稳定的环孢菌素水性组合物的制作方法

专利名称：稳定的环孢菌素水性组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含环孢菌素水溶液的眼用药物组合物以使用所述眼用药物组合物 治疗不同的眼睛病症。
背景技术：
环孢菌素是一类非极性环状低聚肽，具有免疫抑制、抗炎和抗寄生虫性。环孢菌 素-A(CsA)已在应用如牛皮癣、淋巴瘤、骨髓发育异常综合征、干燥综合征、角膜移植和干 眼综合征中用作免疫抑制剂。在人体中，CsA已以2%到较低浓度如约0. 01%到约0. 05% 的浓度用作局部制剂。通常认为CsA局部施用于眼将显著减少结膜和泪腺中活性淋巴细胞的数量。因 此，由于CsA刺激主泪腺和副泪腺的眼泪分泌并避免淋巴细胞所诱导的腺泡细胞凋亡，故 其可对干眼综合征提供治疗。但环孢菌素如环孢菌素A在治疗眼睛疾病和病症中的实用性和有效性因缺乏眼 睛可接受的组合物如滴眼液而受到限制。为了有效的病人依从，需要将病人的不适降至最 低且给药方案方便的环孢菌素滴眼液。但环孢菌素在水中的不溶性是这些化合物的配制中持续存在的问题。其常导致环 孢菌素从水性滴眼液中沉淀，从而导致强烈的眼刺激。环孢菌素在水性滴眼液中的稳定性 对于使这些化合物在室温下具有适当的半衰期也很重要。已尝试通过将环孢菌素溶解在油如植物油中来克服这些困难。但在含油溶液中， 环孢菌素在眼中的分布通常差，从而使有效的临床治疗需要高浓度(≥ 2% )的环孢菌素。 此外，这些含油溶液通常给眼造成不舒服的感觉，从而导致病人依从性差的问题[也有油 长时间损伤角膜表面的报道]。克服环孢菌素在油中的不溶性的其他努力已导致水包油乳液的出现，但作为实际 问题，这些乳液已导致环孢菌素制剂仅具有低有效剂量。为极力解决这些问题，已公开了用配制在水中具有低溶解度的医疗物质时通常使 用的各种表面活性剂如聚氧乙烯20失水山梨醇单油酸酯(Polysorbate 80)和聚氧乙烯氢 化蓖麻油所进行的研究(例如在美国专利5，951，971中)。共同受让的墨西哥PCT申请wo 2004/096261公开，眼用溶液Sophisen (如美国 专利6，071，958中所公开)可溶解环孢菌素-A。所公开的溶液含表面活性、乳化、抗菌和抗 氧化组分，如硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和离子张力剂(tonicity agent)。后两种成分与乳化剂 的组合在中性或酸性PH水平下通常导致眼的刺痛和烧灼。此外，这些溶液因其中采用的抗 菌防腐剂而不能被优化。
发明概述]本申请人已出乎意料地发现，可用包含环孢菌素、甘油和水的组合物克服一些 或全部上述困难，如本文中所公开的，其中所述组合物含低于约0.3%的氯化钠和低于约 0. 04%的硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。在一个方面，所述组合物含量为约0.001%到约的环孢菌素、量介于约0. 1% 到5%之间的甘油、和净化水。所述组合物还含低于约0.3%的氯化钠和低于约0. 04%的硫 酸氢钠或焦亚硫酸钠。在该方面的一个特征中，所述组合物基本无氯化钠和硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。所 述组合物可还包含总量介于3%到8%之间的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脂 肪酸酯。在另一方面，眼用水性组合物包含量为约0. 001%到约0. 5%的环孢菌素、总量介 于3%到8%之间的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚、量为约0. 到约 5%的甘油、量为约0. 2%到约0. 5%的乙醇、量为约0. 到约0. 5%的山梨酸、和净化水。 所述组合物的PH可介于6. 0到7. 5之间，且所述组合物含低于约0. 3%的氯化钠和低于约 0. 04%的硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。此外公开了一种治疗眼睛病症的方法。所述方法包括使眼组织与包含量为约 0. 001%到约的环孢菌素、量介于约0. 到约5%之间的甘油、和净化水的水性组合物 接触。所述组合物含低于约0. 3%的氯化钠和低于约0. 04%的硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。发明详述本发明公开了一种具有改进的稳定性并可提供提高的舒适性的眼用水性组合物。 所述组合物含量为约0. 001 %到约1 %的环孢菌素、量介于约0. 1 %到约5 %之间的甘油、和 净化水。所述组合物含低于约0. 3%的氯化钠和低于约0. 04%的硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。 优选所述组合物的PH介于约6. 0到7. 5的范围内。除非另有指出，否则本文中用到的组合物的组分或成分的浓度以组分或成分的质 量/组合物总体积(即g/mL)表示，并通常以百分数表示。例如，的浓度指Ig每IOOmL 组合物。术语“环孢菌素”和“环孢霉素”在本文中可互换使用，包括天然存在的真菌代 谢物如环孢菌素A、B、C、D和G以及合成和半合成的环孢菌素如二氢-和异-环孢菌素、 [(D)-Ser]8-环孢霉素、
8-环孢霉素、[β -氟-(D)Ala]8_环孢霉素、 [Val]2-[(D)甲硫基-Sar] 3-和[二氢-MeBmt] l_[Val] 2_[ (D)甲硫基-Sar] 3-环孢霉素、 W-(2-羟乙基)_ (D) Ser] 8-环孢霉素和[3，-脱羟-3，-酮基-MeBmt] l_[Val] 2-环孢霉 素。优选的环孢菌素为环孢菌素A(CsA)。可使用至少两种不同的环孢菌素的混合物。环 孢菌素优选以含有效量环孢菌素的非水包油乳化型水性滴眼液局部给予。可使用浓度为约 0. 01-1%、优选约0. 05-0. 5%的环孢菌素。环孢菌素可以所需的任何量局部给予以提供眼 睛病症的改善或消除。例如可用含有效量环孢菌素如约0. 01-1%、优选约0. 05-约0. 5% 的环孢菌素的5微升到1毫升溶液。如前面所提到的，在眼组织的治疗中使用环孢菌素作为活性成分的困难一直 在促使人们寻找无刺激地向眼组织传递环孢菌素的途径。虽然已使用熟知的眼用溶液 Sophisen 来向眼传递环孢菌素，但该制剂具有刺激眼睛且其中使用的一些组分的稳定性欠佳的缺点。本发明所公开的组合物提供的优于先前熟知的眼用组合物的改进在于其提供 改进的组分稳定性并可提供提高的舒适性。具体而言，本发明的组合物的抗微生物防腐效 用得到提高。山梨酸已发现是某些PH值下眼用溶液有效的抗微生物剂。按预期，山梨酸的 效用在山梨酸的PKa即4. 67下将是最佳的。令人惊奇的是，在本发明的溶液中，6. 0到6. 5 的PH对于山梨酸稳定性来说是最佳的并同时仍提供抗微生物效用。此外，据认为，本发明 的溶液将提供改进的舒适性，同时也提供上面提到的改进的稳定性。具体而言，恰当比例的 甘油将提供张力而不有害地影响稳定性。其他改进包括消除大多数或几乎全部(如果不是 全部的话)氯化钠、硫酸氢钠和焦亚硫酸钠而保持稳定性。总而言之，不会想到的是，在本 发明的眼用水溶液中，远离山梨酸的PKa的溶液pH提供山梨酸稳定性同时保持山梨酸的抗 微生物效用。除改进的抗微生物效用和稳定性外，还出乎意料的是这样的溶液也可潜在地 提供改进的舒适性。所有上述特征组合在一起提供了独特地稳定的眼用水溶液。本文中用到的术语“眼睛舒适性”指当组合物与患者的眼组织接触时眼用组合物 对使用者的影响。眼睛舒适性可由患者对患者眼中引入组合物液滴后的反应确定。举例来 说，反应可在1-10的数字尺度上评分，1代表大多不舒适，10代表大多舒适，或所述反应可 指示眼睛舒适性是可接受还是不可接受。此外，眼睛舒适性可通过在动物如兔子中的适宜 研究确定，其中有无刺激可通过观察动物确定。优选本文中公开的眼用组合物具有至少高 于包含较高量焦亚硫酸钠、硫酸氢钠和/或氯化钠的眼用组合物的评分值的评分值。更优 选所述值高出至少2。此外，本文中用到的“眼组织”指与眼相邻或相联系的任何组织。例如，眼组织包 括眼睑、巩膜、角膜、眼球和任何前述支承结构/组织。在即用组合物中可改进眼睛舒适性的一种途径是使用比氯化钠(NaCl)对眼的刺 激小的非离子张力剂。氯化钠是熟知的张力剂，通常用在眼用药物制剂中以使制剂对眼泪 等渗。本文中公开的眼用组合物可用非离子张力剂调节至约正常泪流的渗透压力，如美国 专利6，274，626中所述，该渗透压力相当于2. 5%的甘油溶液。对于常规眼用溶液，以渗透 度量度的渗透压力通常为约225-400m0sm/kg。在本发明的组合物中，适宜的非离子张力调 节剂可包括但不限于甘油和多元醇如葡萄糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇和丙二醇。优选的 张力调节剂包括甘油和丙二醇。本文中公开的眼用组合物基本无离子张力剂如氯化钠或氯 化钾。更优选甘油作为非离子张力剂且浓度为约0. 到约5%、优选约到约3%、更优 选约1. 15%，以便组合物的渗透度为约200到约700m0sm/kg、优选为约200到约400m0sm/kg。本文中用到的表述“无或基本无”指基本不存在特定化学品或化合物的组合物或 其中特定化学品或化合物的量低于引起眼睛不适或引起组合物稳定化所需的量的组合物。 例如，“基本无氯化钠”指组合物所含氯化钠低于约0. 2%。优选“基本无氯化钠”指组合物 所含氯化钠低于约0. 03%。更优选“基本无氯化钠”指组合物所含氯化钠低于约0. 003%。 最优选组合物中不存在氯化钠。为改善本发明的组合物的舒适性，所述组合物基本无硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。为 熟知的氧清除剂的硫酸氢钠或焦亚硫酸钠可用在药物制剂中作为稳定剂。本申请人已出乎 意料地发现，尽管基本无硫酸氢钠或焦亚硫酸钠，但如本文中所述的包含环孢菌素、甘油和 水且硫酸氢钠或焦亚硫酸钠含量低于约0. 04%的眼用水性组合物是稳定的。有利的是，当硫酸氢钠或焦亚硫酸钠处于低浓度或溶液基本无焦亚硫酸钠或硫酸氢钠时，所述组合物被 认为将更舒适。与氯化钠的情况一样，表述“基本无硫酸氢钠或焦亚硫酸钠”指组合物所含硫酸氢 钠或焦亚硫酸钠低于约0. 04%。优选“基本无硫酸氢钠或焦亚硫酸钠”指组合物所含硫酸 氢钠或焦亚硫酸钠低于约0. 004%。更优选“基本无硫酸氢钠或焦亚硫酸钠”指组合物所含 硫酸氢钠或焦亚硫酸钠低于约0. 0004%。最优选组合物中不存在硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。所述组合物还包含在眼组织的治疗中可舒适地使用的表面活性剂。所述表面活性 剂可包括聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖 麻油衍生物或其组合。本文中用到的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯基于的是与氧化乙烯共 聚的山梨醇的脂肪酸酯。一个实例为聚氧乙烯20失水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)， 其亲水_亲油平衡(HLB)值为约15、酸值为约2、羟值为约65-80、皂化值为约45-55。眼用 水性组合物中聚氧乙烯20失水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)与环孢菌素的重量比可 为约1 1到约10 1。优选聚氧乙烯20失水山梨醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)与环孢 菌素的重量比为约4 1到约7 1。本文中用到的聚氧乙烯脂肪酸酯基于的是优选不含任何取代基且链长为14-22 个碳原子、优选16-18个碳原子的饱和脂肪酸。示例性的聚氧乙烯脂肪酸酯包括聚氧乙烯 硬脂酸酯。优选所述聚氧乙烯硬脂酸酯为单酯。优选聚氧乙烯部分的聚合数为约20到约 60。一个实例为聚氧乙烯40单硬脂酸酯(聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40stearate)), 其HLB值为约16. 9、酸值低于1、羟值为约27-40、皂化值为约25-35。眼用水性组合物中聚 氧乙烯40单硬脂酸酯(聚氧乙烯40硬脂酸酯)与环孢菌素的重量比可为约25 1到约 100 1。优选聚氧乙烯40单硬脂酸酯(聚氧乙烯40硬脂酸酯)与环孢菌素的重量比为 约50 1到约75 1。本文中用到的聚氧乙烯烷基醚基于的是具有例如结构式CH3(CH2)x(OCH2CH2)yOH的 脂肪醇，其中χ为约12_18、y为约10-60。一个实例为聚氧乙烯月桂醚，其HLB值为约16. 9、 酸值低于5、羟值为约40-60、密度为约1. 05。聚氧乙烯烷基醚与环孢菌素的重量比可为约 25 1到约100 1。优选聚氧乙烯烷基醚与环孢菌素的重量比为约40 1到约75 1。 聚氧乙烯月桂醚的优选实例为Brij 35 (也称Laureth-23)。当在一个实施方案中组合使用时，眼用水性组合物中存在的聚氧乙烯失水山梨醇 脂肪酸酯与聚氧乙烯脂肪酸酯的总量可介于约3%到约8%之间。眼用水性组合物中存在 的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯与聚氧乙烯脂肪酸酯的优选总量介于约4%到约8%之 间、更优选介于约5%到约8%之间。例如，眼用水性组合物中存在的聚氧乙烯失水山梨醇 脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯的浓度可分别为介于约0. 50%到约0. 55%之间和为约 %。当在另一实施方案中组合使用时，眼用水性组合物中存在的聚氧乙烯失水山梨醇 脂肪酸酯与聚氧乙烯烷基醚的总浓度可介于约5%到约8%之间。例如，眼用水性组合物中 存在的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚的浓度可分别为介于约0. 50%到 约0. 55%之间和为约5%。眼用水性组合物中存在的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧 乙烯烷基醚的浓度可分别为介于约0. 50%到约0. 55%之间和为约7%。当聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯烷基醚以高于约3%的量与离子张力剂和/或硫 酸氢钠或焦亚硫酸钠一起用在眼用组合物中且PH值为约7时，可能导致刺痛和刺激。当包含环孢菌素、甘油和水且氯化钠含量低于约0. 3%、硫酸氢钠或焦亚硫酸钠含量低于约 0. 04%的眼用水性组合物与量分别为4%或更高的聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯烷基醚一 起使用时，出乎意料地发现，所述眼用组合物具有可接受的眼睛舒适性和长期稳定性。优选 所述包含环孢菌素、甘油和水且氯化钠含量低于约0. 3%、硫酸氢钠或焦亚硫酸钠含量低于 约0. 04%且聚氧乙烯脂肪酸酯或聚氧乙烯烷基醚的含量为约4%或更高的眼用水性组合 物的PH介于约6. 0到约7. 5之间。更优选所述pH为约6. 5。所述眼用组合物还可含适宜的抗微生物防腐剂如山梨酸、苯扎氯铵、聚己缩胍和/ 或季铵化合物。抗微生物防腐剂频繁地用于眼用制剂中。事实上，这些防腐剂是多剂量眼 用制剂中需要的以最大限度地减少最终使用者造成的污染和感染。抗微生物防腐剂在产品 的货架寿命内应是稳定的，即不降解。眼用组合物可含量为约0.1到约0.5%的山梨酸。当 使用山梨酸作为抗微生物防腐剂时，PH可调节至约6. 5。如果眼用组合物中存在抗微生物防腐剂，则其优选具有适宜的抗微生物效用，抗 微生物效用通过公认的手段如USP抗微生物效用试验测定。通常认为，如果水性组合物的 PH接近于山梨酸的pKa(4. 67)，则山梨酸的抗微生物效用将得到增强。本申请人已发现，在低于6. 0的pH下，山梨酸降解将削弱如本文中所述包含环 孢菌素、甘油、山梨酸和水且氯化钠含量低于约0. 3%、硫酸氢钠或焦亚硫酸钠含量低于约 0. 04%的眼用水性组合物中山梨酸的效用。出乎意料的是，在远离山梨酸的pKa的6. 0到 7. 5之间的pH下，该山梨酸浓度将在稳定的溶液中提供抗微生物效用。为有效地起到抗微 生物剂的作用，使山梨酸保持稳定是很重要的。抗微生物剂越稳定，则组合物的货架寿命将 越长。关于眼睛舒适性，pH在6. 0到7. 5范围内的组合物比较低pH的组合物对眼组织可 能更舒适。因此，有利的是，在优选PH范围内的本发明组合物更稳定并可提供更高的眼睛 舒适性。本文中用到的术语“降解”一般指活性剂或防腐剂发生化学改变以致活性剂或防 腐剂的药学或药理学性质降低或消除。或者，物理性质如溶解度、稳定性或物理外观改变。 确定一定时间间隔后活性剂或防腐剂的降解量和初始活性剂或防腐剂的浓度的方法是广 泛熟知的。例如，可使用可通过通常用来确定活性剂浓度的检测方法检测的活性剂来确定 活性剂浓度相对于其初始配制浓度是否已降低。为测定降解的目的，所述检测方法可仅测 定活性成分的浓度或可表征组合物的任何其他组分如已知的降解产物。组合物溶液物理外 观的目检也可提供稳定性的定性指示。本文中公开的眼用组合物可还含金属螯合剂。举例来说，眼用组合物可含量为约 0.01%到约的乙二胺四乙酸(EDTA)。再关于pH，通常仅需要少量酸或碱来调节溶液的初始pH。举例来说，适于调节pH 的酸和碱为盐酸、氢氧化钠、富马酸和富马酸/富马酸钠。包含环孢菌素、非离子张力剂如 甘油、和水的眼用组合物可任选含缓冲体系来保持组合物的pH。优选溶液pH的调节不同时 使用酸和碱以避免形成盐。所述眼用组合物可含量为约0. 01%到约0. 2%的硼酸和/或量 为约0. 01到约0. 5%的硼酸钠。可使用硼酸和/或硼酸钠的其他范围。所述眼用组合物的pH通常为4-7. 5，优选为约6. 0到约7. 0，最优选为约6. 5。也 可使用缓冲剂(如包括柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐等的缓冲剂；或具有内在抗微 生物性质的缓冲剂如硼酸钠/硼酸缓冲剂)来获得(或保持)所需的组合物PH。
所述眼用组合物还可含抗组胺剂和/或肥大细胞稳定剂。例如，所述抗组胺剂/ 肥大细胞稳定剂可为酮替芬、去甲酮替芬、10-羟基-酮替芬或10-羟基-去甲酮替芬、或这 些化合物的药学可接受的盐和/或光学异构体。抗组胺剂和/或肥大细胞稳定剂可以任何 有效浓度存在于所述组合物中。优选所述浓度为约0. 01%到约0. 5%，更优选为约0. 02% 到约0. 4%，最优选为约0. 03%到约0. 15%。所述眼用组合物还可含留族抗炎剂。优选的留族抗炎剂为皮质留。优选的皮质 甾包括阿氯米松、安西缩松、倍他米松、倍他米松、戊酸倍他米松、氯倍他索、氯可托龙、氢化 可的松、可的松、羟泼尼缩松、去羟米松、地塞米松、双氟拉松、双氟泼尼酯、氟甲松、氟轻松、 氟轻松醋酸酯、氟甲龙、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酮缩氟氢羟龙、氟替卡松、哈西奈德、商倍他 索、氢化可的松、甲泼尼龙、莫米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙及其混合物。留族抗炎剂可以任何有效浓度存在于组合物中。优选所述浓度为约0. 01%到约 5 %，优选为约0. 02 %到约3 %，更优选为约0. 1 %到约2 %。所述眼用组合物还可含适用于局部应用于眼组织的非留族抗炎剂(NSAID)。例 如，NSAID可包括溴芬酸(Xibrom)、酮咯酸(Acular)、双氯芬酸(Voltaren)或氟比洛芬 (Ocufen)。非留族抗炎药(NSAID)可以任何有效浓度存在于组合物中。优选所述浓度为约 0.01%到约5 %，优选为约0. 02 %到约3 %，更优选为约0. 1 %到约2 %。本文中所公开的包含环孢菌素、甘油和水的组合物(其中所述组合物无或基本无 氯化钠和/或硫酸氢钠或焦亚硫酸钠)出乎意料地稳定。在55°C和40% RH下至少四周 内，这样的组合物中降解的环孢菌素不超过约10%且降解的山梨酸不超过约20%。环孢菌 素眼用组合物可稳定化为在25°C和40% RH下至少四周内降解的环孢菌素不超过约10%。 上述稳定性可扩展至甚至更长时间，例如两、三、四、五、六或十二个月。包含环孢菌素、甘油 和水且氯化钠含量低于约0. 3%、硫酸氢钠或焦亚硫酸钠含量低于约0. 04%的眼用水性组 合物的稳定性导致降解的环孢菌素低于约20%。优选低于约15%、更优选低于约10%、最 优选低于约5%重量的环孢菌素降解。本文中公开的组合物可无或基本无聚合物，所述聚合物包括脱乙酰壳多糖、线形 多糖化合物如透明质酸化合物；生物相容性聚合物/增稠剂如聚氧乙烯_聚氧丙烯共聚物 及丙烯酸均聚物和共聚物；和/或除环孢菌素外的活性剂。如本文中所公开的眼用组合物也可用于治疗干眼病症，包括炎性干眼病症。眼用 组合物可配制为单或多剂量单位，使用或不使用防腐剂，并可通过混合不同的成分制备。所 述组合物可以单或多剂型包装在例如封闭瓶、管、小瓶或自材料如玻璃或塑料制成的其他 容器中。如本文中所公开的眼用组合物优选基本无水包油乳液。此外，所述组合物优选为 局部组合物。例如，所述局部组合物可呈滴眼液形式。如本文中所公开的眼用组合物可比 不含这样的化合物组合或者为水包油乳液的类似组合物具有显著较高的环孢菌素角膜渗 透性。本文中所公开的眼用组合物可用于治疗眼睛病症。眼睛病症包括例如干眼病(包 括炎性干眼病)、过敏、变应性结膜炎、角膜结膜炎、眼红、眼痒或其组合。治疗眼睛病症的方 法包括给予患干眼病的病人有效量的本文中所述的眼用组合物。所述有效量为将减轻或消 除眼睛病症的病源或症状的任何量。本文中所公开的组合物可以液滴给予，可每天两次向患或易患变应性结膜炎的患者的眼睛给予一滴所述组合物，但可以或高或低的给药频率使 用或多或少的所述组合物，具体取决于多个因素，包括特定组合物的构成和患者表现的症 状。所述眼用组合物可用于例如变应性结膜炎的体征和症状(包括眼痒和眼红)的治 疗和暂时性预防。治疗变应性结膜炎的方法包括给予患或易患变应性结膜炎的病人有效量 的本文中所述的眼用组合物。本文中所公开的组合物可用来例如治疗、改善或减轻干眼和/或过敏所导致的病 症。例如，本发明的组合物可局部应用以治疗、改善或减轻干眼或其症状、变应性结膜炎或 其症状如眼红、眼痒或其组合的严重性。本文中所公开的眼用组合物可配制为单或多剂量单位，并可通过混合成分制备。 所述组合物可以单或多剂型包装在例如封闭瓶、管、小瓶或自材料如玻璃或塑料制成的其 他容器中。
实施例下面的实施例示意本发明的实施方案而不应理解为限制。尽管阐明本发明的宽范 围的数值范围和参数是近似值，但特定实施例中给出的数值是尽可能精确的。但任何数值 均固有地含一定的不确定性，如其中可确定或估计标准偏差的相应测定值(如PH)的标准 偏差所表达的。举例来说，PH值应视为在+/-0.2的范围内。下面描述的实施例在表1和2 中给出。实施例1对照向加热至70V的170. 04g水中加入14. Olg聚氧乙烯40硬脂酸酯并让所得溶液 冷却至550C ο向该溶液中加入0. 2032g EDTA 二水合物、0. 6008g氯化钠、0. 1912g硼酸和 0. 4404g山梨酸并搅拌直至溶解。让溶液冷却至室温并加入0. 0802g硫酸氢钠或焦亚硫酸 钠。所得溶液命名为阶段I对照。向0. 7852g乙醇中加入0. 2015g环孢菌素。搅拌环孢菌素直至完全溶解。向该溶 液中加入Polysorbate 80(1.0755g)并搅拌直至溶解。所得溶液命名为阶段II对照。将阶段II对照溶液定量地加到阶段I对照溶液中。搅拌过夜使环孢菌素完全溶 解。所得溶液命名为阶段III对照溶液。将阶段III对照溶液稀释至最终重量200. 03g。基本如上面关于阶段I对照溶液所述制备替代的对照溶液，改动如下。让聚氧乙 烯40硬脂酸酯、EDTA 二水合物、氯化钠、硼酸和山梨酸的水溶液在55°C的温度下保持30分 钟，然后冷却至室温。加入硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。如上制备替代的阶段II和阶段III对 照溶液。各个这些对照溶液的内容物在表1中总地作为对照给出。样品A向加热至70°C的163. 09g水中加入14. 04g聚氧乙烯40硬脂酸酯并让溶液冷却至 550C ο向该溶液中加入0. 2014g EDTA 二水合物、2. 33g甘油、0. 1913g硼酸和0. 4413g山梨 酸并搅拌直至溶解。让溶液在55°C的温度下保持30分钟，然后冷却至室温。该溶液命名为 阶段IA。向0. 7933g乙醇中加入0. 2019g环孢菌素。搅拌环孢菌素直至完全溶解。向该溶液中加入聚山梨醇酯80(1. 0741g)并搅拌直至溶解。该溶液命名为阶段IIA。将阶段IIA溶液定量地加到阶段IA溶液中。搅拌过夜使环孢菌素完全溶解。将 该溶液稀释至最终重量200. 02g并命名为样品A。样品B向加热至70°C的164. 64g水中加入13. 99g Brij 35，然后让溶液冷却至55°C。向 该溶液中加入0. 2001g EDTA 二水合物、2. 33g甘油、0. 191 Ig硼酸和0. 4413g山梨酸并搅拌 直至溶解。让所得溶液在55°C的温度下保持30分钟，然后冷却至室温。该溶液命名为阶段 IB。向0.7975g乙醇中加入0.2002g环孢菌素，搅拌直至环孢菌素完全溶解。然后向 溶液中加入聚山梨醇酯80(1.0789g)并搅拌直至溶解。该溶液命名为阶段IIB。将阶段IIB溶液定量地加到阶段IB溶液中。搅拌过夜使环孢菌素完全溶解。将 该溶液稀释至最终重量200. 03g并命名为样品B。样品C向加热至70°C的160. 16g水中加入11.98g Brij 35，然后让溶液冷却至55°C。向 该溶液中加入0. 1999g EDTA 二水合物、2. 33g甘油、0. 1899g硼酸和0. 1112g山梨酸并搅拌 直至溶解。让溶液在55°C的温度下保持30分钟，然后冷却至室温。该溶液命名为阶段IC。向0.7912g乙醇中加入0.2009g环孢菌素，搅拌直至环孢菌素完全溶解。然后向 溶液中加入聚山梨醇酯80(1.0796g)并搅拌直至溶解。该溶液命名为阶段IIC。将阶段IIC溶液定量地加到阶段IC溶液中。搅拌过夜使环孢菌素完全溶解。将 该溶液稀释至最终重量200. 02g并命名为样品C。样品D向加热至70°C的163. 62g水中加入10. 05g Brij 35，然后让溶液冷却至55°C。向 该溶液中加入0. 2007g EDTA 二水合物、2. 31g甘油、0. 1892g硼酸和0. 4412g山梨酸并搅拌 直至溶解。让溶液在55°C的温度下保持30分钟，然后让溶液冷却至室温。该溶液命名为阶 段ID。向0.7985g乙醇中加入0.2012g环孢菌素，搅拌直至环孢菌素完全溶解。然后向 溶液中加入聚山梨醇酯80(1.0742g)并搅拌直至溶解。该溶液命名为阶段IID。将阶段IID溶液定量地加到阶段ID溶液中。搅拌过夜使环孢菌素完全溶解。将 该溶液稀释至最终重量200. 02g并命名为样品D。样品E向加热至70°C的160. 81g水中加入14. Olg Brij 35并让溶液冷却至55°C。向该 溶液中加入0. 1997g EDTA 二水合物、2. 32g甘油、0. 1917g硼酸和0. 4405g山梨酸并搅拌直 至溶解。让溶液在55°C的温度下保持30分钟，然后冷却至室温。该溶液命名为阶段IE。向0.7982g乙醇中加入0.4024g环孢菌素，搅拌直至环孢菌素完全溶解。然后向 溶液中加入聚山梨醇酯80(1.0765g)并搅拌直至溶解。该溶液命名为阶段IIE。将阶段IIE溶液定量地加到阶段IE溶液中。搅拌过夜使环孢菌素完全溶解。将 该溶液稀释至最终重量200. 03g并命名为样品E。样品F向加热至70°C的163. 99g水中加入13. 99g Brij 35，然后让溶液冷却至55°C。向该溶液中加入0.0695g富马酸去甲酮替芬、0. 2009g EDTA二水合物、2. 39g甘油、0.1904g硼 酸和0. 4403g山梨酸并搅拌直至溶解。让溶液在55°C的温度下保持30分钟，然后冷却至室 温。该溶液命名为阶段IF。向0.7935g乙醇中加入0.2001g环孢菌素，搅拌直至环孢菌素完全溶解。然后向 溶液中加入聚山梨醇酯80(1.0769g)并搅拌直至溶解。该溶液命名为阶段IIF。将阶段IIF溶液定量地加到阶段IF溶液中。搅拌过夜使环孢菌素完全溶解。将 该溶液稀释至最终重量200. 03g并命名为样品F。
权利要求
一种眼用水性组合物，所述眼用水性组合物包含(a)量为约0.001％到约1％的环孢菌素；(b)量介于约0.1％到约5％之间的甘油；和(c)净化水；(d)其中所述组合物含低于约0.3％的氯化钠和低于约0.04％的焦亚硫酸钠。
2.权利要求1的眼用水性组合物，其中所述眼用水性组合物的pH介于约6.0到约7.5 之间。
3.权利要求1的眼用水性组合物，其中所述眼用水性组合物的pH为约6.5。
4.权利要求1的眼用水性组合物，其中所述组合物基本无氯化钠。
5.权利要求1的眼用水性组合物，其中所述组合物基本无焦亚硫酸钠。
6.权利要求1的眼用水性组合物，其中所述组合物基本无氯化钠和焦亚硫酸钠且是稳 定的。
7.权利要求1的眼用水性组合物，所述组合物还包含总量介于约7%到约8%之间的聚 氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯脂肪酸酯。
8.权利要求7的眼用水性组合物，其中所述聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯 脂肪酸酯的HLB值各介于约15到约17之间。
9.权利要求7的眼用水性组合物，其中所述聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯以介于约 0. 50%到约0. 55%之间的量存在，所述聚氧乙烯脂肪酸酯以约7%的量存在。
10.权利要求7的眼用水性组合物，其中所述聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯为聚氧乙 烯20失水山梨醇单油酸酯。
11.权利要求7的眼用水性组合物，其中所述聚氧乙烯脂肪酸酯为聚氧乙烯40单硬脂 酸酯。
12.权利要求1的眼用水性组合物，所述组合物还包含量为约0.2%到约0. 5%的乙醇。
13.权利要求1的眼用水性组合物，所述组合物还包含量为约0.01%到约0. 2%的硼酸。
14.权利要求1的眼用水性组合物，所述组合物还包含量为约0.01%到约0. 5%的山梨酸。
15.权利要求14的眼用水性组合物，其中所述山梨酸的含量为约0.2%到约0.3%且所 述组合物是稳定的。
16.权利要求1的眼用水性组合物，所述组合物还包含量为约0.01 %到约1 %的乙二胺 四乙酸。
17.权利要求1的眼用水性组合物，所述组合物还包含治疗有效量的选自抗组胺剂、肥 大细胞稳定剂、留族抗炎剂、非留族抗炎剂及其混合物的成分。
18.一种治疗眼睛病症的方法，所述方法包括使眼组织与水性组合物接触，所述水性组 合物包含(a)量为约0.001%到约的环孢菌素；(b)量介于约0.到约5%之间的甘油；和(c)净化水；(d)其中所述组合物含低于约0.3%的氯化钠和低于约0. 04%的焦亚硫酸钠。
19.权利要求18的方法，其中所述组合物还包含量为约0.01%到约0. 5%的山梨酸且 所述组合物是稳定的。
20.一种眼用水性组合物，所述眼用水性组合物包含(a)量为0.的环孢菌素；(b)量为1.15%的甘油；(c)量为7%的聚氧乙烯40硬脂酸酯；(d)量为0. 的 EDTA;(e)量为0.095%的硼酸；(f)量为0.22%的山梨酸；(g)量为0. 537% 的 Polysorbate 80 ；和(h)量为0.395%的乙醇。(i)其中所述组合物含低于约0.3%的氯化钠和低于约0. 04%的焦亚硫酸钠。
全文摘要
本发明公开了一种眼用水性组合物。所述组合物可包含量为约0.001到约1％的环孢菌素、甘油和净化水，其中所述组合物基本无NaCl和硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。所述组合物可用于治疗眼睛病症。
文档编号A61K38/00GK101990437SQ200880127944
公开日2011年3月23日 申请日期2008年11月17日 优先权日2008年1月4日
发明者W·F·斯特林格 申请人:阿尔康药品有限公司