专利名称：治疗干眼综合征的组合物和方法
技术领域：
本发明涉及用于缓解干眼综合征的症状的化合物和方法。具体说，本发明涉及提供干眼综合征的持续缓解的维生素E滴眼剂。
背景技术：
干眼综合征或慢性干眼病(CDE)指眼睛长期缺乏充分润滑和润湿。其结果从细微但持久的刺激一直到对眼睛前部组织的炎症。症状包括眼睛持久的干燥、搔抓、发红和烧灼，一些人也发生异物感即感觉眼睛里有东西。对于⑶E，眼睛或者不能产生足够的泪液， 或者产生的泪液蒸发太快。有时，含泪眼可能是干眼综合征导致的，因为过度干燥过度刺激产生泪液水样组分。泪液包括以下三层油状脂质外层；水样泪囊中间层；和粘液或粘蛋白内层。每一层由眼睛不同部分产生(例如，泪囊层由泪腺产生)，因此这些来源中任一个出现问题都可能导致干眼病。⑶E存在以下一些原因。它可能是自然衰老过程的一部分，尤其是在绝经期期间； 是许多药物的副作用，例如抗组胺药、抗抑郁药、某些血压药物、帕金森药物和避孕丸；佩戴隐形眼镜；吸烟；或者因为干燥、多尘或多风气候。空调或干热供暖系统也可能导致干眼病。另一个原因是眨眼不充分，常常发生在需要凝视计算机屏幕的职业中。其它原因包括眼睑闭合不完全、眼睑疾病和泪液产生腺体的缺陷。干眼病有时也与眼睑美容外科手术(眼睑成形术)之后眼睑闭合不完全有关。CDE的风险因素包括激素改变(涉及衰老和绝经)， 用药情况(例如糖尿病)和自身免疫病(例如舍格伦综合征(Sjogren’ s Syndrome)).CDE是一种可能不能完全治愈的进行性疾病(取决于病因)，但是可以控制相关的干燥、搔抓和烧灼。人工泪液(即润滑性滴眼剂)可缓解干燥、搔抓感。Restasis 滴眼剂 (蓖麻油基质中0.05%的环孢霉素)也有助于提高眼睛的泪液产生。将Restasis 滴眼剂置于受患眼睛中，1天2次，相隔约12小时。这些滴眼剂在使用之前必须充分混合，滴眼剂具有乳白色外观。许多人尝试用普通滴眼剂而非人工泪液来治疗干眼病，可能是因为普通滴眼剂比人工泪液便宜得多(通常成本仅仅是含环孢霉素类滴眼剂的五分之一)，并且不要求处方。 这些滴眼剂可能减轻或暂时消除眼睛发红，但它们不能治疗发红的原因是因为干燥、环境刺激还是一些其它问题。此外，常规滴眼剂配方中的血管收缩药通过接触眼睛血管减轻发红，但随时间丧失该功效而导致需要更多用量来实现相同的效果。因此，仍然需要用于治疗⑶E的廉价、有效且长期用药。发明概述本发明提供用于缓解CDE症状或治疗CDE(干眼综合征)的化合物、药物和方法。本发明提供了相对于现有CDE疗法的安全、长效且相对廉价的替代形式。本发明的一个实施方式提供了用作治疗CDE的滴眼剂的由生育酚或生育三烯酚组成的药物。在具体的实施方式中，生育酚是醋酸α-生育酚酯。本发明的另一个实施方式提供了治疗CDE的方法，该方法包括将生育酚或生育三烯酚的滴眼剂置于患有⑶E的对象眼睛中。在具体的实施方式中，生育酚是醋酸α-生育酚酯。另一方面，该方法能够缓解CDE症状至少约1天，例如约4天或约7天。另一个实施方式提供了用于治疗⑶E的由生育酚或生育三烯酚组成的药物，还包含少量(例如约0. 5% )吸收的等张水溶液。在具体的实施方式中，将生育酚或生育三烯酚与水溶液(例如盐水)混合，配制形成局部滴眼剂。另一个实施方式包括生育酚和生育酚乳化剂如TPGS (与聚乙二醇1000(PEG1000) 酯化的琥珀酸α -生育酚酯)。生育酚制剂中(例如，醋酸dl- α生育酚酯)可使用TPGS 以提高水性组分超过约0.5重量％。例如，水性组分和醋酸α-生育酚酯(EA)的稳定混合物可以约1 2至1 4 (水性组分EA)的比例制备，乳化剂TPGS用量约2.5%。这些乳剂是稳定的，适合用作局部制剂如滴眼剂。附图简要说明
图1是柱形图，描绘了在所示天数之前临睡前单独施加一滴醋酸α-生育酚酯到眼睛中的主观舒适度。主观舒适度以量表1-10表示；1表示非常刺激并且右眼感觉肿胀； 10表示非常舒适并且相对于无滴加可耐受。图2显示了在第1天给予兔子1滴醋酸α-生育酚酯(3. 6毫克、3. 9毫克、5. 4毫克或6.0毫克)之后，在7天的时程中兔子泪液中的醋酸α-生育酚酯的水平。图3的柱形图描绘了 9天生育酚/水乳剂中水分蒸发百分率，以水分损失百分率表不。
具体实施例方式应理解，本发明不限于本文所述的具体方法、方案和试剂，这些可发生变化。本文所用术语的目的仅是描述具体实施方式
，不应用来限制本发明的范围，本发明的范围仅受所附权利要求书的限制。在描述中和权利要求书中所用的单数形式包括多个指示物，反之亦然，除非上下文中很明显其另有表示。除非在工作实施例中或者另有说明，本文使用的表示成分用量或反应条件的所有数字应理解为在所有情况中都用词“约”修饰。所有提到的专利和其它公开出版物都参考结合入本文中用于描述和揭示目的，例如该公开出版物中描述的方法可以用于本发明。本文提供这些出版物仅仅是由于其公开早于本申请的申请日。应当注意，关于这一点，不应理解为本发明人承认无法通过享有在先的发明或者其它方式而早于这些公开内容。迄今为止的所有声明或者关于这些文献内容的表示是基于申请人可得到的信息，并不构成对日期和文献内容准确性的承认。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的意思与本发明所属领域的普通技术人员所公知的一样。虽然在本发明的实施或测试过程中可使用任何已知的方法、 装置和材料，本文描述了相关的方法、装置和材料。本发明提供了用于治疗CDE或干眼综合征的组合物和方法。本发明提供了相对于现有的CDE疗法的安全、长效且相对便宜的替代方式。本发明的一个实施方式提供了生育酚或生育三烯酚作为用于治疗干眼病的局部药物的主要组分。在另一个实施方式中，用于治疗⑶E的滴眼剂包含至少约70%的生育酚或生育三烯酚。例如，滴眼剂可包含约70-100%的生育酚或生育三烯酚，包括端值。或者， 滴眼剂可包含约99. 5%的生育酚或生育三烯酚。在另一个实施方式中，将生育酚或生育三烯酚的滴眼剂，例如维生素E，置于对象眼睛中，能够缓解症状至少1天。生育酚和生育三烯酚是最简单的生育酚6-羟基-2-甲基-2-植基色原烷 (phytylchroman)的衍生物。生育酚也是一类通常称为维生素E的天然或合成混合物。 α -生育酚最丰富并且是该类化合物的活性形式。该类化合物的其它成员包括β _、Y -和 δ -生育酚以及α -生育酚衍生物如醋酸α -生育酚酯。有用的生育三烯酚包括d- δ -生育三烯酚、d-i3-、d-Y-生育三烯酚以及它们的酯。本发明的生育酚和生育三烯酚包括生育酚、生育三烯酚的d、1和dl异构体以及它们的酯。具体说，已经采用生育酚及其低水溶性的酯，特别是醋酸α-生育酚酯作为用于递送局部滴眼剂中的药剂的制剂辅料，实现单次施用最长达1周的时间内的药剂持续释放而不干扰视力。因此，本发明的生育酚包括α -生育酚、β -生育酚、Y -生育酚、δ -生育酚、生育酚异构体及其酯，以及醋酸生育酚酯异构体如醋酸α-生育酚酯。适用于本发明的生育酚酯包括与C1-C4直链或支链脂族羧酸形成的生育酚酯和生育三烯酚酯，例如醋酸dl-α -生育酚酯。生育酚和生育三烯酚可以通过合成化学制备，或者它们可以从天然来源如棕榈油获得。在该方面，它们可以由生物可再生且经过检验的有机来源获得。生育酚和生育三烯酚可市售购得，例如从西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich Corp.)(密苏里州的圣路易斯)，MP生物医药公司(MP Biomedicals)(俄亥俄州的梭仑)，或者富士化学工业品公司 (Fuji Chemical Indus.)(臼本富山的中新川君β (Nakaniikawa-gun,Toyama-Pref. , Japan) 获得。全合成的dl-生育酚或醋酸dl-生育酚酯可以从DSM(荷兰海尔伦)或BASF公司 (德国路德维希港(Ludwigshafen am Rhein,Germany))购得。此外，半合成“天然来源”的维生素E可从艾切丹尼尔斯米德兰公司(Archer Daniels Midland Co.)(伊利诺伊州迪凯特市)和卡吉尔有限公司(Cargill，Inc.)(明尼苏达州瓦伊扎塔(Wayzata，MN))购得，通过添加甲基使常规天然β_、Y-、S-生育酚异构体转化为α形式，得到d-α-生育酚。虽然生育酚已用作递送其它药剂的滴眼剂中的组分或者与制剂中的一些其它成分联合用于治疗CDE，但是尚未单独使用生育酚来缓解CDE。此外，虽然维生素E在防止化学品诱导的白内障方面已有研究(Nagata 等，15 (4) J. Ocul. Pharmacol. Ther. 345-50 (1999)； Kojima等，43 Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 43 :1116-2(^2002))，但是还没有以维生素 E作为唯一药物组分用于治疗⑶E的滴眼剂的商业开发。此外，也没有开发持续治疗⑶E的生育酚。更具体说，例如，维生素E的分析和白内障的治疗采用每天5次，每天使用持续9 周。Nagata 等，1999。而且，本发明滴眼剂的简单性避免了额外的活性剂和/或辅料导致的副作用。本发明方法在成本、质量控制和质量保证方面也相对便宜。本发明的方法和组合物能够长效缓解干眼病症状。例如，置于一个对象一只眼睛中的一滴醋酸α-生育酚酯能够缓解至少约1天，或者持续至少约4天。采用本发明药物缓解干眼病症状能够持续1天到1周，到几周，包括端值。例如，采用本发明药物缓解干眼
5病症状能够持续至少1天，至少几天，至少1周，至少2周，或者至少3周。不希望受理论束缚，一旦给予眼睛本发明的滴眼剂，其中的生育酚吸收水和泪液中的其它等张水溶液，因而起储库作用，同时吸收和释放眼睛表面的水性组分以缓解干眼病症状。例如，醋酸生育酚酯可吸收约0. 5%水性组分并用作润滑性运载体以在需要时分配泪液。因此，水性组分包括在眼睛中设置之后吸收的体内泪液以及添加到生育酚滴眼剂中的水性辅料组分如水和盐水。在本发明的一个实施方式中，滴眼剂是99. 5%的生育酚或生育三烯酚，例如醋酸α-生育酚酯。此外，采用额外的生育酚乳化剂如TPGS(与聚乙二醇1000(PEG1000)酯化的琥珀酸α -生育酚酯)(一种FDA-批准的亲脂性α -生育酚)，生育酚制剂的水性组分可以提高至超过约0. 5%。生育酚制剂(例如，醋酸dl- α生育酚酯)中可采用TPGS以提高水性组分超过约0.5重量％。例如，盐水和醋酸α-生育酚酯(EA)的稳定混合物可以约1 2 至1 4(盐水EA)的比例制备(例如，通过超声处理)，乳化剂TPGS用量约2.5%。类似地，水和EA的稳定混合物可以约1 2至1 4(水EA)的比例制备，包括端值，乳化剂TPGS用量约2.5%。因此，这些制剂包含约70-80% ΕΑ。这些乳剂是稳定的，适合用作局部制剂如滴眼剂。
实施例实施例1 醋酸α -生育酚酯的局部施用将一滴醋酸α -生育酚酯(大小约5 μ 1)以液滴形式施用于一位志愿者的右眼中以及另一位志愿者的两只眼睛中，他们均患有与干眼综合征相关的症状并且参与积极的户外生活方式。均未发现刺激或视力模糊。两位志愿者报告干眼病症状缓解持续几天并且在该时间内无重复施用醋酸α-生育酚酯。两位对象均报告干眼病症状缓解持续至少1天。 1位对象报告缓解持续至少7天。实施例2 在佩戴隐形眼镜的个体中缓解CDE症状1位53岁的女性志愿者晚上在一只或两只眼睛中使用1滴醋酸α -生育酚酯，根据主观量表1-10报告刺激性或舒适度(最大刺激记为“1”，最大舒适度记为“10”)，如图1 所示。在第1-5天，个体仅在右眼中滴加一滴。在再次施用滴眼剂之前，个体保持舒适最长达5天。个体能够相对舒适地佩戴隐形眼镜(30-38天)，但是无需每晚施用滴眼剂。实施例3 醋酸α -生育酚酯在给予一滴醋酸α -生育酚酯的兔子泪液中的持续释放本实施例采用各自重4. 5-5.0千克的四只成年新西兰白兔(NZW)(两雄两雌)。将 1滴醋酸α -生育酚酯，各自重3. 6毫克、3. 9毫克、5. 4毫克和6. 0毫克，滴加到每只动物的 1只眼睛中。通过滤纸每天收集泪液样品，称重，在300μ 1 MeOH中洗脱并通过LC/MS/MS分析醋酸生育酚酯(EA)。7天时间范围内检测的泪液EA水平从15 μ g/ml到36 μ g/ml，平均值沈μ g/ml (沈，OOOng/ml)。参见图2。兔子眼凹中可检测的EA水平可能持续超过7天。实施例4 生育酚/水乳剂中的水分蒸发以表1所示比例制备醋酸α -生育酚酯(EA)、聚乙二醇1000琥珀酸d_ α -生育酚酯(TPGS)和水的混合物，称重，并置于20ml-大小的玻璃瓶中。瓶#1至#6各自加盖并超声处理2分钟以得到稳定的乳剂。然后，瓶#1至#8去盖并在环境条件下静置9天。瓶#1至#6中所有乳剂保持稳定。然后称重所有瓶子以测得重量(水分)损失。仅包含EA的瓶 #8重量不变，表明包含水的其它瓶子中的重量损失是因为水分蒸发。结果如图3所示。表1 :EA/水乳剂的水分蒸发
权利要求
1.一种用于缓解干眼病症状的滴眼剂药物，其包含至少约70%的生育酚或生育三烯酚，其中单次给予所述滴眼剂药物能缓解干眼病症状至少约1天。
2.一种用于缓解干眼病症状的滴眼剂药物，其基本上由生育酚或生育三烯酚构成，其中单次给予所述滴眼剂药物能缓解干眼病症状至少约1天。
3.如权利要求1或2所述的滴眼剂药物，其特征在于，所述生育酚或生育三烯酚选自 与C1-C4直链或支链脂族羧酸形成的生育酚酯或生育三烯酚酯，以及生育酚、生育三烯酚及其酯的d、l、dl异构体。
4.如权利要求1-3中任一项所述的滴眼剂药物，其特征在于，所述生育酚酯是醋酸 α-生育酚酯。
5.如权利要求1-4中任一项所述的滴眼剂药物，其特征在于，所述药物还包含水性组分。
6.如权利要求5所述的滴眼剂药物，其特征在于，所述水性组分占所述药物约0.5%。
7.如权利要求5或6所述的滴眼剂药物，其特征在于，所述水性组分占所述药物超过约 0.5%,所述药物还包含乳化剂。
8.如权利要求7所述的滴眼剂药物，其特征在于，所述乳化剂是聚乙二醇1000琥珀酸 d- α -生育酚酯(TPGS)。
9.如权利要求7或8所述的滴眼剂药物，其特征在于，以水性组分生育酚约为1 2 至1 4的比例并且乳化剂用量约为2. 5%来制备所述药物。
10.如权利要求1-9中任一项所述的滴眼剂药物在制备用于治疗人干眼病症状的药物中的应用。
11.一种缓解干眼综合征的症状的方法，其包括局部给予患有干眼病症状的对象的眼睛包含至少约70%生育酚或生育三烯酚的滴眼剂，其中单次给予所述滴眼剂能缓解干眼病症状至少1天。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述生育酚或生育三烯酚是醋酸α-生育酚酯。
13.如权利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述生育酚或生育三烯酚滴眼剂还包含约0.5%的水性组分。
14.如权利要求11或12所述的方法，其特征在于，所述水性组分占所述药物超过约 0.5%,所述药物还包含乳化剂。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述乳化剂是聚乙二醇1000琥珀酸 d- α -生育酚酯(TPGS)。
16.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于，以水性组分生育酚约为1 2至 1 4的比例并且乳化剂用量约为2. 5%来制备滴眼剂。
全文摘要
本发明提供了用于治疗或缓解干眼综合征或慢性干眼病的症状的组合物、药物和方法。更具体说，本发明提供了由生育酚或生育三烯酚滴眼剂构成的药物。在患有干眼病的对象眼睛中单次局部给予生育酚或生育三烯酚滴眼剂能缓解症状至少1天。具体说，滴眼剂药物包含醋酸α-生育酚酯；醋酸α-生育酚酯和约0.5％的水性组分；或者醋酸α-生育酚酯、约2.5％生育酚乳化剂和约20％-30％的水性辅料。
文档编号A61P27/04GK102238949SQ200980140567
公开日2011年11月9日 申请日期2009年10月9日 优先权日2008年10月9日
发明者L·L·伍德, V·翁 申请人:拉姆斯科股份有限公司