部外科手术之后投予AM-111以降低 由外科手术所致的损害。医药剂本文提供防止耳的神经元和耳部毛细胞凋亡和/或改善耳的感觉神经元和/或毛 细胞退化的凋亡调节组合物。本文另外提供促进耳的神经元和/或毛细胞生长和/或再生 的凋亡调节组合物。本文还提供诱导耳的神经元和/或毛细胞凋亡的凋亡调节组合物。耳 部病症具有可对本文公开的医药剂或其它医药剂有反应的病因和症状。本文未公开但适用 于改善或根除耳部及/或前庭病症的抗凋亡剂或促凋亡剂明确地包括于所呈示的实施例 范围内并且意欲属于所述范围。此外，先前已显示例如因肝加工之后形成的有毒代谢物、药物在特定器官、组织或 系统中的毒性、达成功效所需要的高含量、不能经由全身性途径释放或不良PK特征而在全 身性施用或局部施用于其它器官系统期间有毒性、有害或无效的医药剂适用于本文的一些 实施例。举例来说，一种抗凋亡剂或促凋亡剂米诺环素的已知的副作用包括腹泻、头痛、呕 吐、发烧、黄疸、颅内高压和自体免疫病症(诸如狼疮)。因此，具有有限释放或非全身性释 放、全身性毒性、不良PK特征或其组合的医药剂涵盖于本文公开的实施例范围内。本文公开的凋亡调节组合物任选直接靶向需要治疗的耳结构；例如预期的一个实 施例是将本文公开的抗凋亡剂或促凋亡剂组合物直接施用于内耳的圆窗膜或蜗窗嵴上，从 而直接到达和治疗内耳或内耳组件。在其它实施例中，将本文公开的抗凋亡剂或促凋亡剂 调配物直接施用于卵圆窗。在又其它实施例中，通过例如利用耳蜗微灌注术直接微注射于 内耳中直接到达。这些实施例还任选包含药物传递装置，其中所述药物传递装置通过使用 针和注射器、泵、微注射装置或其任何组合来传递抗凋亡剂或促凋亡剂调配物。一些医药剂单独或组合时具有耳毒性。举例来说，以下一些药剂适度有毒至极具 毒性化疗剂，包括放线菌素、博莱霉素、顺钼、卡钼和长春新碱；和抗生素，包括红霉素、庆 大霉素、链霉素、双氢链霉素、妥布拉霉素(tobramycin)、奈替米星(netilmicin)、丁胺卡 那霉素、新霉素、卡那霉素(kanamycin)、伊替霉素(etiomycin)、万古霉素、甲硝哒唑、卷曲 霉素(capreomycin)，且不同程度地影响前庭和耳蜗结构。然而，在一些情况下，耳毒性药 物(例如顺钼)与耳保护剂(otoprotectant)的组合通过减小药物的耳毒性作用具有保护 性。此外，局部施用潜在耳毒性药物还通过使用较少的量但维持功效或使用目标量但持续 较短的时间来减轻全身性施用会发生的毒性作用。此外，一些医药赋形剂、稀释剂或载剂具有潜在耳毒性。举例来说，氯化苯甲烃铵，一种常见防腐剂，具有耳毒性，因此如果引入前庭或耳蜗结构中，那么可能有害。在调配控 制释放抗凋亡剂或促凋亡剂调配物时，建议避免或组合适当的赋形剂、稀释剂或载剂以从 调配物中减少或消除可能的耳毒性组分或减少所述赋形剂、稀释剂或载剂的量。控制释放 抗凋亡剂或促凋亡剂调配物任选地包括耳保护剂，诸如抗氧化剂、α硫辛酸、钙、磷霉素或 铁螯合剂，以抵消可由使用特定治疗剂或赋形剂、稀释剂或载剂而产生的可能的耳毒性作 用。在一些实施例中，与抗氧化剂一起共投予硝酮(例如α-苯基-叔丁基硝酮)。MAPK/JNK信号传导级联抑制剂涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。MAPK/JNK级联诱导细胞凋亡。细胞应力(例如声致损伤、暴露于耳毒性药剂等) 活化有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)。活化的MAI3K使c-Jim N末端激酶(JNK)成员上 的Thr和Tyr残基磷酸化，从而活化这些激酶。JNK然后使c-Jun磷酸化，c-Jun是AP-I转 录因子复合体的一个组分。AP-I的活化诱导Bcl-2家族的若干促凋亡成员(例如Bax、BAD、 Bak和Bok)转录。在一些实施例中，抗凋亡剂是抑制(部分或完全)MAPK/JNK信号传导级联的活 性的药剂。在一些实施例中，抗凋亡剂是米诺环素；SB-20358(K4-(4-氟苯基)-2- -甲 基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)IH-咪唑)；PD 169316(4-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯 基)-5- (4-吡啶基)-IH-咪唑)；SB 202190 (4- (4-氟苯基)-2- (4-羟基苯基)-5- (4-吡 啶基)IH-咪唑)；RWJ67657 (4- [4- (4-氟苯基)-1-(3-苯基丙基)-5- (4-吡啶基)-IH-咪 唑-2-基]-3- 丁炔-1-醇)；SB220025 (5- (2-氨基-4-嘧啶基)~4~ (4-氟苯基)(4-哌 啶基)咪唑)；或其组合。米诺环素通过抑制p38MAH(磷酸化的诱导来防止耳部毛细胞在用 耳毒性抗生素庆大霉素治疗后凋亡。在一些实施例中，拮抗MAPK/JNK信号传导级联的药剂 M D-JNKl-I ((D)-hJIP175_157-DPro-DPro-(D)-HIV-TAT57_48) ；AM-111(耳用)；SP600125(蒽 并[1,9-cd]吡唑-6 QH)-酮)JNK 抑制剂 I((L)-HIV-TAT48_57-PP-JBD20) JNK 抑制剂 II I ((L) -HIV-TAT47_57-gaba-c-Jun δ 33_57) ；AS601245 (1，3-苯并噻唑-2-基(2- [ [2- (3-吡啶 基)乙基]氨基]-4-嘧啶基)乙腈)JNK抑制剂VI (H2N-RPKRPTTLNLF-NH2) ； JNK抑制剂 VIII(N-(4-氨基-5-氰基-6-乙氧基吡啶-2-基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰胺)； JNK抑制剂IX (N- (3-氰基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩_2_基)-1-萘甲酰胺)；双香豆素 (3,3'-亚甲基双(4-羟基香豆素))；SC-236 (4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡 唑-1-基]苯磺酰胺)；CEP-1347(塞法隆公司(Cephalon)) ；CEP-11004(塞法隆公司 (Cephalon))；或其组合。在一些实施例中，抗凋亡剂是AM-Ill (耳用)。JAK (Janus 激酶)抑制剂涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在某些情况下，JAK激酶磷酸化和活化参与I型和II型细胞激素受体信号转导路径的下游蛋白质。在某些情况下，JAK2激酶的活化诱导凋亡。在一些实施例中，抗凋亡剂是抑制(部分或完全)Janus激酶(JAK)活性的药剂。 在一些实施例中，抗凋亡剂是抑制(部分或完全)Janus激酶2 (JAM)活性的药剂。在一些 实施例中，抗凋亡剂是 VX-680、TG101348、TG101209、INCB018424、XLO19, CEP-701、AT9283 或其组合。Bc 1-2 家族涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在一些实施例中，抗凋亡剂是Bcl-2。在某些情况下，Bcl-2部分或完全抑制卡斯 蛋白酶(例如卡斯蛋白酶3和卡斯蛋白酶-6)的活化。在某些情况下，Bcl-2 (或其剪接变 异体)的治疗作用或激动作用改善神经细胞的局部缺血性损害。在某些情况下，Bcl-2 (或 其剪接变异体)的治疗作用或激动作用改善顺钼诱导的凋亡。在某些情况下，Bcl-2 (或其 剪接变异体)的治疗作用或激动作用改善新霉素诱导的凋亡。在某些情况下，Bcl-2 (或其 剪接变异体)的治疗作用或激动作用改善声致损伤诱导的凋亡。在一些实施例中，抗凋亡剂是包含凋亡调节Bcl-2多肽的至少一部分的人造蛋 白质。在一些实施例中，Bcl-2家族的凋亡调节成员是特大号基底细胞淋巴瘤(Bcl-XL)。 Bcl-XL是通常于癌细胞中过度表达的Bcl-2家族的凋亡调节成员。在一些实施例中，源自 Bcl-x(L)的人造蛋白质是FNK。在一些实施例中，构筑包含FNK和HIV/TAT蛋白质构筑体的 转导域(TAT)的融合蛋白质。对于FNK-TAT构筑体的cDNA序列，参看美国专利第7，253，269 号，其揭示内容以引用的方式并入本文中。投予FNK-TAT蛋白质构筑体可抑制被损伤损害 的神经元和耳部毛细胞凋亡的诱导。在一些实施例中，抗凋亡剂是抑制(部分或完全)Bax、BAD、Bak、Bok或其组合的 活性的药剂。在某些情况下，Bax多肽(单独或与另一多肽组合)在细胞线粒体的外膜中 形成小孔。在某些情况下，Bak多肽(单独或与另一多肽组合)在细胞线粒体的外膜中形 成小孔。细胞线粒体中小孔的形成会部分或完全引起细胞色素c和其它促凋亡因子从线粒 体中释放(“线粒体外膜渗透”)。在某些情况下，线粒体外膜渗透会部分或完全引起多个 卡斯蛋白酶活化。在某些情况下，卡斯蛋白酶的活化会部分或完全引起凋亡诱导。在某些 情况下，BAD多肽结合Bcl-2和Bcl-xL。在某些情况下，BAD多肽与Bcl_2或Bcl_xL多肽 的结合使Bcl-2和/或Bcl-xL多肽失活。在某些情况下，Bcl-2或Bcl_xL多肽的失活促 进由Bax和/或Bak诱导的凋亡。在一些实施例中，抗凋亡剂是Bax抑制肽V5 (也称为Bax抑制剂肽V5) ；Bax通道 阻断剂((士)-1-(3，6-二溴咔唑-9-基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇)；Bax抑制肽P5(也 称为Bax抑制剂肽P5)；或其组合。在一些实施例中，抗凋亡剂抑制(部分或完全)Bak的 活性。在一些实施例中，抗凋亡剂抑制(部分或完全)BAD的活性。FAS涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。Fas (也称为CD95、Apo_l和TNFRSf6)是受体。在某些情况下，当!^as由其配体结 合时，Fas形成诱导死亡的信号传导复合体(DISC)。DISC由经配体结合的Fas受体的三聚 体和若干其它多肽(包括(但不限于)FADD和卡斯蛋白酶8)构成。在某些情况下，DISC内 化于细胞中。在某些情况下，卡斯蛋白酶-8多肽与FADD的结合引起卡斯蛋白酶8多肽活 化。在某些情况下，活性卡斯蛋白酶-8多肽从DISC中释放到细胞的胞液中。在某些情况 下，活性卡斯蛋白酶-8多肽裂解其它效应卡斯蛋白酶，从而引起DNA降解、细胞膜起泡、细 胞皱缩、染色质浓缩以及细胞核和细胞质破碎。在一些实施例中，抗凋亡剂是抑制(部分或完全)FAS活性的药剂。在一些实施 例中，抗凋亡剂是Kp7-6 ；FAIM(S) (Fas凋亡抑制分子-短型)；FAIM(L) (Fas凋亡抑制分 子-长型)；FaS:Fc;FAP-l;或其组合。在一些实施例中，抗凋亡剂是抗Fas配体抗体；抗 Fas抗体；或其组合。在一些实施例中，抗Fas配体抗体是N0K2 ；F2051 ；F1926 ；F2928 ；或其 组合。在一些实施例中，抗Fas抗体是ZB4 ；Fas M3mAb ；或其组合。Akt涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在某些情况下，Aktl (也称为Akt α)抑制(单独或与其它多肽组合)凋亡。在某些 情况下，Akt结合ΡΙΡ3和/或ΡΙΡ2。在某些情况下，结合ΡΙΡ3之后，Akt被PDH(l、mTORC2 和DNA-I3K磷酸化。在某些情况下，Akt通过结合和调控其它多肽中的核因子-κΒ、Bcl-2 家族、MDM2、F0X01、GSK-3、Raf-I、ASK、Chkl、Bad和MDM2调控(单独或与其它多肽组合)凋亡。在一些实施例中，抗凋亡剂是抑制(部分或完全)Aktl活性的药剂。在一些实施 例中，抗凋亡剂是生长因子。在一些实施例中，生长因子是EGF。PI3 激酶涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在某些情况下，磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶)使磷脂酰肌醇(例如磷脂酰肌醇(3， 4，5)_三磷酸盐)的肌醇环的3位羟基磷酸化。在某些情况下，PI3(例如ρ110α、ρ110δ 禾口 pi 10 γ )活化结合AKT的ΡΙΡ3。在某些情况下，结合于ΡΙΡ3的AKT被PDPKUmT0RC2和 DNA-PK磷酸化。在某些情况下，磷酸化的AKT抑制凋亡。在一些实施例中，抗凋亡剂是抑制(部分或完全)PI3激酶活性的药剂。在一些实 施例中，抗凋亡剂是740Y-P ;SC 3036 (KKHTDDGYMPMSPGVA) ；PI3激酶活化剂(圣克鲁斯生 物技术公司(Santa Cruz Biotechnology, Inc.))；或其组合。NF-kB
涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在某些情况下，NF_kB(核因子-κ B)转录因子由均二聚合和杂二聚合若干亚单元 形成。亚单元包含(但不限于)NF-κ Bl (p50) ；NF- κ Β2 (ρ52) ；RelA(p65) ；RelB ；和 c-Rel。 在某些情况下，NF-kB由p50与p65的杂二聚体或p52与p65的杂二聚体构成。p65含有转录活化域。在某些情况下，非活性NF-kB可见于胞液中，且由调控蛋白 (例如IkBa和IkBb)结合。在某些情况下，NF-KB家族的成员应答(在其它触发中)细胞激素、LPS、紫外线 辐射、休克(例如热或渗透)、氧应力或其组合而活化。在某些情况下，暴露于前述触发引 起IkB被IKK磷酸化。在某些情况下，IKK磷酸化IkB引起IkB蛋白水解降解。在某些情 况下，IkB的降解允许NF-kB移位到细胞核中，在细胞核中NF-kB结合目标基因的kB强化 子元件并诱导转录。在某些情况下，活性NF-κ B转录因子抑制凋亡。在某些情况下，活性 NF- κ B转录因子抑制凋亡调节基因TRAFl和TRAF2。在某些情况下，活性NF- κ B转录因子 促进凋亡。因此，一些实施例合并使用调节NF-kB转录因子的药剂。在某些情况下，调节 NF-kB转录因子的药剂是NF-kB的拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗齐IJ、 变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实施例中，调节NF-kB转录因子的药剂是NF-kB转录 因子激动剂、部分激动剂和/或正变构调节剂。在一些实施例中，NF-kB转录因子激动剂、部 分激动剂和/或正变构调节剂是Pam3Cys ((S) _2，3_双(棕榈酰氧基)-(2RS)-丙基)-N-棕 榈酰基-( -Cys- (S) -Ser (S) -Lys4-0H三盐酸盐)；Actl (NF-kB活化剂1)；或其组合。在一些实施例中，NF-kB激动剂、部分激动剂和/或正变构调节剂是IkB拮抗剂、 部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实 施例中，IkB拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正 位拮抗剂是抗IkB抗体。在一些实施例中，调节NF-kB转录因子的药剂是NF-kB转录因子拮抗剂、部分激动 剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实施例中，所 述NF-kB转录因子拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/ 或正位拮抗剂是乙酰基-11-酮基-b_乳香酸；穿心莲内酯；咖啡酸苯乙酯(CAPE)；胶霉毒 素；异土木香内酯；NEMO结合域结合肽(DRQIKIWFQNRRMKWKKTALDWSWiLQTE) ；NF-kB活化抑制 剂(6-氨基-4-(4-苯氧基苯乙基氨基)喹唑啉)；NF-kB活化抑制剂II (4-甲基-Ni-(3-苯 基丙基)苯-1，2-二胺)；NF-kB活化抑制剂III (3-氯-4-硝基-N-(5-硝基-2-噻唑 基)_苯甲酰胺)；NF-kB活化抑制剂IV((E)-2-氟-4'-甲氧基二苯乙烯)；NF_kB活化 抑制剂V (5-羟基-O，6- 二异丙基苯基)-IH-异吲哚-1,3- 二酮)；NF-kB SN50 (AAVALLP AVLLALLAPVQRKRQKLMP)；冬凌草甲素；小白菊内酯；PPM-18 苯甲酰基氨基-1，4-萘醌)； Rol06-9920 ；柳氮磺胺吡啶；TIRAP 抑制剂肽(RQIKIffFNRRMKffKKLQLRDAAPGGAIVS)；醉茄素 A ；汉黄芩素；或其组合。在一些实施例中，调节NF-kB转录因子的药剂抑制TNF活化NF_kB。在一些实施例中，调节NF-kB转录因子的药剂是TNF的拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮 抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实施例中，抑制TNF活化NF-kB的药剂是BAY 11-7082((Ε)3-[(4-甲基苯基)磺酰基]_2_ 丙烯腈)；BAY 11-7085 ((E) 3-[ (4-叔丁基苯 基)磺酰基]-2-丙烯腈)；(E)-辣椒素；或其组合。在一些实施例中，调节NF-kB转录因子的药剂是IKK拮抗剂、部分激动剂、反向激 动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实施例中，所述IKK拮 抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂是金 硫苹果酸盐(ATM或AuTM)；吴茱萸碱；次叶下珠素；IKK抑制剂III (BMS-345541) ；IKK抑制 剂VII ；IKK抑制剂X ；IKK抑制剂II ；IKK-2抑制剂IV ；IKK-2抑制剂V ；IKK-2抑制剂VI ； IKK-2抑制剂(SC-514) ；IkB激酶抑制剂肽；IKK-3抑制剂IX ；或其组合。在一些实施例中，NF-kB拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、 变构拮抗剂和/或正位拮抗剂是IKK激动剂、部分激动剂和/或正变构调节剂。p38涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在某些情况下，p38(有丝分裂原活化的蛋白激酶(MAPK))应答(在其它触发中) 细胞激素、LPS、紫外线辐射、休克(例如热或渗透)、氧应力或其组合的存在而诱导(单独 或与其它多肽组合)凋亡。在某些情况下，活化的P38多肽使MAPKAP激酶2、ATF-2、Mac和 MEF2磷酸化。在某些情况下，MAPKAP激酶2、ATF-2、Mac和/或MEF2的磷酸化导致凋亡。 在某些情况下，当暴露于耳毒性药剂(例如新霉素和/或顺钼)的耳蜗培养物首先用P38 抑制剂SB-203580处理时，培养物中的凋亡减少。因此，一些实施例合并使用调节p38的药剂。在一些实施例中，调节p38的药剂 是P38拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮 抗剂。在一些实施例中，所述P38拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗 剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂是ARRY-797(阿莱生物制药公司(ArrayBic^harma))； SB-220025(5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4- -氟苯基)哌啶基)咪唑)； 58-239063(反-4-[4-(4-氟苯基)-5-(2_甲氧基-4-嘧啶基)-IH-咪唑-1-基]环己醇)； SB-202190 (4- (4-氟苯基)~2~ (4~ 羟基苯基)~5~ (4~ 吡啶基)IH-咪唑)；JX-401 (- [2-甲氧 基-4-(甲硫基)苯甲酰基]-4-(苯基甲基)哌啶)疋0-169316 0-(4-氟苯基)-2-(4-硝基 苯基)-5- (4-吡啶基)-IH-咪唑)；SKF-86002 (6- (4-氟苯基)-2,3- 二氢-5- (4-吡啶基) 咪唑并[2,1-b]噻唑二盐酸盐)；SB-200646 (N-(l-甲基-IH-吲哚-5-基)-N' _3_吡啶基 脲)；CMPD-1(2'-氟-N-(4-羟基苯基)-[1，1'-联苯基]-4-丁酰胺)；E0_1^8 ((2-甲 基苯基)- -[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]-2-氯苯基]甲酮)；SB-253080(4-[5-(4-氟苯 基)-2-W-(甲基磺酰基)苯基]-IH-咪唑-4-基]吡啶)；SD-169(1H-吲哚-5-甲酰胺)； 58-203580(4-(4-氟苯基)-244_甲基亚磺酰基苯基)_5_(4-吡啶基)IH-咪唑)；或其组
口 O胃内激素
涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在某些实施例中，胃内激素是结合生长激素促分泌素受体(GHS-R)的配体。在某 些情况下，暴露于胃内激素会抑制心肌细胞、内皮细胞、脂肪细胞、肾上腺球状带细胞、胰脏 β细胞、成骨细胞MC3T3-E1细胞、肠上皮细胞和/或下丘脑神经元的凋亡。在某些情况下， 暴露于胃内激素会引起ERK1/2活化。在某些情况下，暴露于胃内激素会降低活性氧类的产 生。在某些情况下，暴露于胃内激素会使线粒体跨膜电位稳定。另外，暴露于胃内激素治疗 会引起Bcl-2/Bax比率增加和卡斯蛋白酶_3的拮抗作用。因此，一些实施例合并使用调节胃内激素的药剂。在某些情况下，调节胃内激 素的药剂是胃内激素的拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮 抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实施例中，所述调节胃内激素的药剂是胃内激素激动 剂、部分激动剂和/或正变构调节剂。在一些实施例中，胃内激素激动剂、部分激动剂 和/或正变构调节剂是ΤΖΡ-101 (特兰齐姆制药公司(Tranzyme Pharma)) ；ΤΖΡ_102(特 兰齐姆制药公司(Tranzyme Pharma)) ；GHRP-6 (生长激素释放肽-6) ；GHRP_2(生长激素 释放肽-2) ；EX-1314(万能药医药公司(Elixir Pharmaceuticals)) ；MK_677(默克公司 (Merck)) ；L-692, 429 ((R) -3-氨基-3-甲基 N- (2，3，4，5-四氢-2-氧代-1- ((2 ‘ -(IH-四 唑-5-基)(1，1'-联苯基)-4-基)甲基)-1Η-1-苯并氮杂卓-3-基)-丁酰胺)； EP1572 (Aib-DTrp-DgTrp-CHO)；地尔硫卓(diltiazem)；地尔硫卓代谢物；或其组合。BRE涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。因此，一些实施例合并使用凋亡调节多肽、凋亡调节多肽的激动剂、部分激动剂和 /或正变构调节剂、或其组合。在一些实施例中，凋亡调节多肽是BRE (脑和生殖器官表达的 蛋白质)。在某些情况下，BRE是受体拮抗剂。在某些情况下，BRE是TNF-Rl拮抗剂。在某 些情况下，BRE是Fas拮抗剂。在某些情况下，BRE对TNF-Rl和/或Fas的拮抗作用可部 分或完全抑制下游卡斯蛋白酶活化。在某些情况下，抑制卡斯蛋白酶活化可部分或完全抑 制凋亡。在某些情况下，BRE与TNF-Rl和/或Fas的结合可部分或完全抑制线粒体凋亡路 径。钙通道阻断剂涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。因此，一些实施例合并使用拮抗Ca2+通道打开的药剂。多个促凋亡基因和凋亡调 节基因的转录由Ca2+离子水平控制。另外，Ca2+离子是活化多个酶所需的，所述酶包括(但不限于)磷脂酶、核酸内切酶和蛋白酶。如果这些酶过度活化，那么其损害神经元的细胞 骨架、质膜、线粒体和DNA。如果损害显著，那么神经元将凋亡。在一些实施例中，抗凋亡剂 或促凋亡剂是Ca2+通道阻断剂的拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、 变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实施例中，Ca2+通道阻断剂是维拉帕米；尼莫地平； 地尔硫卓；ω-芋螺毒素；GVIA ；氨氯地平；非洛地平；拉西地平；米贝拉地尔；ΝΡΡΒ(5_硝 基-2-(3-苯丙基氨基)苯甲酸)；氟桂利嗪；或其组合。载脂蛋白涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在一些实施例中，抗凋亡剂是促进载脂蛋白活性的药剂。在一些实施例中，抗凋 亡剂是ApoE、ApoE激动剂、ApoE模拟物、ApoE同源物、或其组合。在一些实施例中，抗凋亡 剂是ApoA、ApoA激动剂、ApoA模拟物、ApoA同源物、或其组合。在一些实施例中，抗凋亡剂 是ApoB、ApoB激动剂、ApoB模拟物、ApoB同源物、或其组合。在一些实施例中，抗凋亡剂 是ApoC、ApoC激动剂、ApoC模拟物、ApoC同源物、或其组合。在一些实施例中，抗凋亡剂 是ApoD、ApoD激动剂、ApoD模拟物、ApoD同源物、或其组合。在一些实施例中，抗凋亡剂是 ApoH, ApoH激动剂、ApoH模拟物、ApoH同源物、或其组合。红细胞生成素涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。因此，一些实施例合并使用调控抗凋亡基因活性的药剂。在一些实施例中，调控抗 凋亡基因活性的药剂是红细胞生成素(EPO)。EPO是结合受体之后活化JAK2级联的糖蛋白。 此最终引起多个凋亡调节基因活化。EPO受体可见于内指细胞和外指细胞、内沟细胞、支撑 柯蒂氏器官(organ ofCorti)的细胞和螺旋神经节神经元的细胞质中。用外源性EPO治疗使得凋亡中的细胞数目减少。其还改善声致损伤和局部缺血诱 导的损害，且其防止神经元具有谷氨酸盐诱导的兴奋性毒性。因此，EPO防止神经元和耳部 毛细胞凋亡和/或损害诱导的凋亡。因此，在一些实施例中，抗凋亡剂或促凋亡剂是红细胞 生成素的拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位 拮抗剂。HO-I涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。HO-I的表达抑制凋亡的诱导。因此，一些实施例合并使用调节血红素加氧 酶-I(HO-I)活性的药剂。在一些实施例中，HO-I的调节剂是HO-I的拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实施例中，HO-I 的调节剂是HO-I激动剂、部分激动剂和/或正变构调节剂。在一些实施例中，HO-I的激动 剂、部分激动剂和/或正变构调节剂是胡椒碱、氯化血红素和/或巴西木素。卡斯蛋白酶涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在一些实施例中，合并卡斯蛋白酶目标(包括但不限于卡斯蛋白酶-8和/或卡斯 蛋白酶-9)的拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正 位拮抗剂。一些实施例合并使用卡斯蛋白酶抑制剂。卡斯蛋白酶是其中一些调节凋亡的蛋 白酶。卡斯蛋白酶8与卡斯蛋白酶9可见于经受声致损伤、氨基糖苷类处理和顺钼处理的 毛细胞中。当用新霉素处理后用卡斯蛋白酶拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争 性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂处理前庭毛细胞时，细胞存活得以维持。在一些实 施例中，卡斯蛋白酶抑制剂是z-VAD-FMK (苯甲氧基羰基-Val-Ala-Asp(OMe)-氟甲基酮)； z-LEHD-FMK (苯甲氧基羰基-Leu-Glu (OMe) -His-Asp (OMe)-氟甲基酮)；B-D-FMK (boc-天 冬氨酰基(Ome)-氟甲基酮)；Ac-LEHD-CHO (N-乙酰基-Leu-Glu-His-Asp-CHO)； Ac-IETD-CHO(N-乙酰基-Ile-Glu-Thr-Asp-CHO) ；z_IETD_FMK(苯甲氧基羰 基-Ile-Glu(OMe)-Thr-Asp(OMe)-氟甲基酮)；FAM-LEHD-FMK(苯甲氧基羰基 Leu-Glu-His-Asp-氟甲基酮)；FAM-LETD-FMK(苯甲氧基羰基 Leu-Glu-Thr-Asp-氟甲基 酮)；Q-VD-OPH(喹啉-Val-Asp-CH2-O-Ph)；或其组合。凋亡蛋白质抑制剂(IAP)涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在一些实施例中，合并凋亡调节多肽的拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或 竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。一些实施例合并使用凋亡调节多肽、凋亡调 节多肽的激动剂、部分激动剂和/或正变构调节剂、或其组合。在一些实施例中，凋亡调节 多肽是凋亡蛋白质抑制剂(IAP)家族的成员(例如XIAP ；cIAP-1 ；cIAP-2 ；ML-IAP ；ILP-2 ； NAIP ；生存素；Bruce ；和IAPL-3)。在某些情况下，XIAP的治疗作用或激动作用改善老年性 耳聋的发展和/或进展。在某些情况下，XIAP的治疗作用或激动作用改善高频范围内的听 力损失。在某些情况下，XIAP的治疗作用或激动作用改善庆大霉素诱导的听力损失。在某些情况下，IAP家族的成员拮抗卡斯蛋白酶(例如卡斯蛋白酶3、卡斯蛋白酶 7、卡斯蛋白酶8和卡斯蛋白酶9)。在某些情况下，XIAP拮抗卡斯蛋白酶3、卡斯蛋白酶7和 卡斯蛋白酶9。在某些情况下，cIAP-1拮抗卡斯蛋白酶3和卡斯蛋白酶7。在某些情况下， cIAP-2拮抗卡斯蛋白酶3和卡斯蛋白酶7。在某些情况下，ML-IAP拮抗卡斯蛋白酶3和卡 斯蛋白酶9。在某些情况下，ILP-2拮抗卡斯蛋白酶9。在某些情况下，NIAP拮抗卡斯蛋白 酶3和卡斯蛋白酶7。在某些情况下，生存素拮抗卡斯蛋白酶9。在某些情况下，卡斯蛋白酶的拮抗作用部分或完全抑制凋亡。在某些情况下，IAP家族的成员催化卡斯蛋白酶的泛 素化。在某些情况下，XIAP催化卡斯蛋白酶的泛素化。在某些情况下，cIAP-1催化卡斯蛋 白酶的泛素化。在某些情况下，cIAP-2催化卡斯蛋白酶(例如卡斯蛋白酶3和卡斯蛋白酶 7)的泛素化。在一些实施例中，IAP家族的成员是XIAP(X连锁IAP) ；cIAP-1 (细胞IAP-1)； cIAP-2(细胞IAP-2) ；ML-IAP (黑色素瘤IAP) ；ILP-2 (IAP样蛋白质)；NAIP (神经元凋亡抑 制蛋白质)；生存素；Bruce ;IAPL-3 ；或其组合。在一些实施例中，IAP是XIAP。在一些实 施例中，IAP在第二多肽之前、之后或与其同时投予。在一些实施例中，生存素在乙肝X相 互作用蛋白质(HBXIP)之前、之后或与其同时投予。在一些实施例中，ILP-2与结合搭配物 一起投予。在某些情况下，结合搭配物使ILP-2稳定。Fortilin涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。因此，一些实施例合并使用凋亡调节多肽的拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中 性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。在一些实施例中，采用凋亡调节多肽、 凋亡调节多肽的激动剂、部分激动剂和/或正变构调节剂或其组合。在一些实施例中，凋亡 调节多肽是fortilin。在某些情况下，fortilin结合Ca2+。在某些情况下，Ca2+介导多个 促凋亡基因的转录。在某些情况下，Ca2+由fortilin结合可部分或完全抑制Ca2+介导的促 凋亡基因转录。I丐蛋白酶涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。因此，一些实施例合并使用钙蛋白酶的一种或一种以上拮抗剂、部分激动剂、反 向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。钙蛋白酶是钙依赖性非 溶酶体半胱氨酸蛋白酶。其参与细胞凋亡。亮抑酶肽，一种钙蛋白酶抑制剂，保护神经 和耳部毛细胞免于氨基糖苷类耳毒性。另外，钙蛋白酶在顺钼治疗或声致损伤后通常可 见于耳的神经元和/或毛细胞中。在一些实施例中，所述钙蛋白酶抑制剂是亮抑酶肽; PD-150606(3-(4-碘苯基)-2-巯基-(Z)-2-丙烯酸)；MDL-28170 (Z-Val-Phe-CHO)；钙蛋 白酶抑制剂；乙酰基-钙蛋白酶抑制蛋白；MG 132(N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-亮氨酰 基-N-[(1S)-1-甲酰基-3-甲基丁基]-L-亮氨酰胺)；MYODUR ;BN 82270(伊普森公司 (Ipsen)) ；BN 2204(伊普森公司(Ipsen))；或其组合。p53涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并使用促凋亡剂。因此，一些实施例合并使用p53的一种或一种以上拮抗剂、部分激动剂、反向激动 剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。P53是调控细胞周期和引发受 损细胞凋亡的转录因子。在一些实施例中，P53的拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性 或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂是siRNA分子，即AHLi-ll(夸克制药公司 (Quark Pharmaceuticals)) ；mdm2 蛋白质，即 pifithrin-α (1-(4-甲基苯基-2-0，5，6， 7-四氢-2-亚氨基-3 QH)-苯并噻唑基)乙酮)；其类似物；或其组合。热休克蛋白涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在一些实施例中，抗凋亡剂是促进热休克蛋白活性的药剂。在一些实施例中，抗凋 亡剂是热休克蛋白。在一些实施例中，抗凋亡剂是Hsp、Hsp激动剂或其同源物或模拟物。在 一些实施例中，抗凋亡剂是 Hsp70 ；Hsp72 ；BiP (或 Grp78) ；mtHsp70 (或 Grp75) ；Hsp70_lb ； Hsp70-1L；Hsp70-2 ；Hsp70_4 ；Hsp70_6 ；Hsp70_7 ；Hsp70_12a ；Hsp70_14 ；HsplO ；Hsp27 ； Hsp40 ；Hsp60 ；Hsp90 ；Hspl04 ；HspllO ；Grp94 ；或其组合。三叶因子涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在某些情况下，三叶因子诱导NF-K B的活化。在某些情况下，NF-κ B的活化抑制凋亡。在一些实施例中，抗凋亡剂是促进三叶因子活性的药剂。在一些实施例中，抗凋亡 剂是三叶因子。在一些实施例中，抗凋亡剂是三叶因子、三叶因子激动剂、或其同源物或模 拟物。在一些实施例中，抗凋亡剂是TFF1、TFF2、TFF3或其组合。长寿因子调节剂涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。因此，一些实施例合并使用长寿因子的一种或一种以上拮抗剂、部分激动剂、 反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂。长寿因子(或Sir2 蛋白质)包含III类组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)。存在七个家族成员Sirtl、Sirt2、 Sirt3、Sirt4、Sirt5、Sirt6和Sirt7。Sirtl的激动作用可防止促凋亡基因p53和 Ku-70因脱乙酰基反应而凋亡。在一些实施例中，长寿因子活性的激动剂、部分激动剂 和/或正变构调节剂是二苯乙烯、黄酮、异黄酮、黄烷酮、儿茶素、自由基保护性化合物、 异烟酰胺、双嘧达莫(dipyridamole)、ZM 336372 (3-( 二甲氨基)-N_[3_[ (4-羟基苯甲酰基)_氨基]-4-甲基苯基]苯甲酰胺)、喜树碱、香豆雌酚(coumestrol)、去甲二氢 愈创木酸(nordihydroguaiaretic acid)、七叶亭(esculetin)、SRT-1720 (Sirtris)、 SRT-1460 (Sirtris)、SRT-2183 (Sirtris)、其类似物或其组合。在一些实施例中，长寿因子的激动剂、部分激动剂和/或正变构调节剂是二苯乙 烯。在一些实施例中，二苯乙烯是反-二苯乙烯；顺-二苯乙烯；白藜芦醇；白皮杉醇；土大 黄甙；脱氧土大黄甙；紫铆因；或其组合。在一些实施例中，调节长寿因子催化的脱乙酰基反应的药剂是查耳酮。在一些实 施例中，所述查耳酮是橙皮苷(chalcon)；异甘草根糖精宁；紫铆因；4，2' ,4'-三羟基查 耳酮；3，4，2'，4'，6'-五羟基查耳酮；或其组合。在一些实施例中，调节长寿因子催化的脱乙酰基反应的药剂是黄酮。在一些实施 例中，所述黄酮是黄酮；桑色素；漆树黄酮；木犀草素；槲皮素；山萘酚；芹菜素；棉花素；杨 梅素；6-羟基芹菜素；5-羟基黄酮；5，7，3'，4'，5' _五羟基黄酮；3，7，3‘，4'，5'-五 羟基黄酮；3，6，3'，4'-四羟基黄酮；7，3'，4'，5'-四羟基黄酮；3，6，2‘ 4'-四羟基 黄酮；7，4' -二羟基黄酮；7，8，3'，4'-四羟基黄酮；3，6，2'，3' _四羟基黄酮；4'-羟 基黄酮；5-羟基黄酮；5，4' -二羟基黄酮；5，7-二羟基黄酮；或其组合。在一些实施例中，调节长寿因子催化的脱乙酰基反应的药剂是异黄酮。在一些实 施例中，异黄酮是大豆黄酮；染料木素；或其组合。在一些实施例中，调节长寿因子催化的脱乙酰基反应的药剂是黄烷酮。在一些实 施例中，黄烷酮是柑桔黄素；黄烷酮；3，5，7，3' ,4'-五羟基黄烷酮；或其组合。在一些实施例中，调节长寿因子催化的脱乙酰基反应的药剂是花青素。在一些实 施例中，花青素是氯化花葵素；氯化花青素；氯化翠雀素；或其组合。在一些实施例中，调节长寿因子催化的脱乙酰基反应的药剂是儿茶素。在一些实 施例中，儿茶素是(-)_表儿茶素(羟基位置3，5，7，3'，4' );(-)_儿茶素(羟基位置 3,5,7,3'，4' );(-)_没食子儿茶素(羟基位置3，5，7，3'，4'，5' );(+)-儿茶素(羟 基位置3，5，7，3'，4' );(+)_表儿茶素(羟基位置3，5，7，3'，4')；或其组合。在一些实施例中，调节长寿因子催化的脱乙酰基反应的药剂是自由基保护性化 合物。在一些实施例中，自由基保护性化合物是日扁柏素(b-崖柏素；2-羟基-4-异丙 基-2，4，6-环庚三烯酚-1-酮)；L-(+)_麦角硫因((S)-a-羧基-2，3-二氢-N，N，N-三 甲基-2-硫代-IH-咪唑4-乙铵内盐)；咖啡酸苯酯；MCI-186(3-甲基-1-苯基-2-吡 唑啉-5-酮)；HBED(N，N' -二 - (2-羟基苯甲基)乙二胺-N，N' - 二乙酸·Η20);氨溴 索(反-4-(2-氨基-3，5-二溴苯甲氨基)环己烷盐酸盐；和U-83836E((-)-2-( -(2， 6- 二 -1-吡咯啶-4-嘧啶基)-1-哌嗪基)甲基)-3，4- 二氢-2，5，7，8-四甲基-2Η-1-苯 并哌喃-6-醇· 2HC1)；或其组合。在一些实施例中，烟酰胺结合拮抗剂是异烟酰胺或异烟酰胺类似物。在一些实施 例中，异烟酰胺类似物是β-l' -5-甲基-烟酰胺-2'-脱氧核糖；β-D-l' -5-甲基-烟 酰胺-2'-脱氧呋喃核糖；β-1' -4，5-二甲基-烟酰胺-2'-脱氧核糖；或β-D-I' -4， 5-二甲基-烟酰胺-2'-脱氧呋喃核糖。关于其它异烟酰胺类似物，参看美国专利第 5，985，848 号、第 6，066，722 号、第 6，228，847 号、第 6，492，347 号、第 6，803，455 号和美国 专利公开案第 2001/0019823 号、第 2002/0061898 号、第 2002/0132783 号、第 2003/0149261号、第 2003/0229033 号、第 2003/0096830 号、第 2004/0053944 号、第 2004/0110772 号和第 2004/0181063号，其揭示内容以引用的方式并入本文中。Src涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂 (即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。抑制Src pp60e_src可调节凋亡。因此，一些实施例合并使用蛋白激酶Src家族的一 种或一种以上拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或 正位拮抗剂。Src家族是非受体蛋白质激酶家族。可见于脊椎动物中的Src激酶的实例包 括(但不限于)Src、Yes、Fgr、Yrk、FyruLyn、Hck、Lck和Blk。其通过将磷酸从ATP转移到 丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸的游离羟基上来催化蛋白质磷酸化反应。作为非限制性实例，Src 激酶催化的磷酸化反应的目标包括纽蛋白、皮层肌动蛋白(cortactin)、踝蛋白(talin)、 桩蛋白(paxillin)、FAK、张力蛋白、埃兹蛋白(ezrin)、pl30cas、β-连环蛋白和Y -连环 蛋白、Ζ0-1、咬合蛋白(OCCludin)、pl20Ctn、连接蛋白43、粘连蛋白-2δ。Src激酶由N末 端SH3域、中心SH2域和酪氨酸激酶域组成。配体与SH2和SH3域的结合诱导的构型变化 抑制Src激酶活性。在一些实施例中，Src是pp60e_SM。在一些实施例中，Src拮抗剂、部分激动剂、 反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或正位拮抗剂是1-萘基PP1(1-(1， 1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；薰草菌素A(5-[[(2， 5-二羟基苯基)甲基][(2-羟基苯基)甲基]氨基]-2-羟基苯甲酸)；丽S(3，4-亚甲 基二氧基-b-硝基苯乙烯)；PP1(1-(1，1-二甲基乙基)-1- -甲基苯基)-1Η-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-胺)；PP2 (3-(4-氯苯基)1-(1,1-二甲基乙基)-1Η-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-胺)；KX1-004(Kinex) ；KX1-005(Kinex) ；KX1-136(Kinex) ；KX1-174(Kinex)； KXl-Hl(Kinex) ；KX2-328 (Kinex) ；KX1-306 (Kinex) ；KX1-329 (Kinex) ；KX2-391 (Kinex)； KX2-377 (Kinex) ；ZD4190 (阿斯利康公司(Astra Zeneca) ；N-Q-溴 _2_ 氟苯基)_6_ 甲 氧基-7-(2-(1!1-1，2，3-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉_4_胺)；AP22408 (阿瑞德制药公 司(Ariad Pharmaceuticals)) ；AP23236 (阿瑞德制药公司(Ariad Pharmaceuticals))； AP23451(阿瑞德制药公司(Ariad Pharmaceuticals)) ；AP23464(阿瑞德制药公司(Ariad Pharmaceuticals)) ；AZD0530 (阿斯利康公司(AstraZeneca)) ；AZM475271 (M475271 ；阿 斯利康公司(Astra Zeneca))；达沙替尼(N-(2_氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙 基)-哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺)；GN963 (反_4_ (6，7- 二甲 氧基喹喔啉-2-基氨基)环己醇硫酸盐)；泊舒替尼(4-((2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨 基)-6-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)丙氧基)-3-喹啉甲腈)；或其组合。关于激 酶Src家族其它拮抗剂、部分激动剂、反向激动剂、中性或竞争性拮抗剂、变构拮抗剂和/或 正位拮抗剂的揭示内容，参看美国公开案第2006/017^71号，其揭示内容以引用的方式并 入本文中。RNAi涵盖与本文公开的调配物一起使用的是防止神经元和耳部毛细胞凋亡的药剂(即，抗凋亡剂)。另外，涵盖与本文公开的调配物一起使用的是诱导神经元和耳部毛细胞 凋亡的药剂(即，促凋亡剂)。因此，一些实施例合并使用抗凋亡剂。或者，一些实施例合并 使用促凋亡剂。在一些实施例中，当想要抑制或下调目标(例如MAPK/JNK级联中的基因、卡斯蛋 白酶基因、Src基因、钙蛋白酶基因、Ca2+通道基因)时，可利用RNA干扰。在一些实施例中， 抑制或下调目标的药剂是siRNA分子。在某些情况下，siRNA分子抑制由RNA干扰(RNAi) 所致的目标转录。在一些实施例中，产生序列与目标互补的双链RNA(dsRNA)分子(例如通 过PCR)。在一些实施例中，产生序列与目标互补的20-2^p siRNA分子。在一些实施例中， 20-25bp siRNA分子在各链3'端、5'磷酸端和3'羟基端上具有2_5bp悬臂。在一些实 施例中，20-25bp siRNA分子具有钝端。关于产生RNA序列的技术，参看分子克隆实验手 册(Molecular Cloning :A Laboratory Manual)，第 2 版(山姆布鲁克(Sambrook)等人， 1989)和分子克隆实验手册(Molecular Cloning :A LaboratoryManual)，第 3 版(山姆布 鲁克(Sambrook)和拉塞尔(Russel)，2001)，在本文中共同称为“山姆布鲁克(Sambrook) ”； 分子生物学中的当前方案(Current Protocols in MolecularBiology) (F. Μ.阿索贝尔 (F. Μ. Ausubel)等人编，1987，包括2001年的增刊)；核酸化学中的当前方案(Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry)约翰威利父子公司(Johnffiley&Sons, Inc.)，纽 约(New York)，2000，其揭示内容以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，dsRNA或siRNA分子并入控制释放耳可接受的微球体或微粒、水 凝胶、脂质体或热可逆性凝胶中。在一些实施例中，耳可接受的微球体、水凝胶、脂质体、涂 剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性凝胶注入内耳中。在一 些实施例中，耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体或热可逆性凝胶。在一些实施例中， 耳可接受的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米 球体或热可逆性凝胶注入耳蜗、柯蒂氏器官、前庭迷路或其组合中。在某些情况下，投予dsRNA或siRNA分子之后，投予部位处的细胞(例如耳蜗、柯 蒂氏器官和/或前庭迷路细胞)经dsRNA或siRNA分子转型。在某些情况下，转型后，dsRNA 分子裂解成约20-2^p的多个片段，从而得到siRNA分子。在某些情况下，片段在各链3' 端具有约2bp的悬臂。在某些情况下，siRNA分子被RNA诱导的沉默复合体(RISC)分为两个链(引导链 和反引导链)。在某些情况下，引导链并入RISC的催化组分(即，argonaute)中。在某些 情况下，引导链结合互补目标mRNA序列。在某些情况下，RISC裂解目标mRNA。在某些情况 下，目标基因的表达下调。在一些实施例中，与目标互补的序列连接于载体。在一些实施例中，所述序列位于 两个启动子之间。在一些实施例中，启动子以反方向定向。在一些实施例中，载体与细胞接 触。在某些情况下，细胞用载体转型。在某些情况下，转型之后，产生序列的有义链和反义 链。在某些情况下，有义链和反义链杂交形成dsRNA分子，其可裂解成siRNA分子。在某些 情况下，链杂交形成siRNA分子。在一些实施例中，载体是质粒(例如pSUPER ；pSUPER. neo ； ρSUPER, neo+gfp)。在一些实施例中，载体并入控制释放耳可接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体或 热可逆性凝胶中。在一些实施例中，耳可接受的微球体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性凝胶注入内耳中。在一些实施例中，耳可 接受的微球体或微粒、水凝胶、脂质体或热可逆性凝胶。在一些实施例中，耳可接受的微球 体、水凝胶、脂质体、涂剂、泡沫体、现场形成海绵状材料、纳米胶囊或纳米球体或热可逆性 凝胶注入耳蜗、柯蒂氏器官、前庭迷路或其组合中。在一些实施例中，本文所述的组合物的活性医药成分或其医药学上可接受的前药 或盐的浓度为以组合物的体积计约0. 1至约70mg/mL之间，在约0. 5mg/mL至约70mg/mL 之间，在约0. 5mg/mL至约50mg/mL之间，在约0. 5mg/mL至约20mg/mL之间，在约Img至约 70mg/mL之间，在约Img至约50mg/mL之间，在约lmg/mL至约20mg/mL之间，在约lmg/mL 至约lOmg/mL之间或在约lmg/mL至约5mg/mL之间的活性剂或其医药学上可接受的前药或盐。抗体涵盖与本文公开的调配物一起使用的是抑制耳部赘瘤生长的药剂。在一些实施例 中，所述药剂是抗体。在一些实施例中，抗体抑制血管生长。在一些实施例中，抗体诱导赘 生性细胞死亡(例如凋亡)。在一些实施例中，所述抗体是抗⑶-20抗体、抗⑶22抗体、抗 CD32b抗体、抗CD-33抗体、抗CD40抗体、抗CD52抗体、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体、抗HER2 受体抗体、抗17-1A抗体、抗CCR4抗体、抗IGF-IR抗体、抗CTLA-4抗体、或其组合。在一些实 施例中，所述抗体是抗CD20抗体。在一些实施例中，所述抗体是利妥昔单抗(rituximab)、 托西莫单抗(tositumomab)、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊拉妥珠(epratuzumab)、 阿莱珠单抗(alemtuzumab)、奥利珠单抗(ocrelizumab) (PR070769)、维妥珠单抗 (veltuzumab) (IMMU-106 或 hA20)、奥法木单抗(ofatumumab) (HuMax_CD20 人类 IgGl 抗 体或 2F2)、HuMAB 7D8 (Genmab A/S)、AME_133v (LY2469^8，应用分子进化公司(Applied Molecular Evolution))、GAlOl (R7159,基因技术公司(Genentech))、PR0131921 (基 因技术公司(Genentech))、rhuMAbvl 14、Hex_hA20 (免疫医药公司(Immunomedics))、 BLX301 (百莱斯公司(BioLex))、Bi20 (FBTA05, TRION 制药公司(TRI0N Pharma))、伊 拉妥珠、鲁昔单抗(Iumiliximab)、HuM195、阿莱珠单抗、西妥昔单抗(cetuximab)、盘 尼图单抗(panitumumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、依决 洛单抗(edrecolomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、KM2760、rhuCD40mAb、达妥珠单 抗(Dacetuzumab) (SGN40)、CP-870, 893 (辉瑞制药有限公司(Pfizer))、HCD122 (诺华 公司(Novartis)/艾克索玛公司(Xoma) )、CP-675，206 (辉瑞制药有限公司(Pfizer))、 CP-751, 871 (辉瑞制药有限公司(Pfizer))、或其组合。组合疗法在一些实施例中，本文公开的组合物另外包含另一治疗剂。在一些实施例中，所述 另一治疗剂是酸化剂、麻醉剂、止痛剂、抗生素、止吐药、抗真菌剂、抗微生物剂、抗精神病药 (尤其吩噻嗪类抗精神病药)、防腐剂、抗病毒剂、收敛剂、化疗剂、胶原蛋白、皮质类固醇、 利尿剂、角质溶解剂、一氧化氮合成酶抑制剂或其组合。酸化剂酸化剂任选地与本文公开的组合物组合使用。酸化剂降低前庭环境的PH值水平， 使其不利于大多数微生物生长。酸化剂包括(但不限于)乙酸。止吐剂
止吐剂任选地与本文公开的组合物组合使用。止吐剂包括异丙嗪 (promethazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、曲美节胺(trimethobenzamide)禾口硫乙 拉嗪(triethylperazine)。其它止吐剂包括5HT3拮抗剂，诸如多拉司琼(dolasetron)、 格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron)、托烷司琼(tropisetron)和巾白洛 诺司琼(palonosetron)；和抗精神病药，诸如氟哌利多(droperidol)。其它止吐剂 包括抗组胺剂，诸如美其敏(meclizine)；吩嗪类，诸如奋乃静(perphenazine)和硫 乙拉嗪(thiethylperazine)；多巴胺拮抗剂(dopamine antagonist)，包括多潘立酮 (domperidone)、氟哌利多(properidol)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪、异丙嗪、丙 氯拉嗪、甲氧氯普胺(metoclopramide)或其组合；大麻碱，包括屈大麻酚(dronabinol)、 大麻隆(nabilone)、塞替维克斯(sativex)或其组合；抗胆碱能药，包括东莨菪碱 (scopolamine)；和类固醇，包括地塞米松(dexamethasone)；曲美苄胺、愈吐宁(emetrol)、 异丙酚(propofol)、蝇蕈醇(muscimol)或其组合。抗微生物剂还涵盖抗微生物剂与本文公开的组合物一起使用。抗微生物剂包括作用于抑制或 根除微生物(包括细菌、真菌或寄生虫)的药剂。特定的抗微生物剂可用于对抗特定微生 物。因此，有经验的从业者将知道，抗微生物剂将视鉴别出的微生物或显示的症状而相关或 适用。抗微生物剂包括抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂和抗寄生虫剂。抗生素包括(但不限于)丁胺卡那霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替 米星、链霉素、妥布拉霉素、巴龙霉素(paromomycin)、格尔德霉素(geldanmycin)、 除莠霉素(herbimycin)、氯碳头孢(Ioracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南 (doripenem)、亚胺培南(imipenem)、西司他汀(cilastatin)、美罗培南(meropenem) > 头孢羟胺苄(cefadroxil)、头孢唑林(cefazolin)、头孢噻盼(cefalotin)、头孢胺苄 (cefalexin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢孟多(cefamandole)、头孢噻吩(cefoxitin)、 头孢丙烯(defprozil)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢克肟(cefixime)、头孢地尼 (cefdinir)、头孢托仓(cefditoren)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢噻月亏(cefotaxime) > 头孢泊月亏(cefpodoxime)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢布烯(ceftibuten)、头孢 唑月亏(ceftizoxime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢吡月亏(cefepime)、头孢比普 (ceftobiprole)、替考拉宁(teicoplanin)、万古霉素、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉 素(clarithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、红霉素、罗红霉素(roxithromycin) > 醋竹桃霉素(troleandomycin)、泰利霉素(telithromycin)、壮观霉素(spectinomycin)、 胺曲南(aztreonam)、阿莫西林(amoxicillin)、安比西林(ampicillin)、阿洛西林 (azlocillin)、卡本西林(carbenicillin)、邻氯青霉素(cloxacillin)、双氯青霉素 (dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、甲氧西林 (meticillin)、乙氧萘青霉素(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素(penicillin)、 哌拉西林(piperacillin)、替卡西兰(ticarcillan)、杆菌肽(bacitracin)、粘菌 素(colistin)、多粘菌素 B (polymyxin B)、环丙沙星(ciprofloxacin)、依诺沙 星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(Ievofloxacin)、洛美沙 星(Iomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、诺氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星 (ofloxacin)、曲伐沙星(trovfloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、偶氮磺胺(prontosil)、磺胺醋酰(sulfacetamide)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺(sulfanimilimde)、柳氮磺 吡啶(sulfsalazine)、磺胺异噁唑(sulfsioxazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)、地美环 素(demeclocycline)、多西环素(doxycycline)、米诺环素、土霉素(oxtetracycline)、四 环素(tetracycline)、月申凡纳明(arsphenamine)、氣霄素(chloramphenicol)、氣林可霄素 (clindamycin)、林可霉素(Iincomycin)、乙胺丁酉享(ethambutol)、憐霉素(fosfomycin) > 梭链孢酸(fusidic acid)、呋喃唑酮(furazolidone)、异烟胼(isoniazid)、利奈唑 胺(Iinezolid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、硝化呋喃妥因 (nitrofurantoin)、平板霉素(platensimycin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、奎奴普汀 (quinuspristin)/达福普汀(dalfopristin)、利福平(rifampin)、替硝唑(tinidazole)或 其组合。抗病毒剂包括(但不限于)阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir) 和泛拉西洛韦(valacyclovir)。其它抗病毒剂包括阿巴卡韦(abacavir)、阿昔洛韦 (aciclovir)、阿德福韦(adfovir)、金刚胺(amantadine)、安普那韦(amprenavir)、阿比 朵尔(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、阿替普拉(artipla)、溴夫定(brivudine)、西多 福韦(cidofovir)、卡贝韦(combivir)、依度尿昔(edoxudine)、依发韦仓(efavirenz) > 恩曲他滨(emtricitabine)、恩福韦地(enfuvirtide)、因提弗(entecavir)、福维森 (fomvirsen)、夫沙那韦(fosamprenavir)、福卡奈特(foscarnet)、福弗奈特(fosfonet) > 更昔洛韦(ganciclovir)、加德西(gardasil)、伊巴他滨(ibacitabine)、伊诺韦 (imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韦(indinavir)、肌苷 (inosine)、整合酶抑制剂、干扰素(包括III型干扰素、II型干扰素、I型干扰素)、拉 米夫定(Iamivudine)、洛匹那韦(Iopinavir)、洛韦胺(Ioviride)、MK-0518、吗拉维诺 (maraviroc)、吗啉狐(moroxydine)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、 奈克沙韦(nexavir)、核苷类似物、奥司他伟(oseltamivir)、喷昔洛韦(penciclovir)、 帕拉米韦(peramivir)、普乐康尼(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、蛋 白酶抑制剂、反转录酶抑制剂、病毒唑(rihvirin)、金刚乙胺(rimantadine)、利 托那韦(ritonavir)、沙奎那韦(saquinavir)、双脱氧胸苷(stavudine)、泰诺福韦 (tenofovir)、泰诺福韦(tenofovir disoproxil)、替拉那韦(tipranavir)、曲氣尿昔 (trifluridine)、三协韦(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、特鲁瓦达(truvada)、缬 更昔洛韦(valganciclovir)、维克利诺(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、伟拉咪定 (viramidine)、扎西他滨(zalcitabine)、扎那米韦(zanamivir)、叠氣月匈腺(zidovudine) 或其组合。抗真菌剂包括(但不限于)阿莫罗芬(amrolfine)、布替萘芬(utenafine)、萘替芬 (naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、氟胞嘧啶(flucytosine)、氟康唑(fluconazole)、 伊曲康唾(itraconazole)、丽康唾(ketoconazole)、泊沙康唾(posaconazole)、雷夫 康唑(ravuconazole)、伏立康唑(voriconazole)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑 (econazole)、咪康唑(miconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、硫康唑(sulconazole)、 特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)、尼柯霉素 Z (nikkomycin Z)、卡泊芬 净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、阿尼芬净(anidulafungin)、两性霉素 B (amphotericin B)、月旨质体尼司汀(liposomal nystastin)、匹马菌素(pimaricin)、灰黄霉素(griseofulvin)、环口比酮胺(ciclopirox olamine)、1 普罗近(haloprogin) > fB 萘酯(tolnaftatehi^ —碳烯酸盐(undecylenate)或其组合。抗寄生虫剂可包括双甲 脉(amitraz)、硝硫氰胺(amoscanate)、阿维菌素(avermectin)、卡巴多司(carbadox)、 乙胺嗪(diethylcarbamizine)、地美硝唑(dimetridazole)、二脉那秦(diminazene)、双 氢除虫菌素(ivermectin)、杀丝虫剂(macrof ilaricide)、马拉硫磷(malathion)、米塔 班(mitaban)、奥沙尼喹(oxamniquine)、百灭宁(permethrin)、口比喹酮(praziquantel)、 双羟萘酸噻嘧啶(prantel pamoate)、塞拉菌素(selamectin)、葡萄糖酸锑钠(sodium stibogluconate)、腐绝(thiabendazole)或其组合。防腐剂还涵盖防腐剂与本文公开的组合物一起使用。防腐剂包括(但不限于)乙酸、硼 酸、龙胆紫(gentian violet)、过氧化氢、过氧化脲、氯己定、盐水、红汞(mercurochrome)、 聚维酮碘、polyhyroxine iodine,甲酚盐和醋酸铝和其混合物。收敛剂还涵盖收敛剂与本文公开的组合物一起使用。收敛剂包括(但不限于)异丙醇、 乙醇和丙二醇。皮质类固醇还涵盖皮质类固醇与本文公开的组合物一起使用。皮质类固醇包括(但不限 于)S化可的松(hydrocortisone)、拨尼松(prednisone)、氟拨尼龙(fluprednisolone) > 地塞米松、倍他米松(betamethasone)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、 甲拨尼龙(methylprednisolone)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、氟氯奈德 (flurandrenoloneacetonide)、氟米龙(fluorometholone)、可的松(cortisone)、 泼尼松龙(prednisolone)、阿氯米松(alclometasone)、安西奈德(amcinonide)、倍 他米松、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龙(clocortolone)、地奈德(desonide)、去 轻米松(desoximetasone)、二 氟拉松(dif lorasone)、醋酸氟轻松(f luocinonide)、 氟氢缩松(flurandrenolide)、氟替卡松(fluticasone)、哈西奈德(halcinonide)、 氯倍他索(halobetasol)、莫米松(mometasone)、氟美松(f lumethasone)、泼尼卡酯 (prednicarbate)禾口曲安西龙(triamcinolone)禾口其、混合物。血小板活化因子拮抗剂还涵盖与本文公开的凋亡调节组合物组合使用血小板活化因子拮抗剂。仅 举例来说，血小板活化因子拮抗剂包括海风藤酮(kadsurenone)、phomactin G、人参皂 苷(ginsenoside)、阿帕泛(apafant) (4- (2-氯苯基)-9-甲基-2 [3 (4-吗啉基)-3-丙 醇-1-基[6H-噻吩并[3. 2-f[[1.2. 4]三唑并]4，3-1] ] 1. 4] 二 氮杂卓)、A-85783、 BN-52063.BN-5202UBN-50730 (四氢(tetrahedra) -4,7,8,10-甲基 _1 (氯 _1 苯基)_6 (甲 氧基-4苯基-氨甲酰基)-9吡啶并W' ,3' _4，5]噻吩并[3，2-f]三唑并_1，2，4[4， 3-a] 二氮杂卓-1，4)、BN 50739、SM_12502、RP_55778、Ro 24-4736、SR27417A、CV_6209、WEB 2086、TOB 2170、14-去氧穿心莲内酯、CL 184005、CV-3988、TCV-309、PMS-601、TCV-309 或 其组合。以下呈示(表1)涵盖与本文公开的组合物和装置一起使用的活性剂的实例。在 一些实施例中，表1中所公开的一种或一种以上活性剂用于本文所述的组合物或装置中。
耳病状治疗剂良性阵发性位置性眩晕苯海拉明(Diphenhydramine)良性阵发性位置性眩晕劳拉西泮(Lorazepam)良性阵发性位置性眩晕美克禾帽(Meclizine)良性阵发性位置性眩晕昂丹司琼听力损失雌激素AIED依那西普(Etanercept)(恩博(Enbrel))AlEDGW3333AIED克帕松(Copaxone)听力损失雌激素和孕酮(E+P)听力损失叶酸听力损失含0.03%氧氟沙星(Ofloxacin)的乳酸林格氏液(LactatedRinger's)听力损失甲氨喋呤(Methotrexate)听力损失N-乙酰基半胱氨酸美尼尔氏病(Meniere's Disease)倍他司汀(Betahistine)美尼尔氏病西地那非(Sildenafil)美尼尔氏病他克莫司(Tacrolimus)中耳积液肺炎球菌疫苗外耳炎双氯芬酸钠；dexotc急性外耳炎AL-15469A/AL-38905中耳炎阿莫西林/棒酸盐中耳炎链道酶 α (Dornasealfa)中耳炎紫睢花(Echinacea purpurea)中耳炎法罗培南酯(Faropenemmedoxomil)中耳炎左氧氟沙星中耳炎PNCRM9中耳炎肺炎球菌疫苗中耳炎泰利霉素(Telhhromycin)中耳炎Zmax积液性中耳炎兰索拉唑急性中耳炎AL-15469A;AL-38905急性中耳炎阿莫西林急性中耳炎阿莫西林-棒酸盐急性中耳炎阿奇霉素
权利要求
1.一种用于治疗特征在于多个耳部细胞凋亡的耳部疾病或病状的组合物或装置，其包 含治疗有效量的具有实质上低降解产物的抗凋亡剂；且其中所述传递装置包含两个或两个 以上选自以下的特征(i)约0.1重量％至约10重量％之间的抗凋亡剂或其医药学上可接受的前药或盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5.5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒抗凋亡剂；(ν)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；(vi)每克传递装置少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的平均溶解时间；和(ix)约100，OOOcP至约500，OOOcP的表观粘度。
2.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其中所述组合物或装置提供介于约200 与400m0sm/L之间的实际容积渗透摩尔浓度。
3.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其中所述抗凋亡剂释放持续至少3天的 时间。
4.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其中所述医药组合物是耳可接受的热可 逆性凝胶。
5.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其另外包含染料。
6.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其中所述抗凋亡剂呈中性分子、游离酸、 游离碱、盐、前药或其组合形式。
7.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其中所述抗凋亡剂是Akt、Akt激动剂、 或其同源物或模拟物；Bre、Bre激动剂、或其同源物或模拟物；红细胞生成素、红细胞生成 素激动剂、或其同源物或模拟物；fortilin、fortilin激动剂、或其同源物或模拟物；重组 FNK蛋白(例如FNK-TAT融合蛋白)；胃内激素(ghrelin)、胃内激素激动剂、或其同源物或 模拟物；IAP (凋亡蛋白质抑制剂)、IAP激动剂、或其同源物或模拟物；PI3激酶、PI3激酶激 动剂、或其同源物或模拟物；长寿因子(sirtuin)、长寿因子激动剂、或其同源物或模拟物； MAPK/JNK信号传导级联抑制剂；Bcl-2家族成员抑制剂；Fas抑制剂；NF_kB抑制剂；P38抑 制剂；Ca2+通道抑制剂；HO-I抑制剂；卡斯蛋白酶(caspase)抑制剂；钙蛋白酶抑制剂；p53 ； 蛋白激酶Src家族抑制剂；三叶因子、三叶因子激动剂、或其同源物或模拟物；热休克蛋白、 热休克蛋白激动剂、或其同源物或模拟物；载脂蛋白、载脂蛋白激动剂、或其同源物或模拟 物；或其组合。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗凋亡剂是AM-111。
9.根据权利要求1所述的组合物或装置，其另外包含所述抗凋亡剂或其医药学上可接 受的盐、前药或其组合作为立即释放剂。
10.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其中所述抗凋亡剂包含多颗粒。
11.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其中所述抗凋亡剂基本上呈微米尺寸 化粒子形式。
12.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其中所述组合物或装置的PH值介于约 6.0与约7. 6之间。
13.根据权利要求1所述的医药组合物或装置，其中所述耳部疾病或病状是兴奋性毒 性、耳毒性、老年性耳聋或其组合。
14.一种用于治疗特征在于多个耳部细胞凋亡的耳部疾病或病状的方法，其包含投予 有需要的个体包含治疗有效量的抗凋亡剂的鼓室内组合物或装置，所述组合物或装置包含 所述抗凋亡剂的实质上低降解产物，所述组合物或装置另外包含两个或两个以上选自以下 的特征(i)约0.1重量％至约10重量％之间的抗凋亡剂或其医药学上可接受的前药或盐；(ii)约14重量％至约21重量％之间的具有通式E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯 三嵌段共聚物；(iii)适量无菌水，经缓冲以提供介于约5.5与约8. 0之间的pH值；(iv)多颗粒抗凋亡剂；(ν)约19°C至约42°C之间的胶凝温度；(vi)每克传递装置少于约50个菌落形成单位(cfu)的微生物剂；(vii)每公斤个体体重少于约5个内毒素单位(EU)；(viii)约30小时的平均溶解时间；和(ix)约100，OOOcP至约500，OOOcP的表观粘度。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗凋亡剂从所述组合物中释放持续至少3 天的时间。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗凋亡剂基本上呈微米尺寸化粒子形式。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗凋亡剂抑制由谷氨酸盐活性诱导的神经 元或耳部毛细胞的凋亡。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗凋亡剂抑制由以下诱导的神经元或耳部 毛细胞的凋亡氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、糖肽类抗生素、水杨酸、烟碱、放线 MM (actinomycin)、博莱霄素(bleomycin)、顺 白(cisplatin)、卡 白(carboplatin)、长春 新碱(vincristine)、袢利尿剂(loop diuretic)或其组合。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗凋亡剂抑制由以下诱导的耳部毛细胞、 神经细胞、血管纹细胞的凋亡DNA突变积聚、粒线体DNA突变积聚、暴露于喧闹的噪音、感 染、流向耳朵的血流减少或其组合。
全文摘要
本文公开用于以凋亡调节剂组合物和组合物治疗耳部病症的组合物和方法，其中所述凋亡调节剂组合物和组合物通过将这些组合物和组合物直接施用于目标耳结构上或经由灌注施用于目标耳结构中来局部投予罹患耳部病症的个体。
文档编号A61K38/48GK102099013SQ200980127614
公开日2011年6月15日 申请日期2009年7月9日 优先权日2008年7月14日
发明者卡尔·勒贝尔, 叶强, 塞尔希奥·G·杜龙, 安德鲁·M·特拉梅尔, 杰伊·利希特尔, 杰弗里·P·哈里斯, 法布里斯·皮乌, 贝内迪克特·福尔拉特, 路易斯·A·德拉玛丽, 迈克尔·克里斯托弗·斯凯夫 申请人:加利福尼亚大学董事会, 奥德纳米有限公司