专利名称：取代的羟吲哚衍生物及其用于治疗加压素依赖性疾病的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的羟吲哚衍生物，包含它们的药物组合物，及它们用于治疗 加压素(Vasopressin)依赖性疾病的应用。
背景技术：
加压素是一种对器官和组织发挥各种作用的内源性激素。人们怀疑，加压素系统 于各种疾病状态，例如心力衰竭和高血压有关。当前，已知三种受体作13，￥113或￥3和￥2)， 加压素通过它们介导其很多作用。因此，研究这些受体的拮抗剂来作为治疗疾病的可能的 新的治疗途径(M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998，7 (5)，729-740)。本文描述了在1位具有苯磺酰基的新的取代的羟吲哚类化合物。先前已经描述 了 1-苯磺酰基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮作为加压素受体的配体。WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 和 WO 01/98295 也描述 了在羟吲哚结构的1位具有芳基磺酰基的衍生物。这些化合物不同于本发明的化合物重大 不同在于3位的取代基。因此，WO 93/15051和WO 98/25901描述了作为加压素受体的配体的1_苯磺酰 基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮类，其中羟吲哚结构的3位被2个烷基取代，这两个烷基也 可以一起形成环烷基(螺连接)。作为可替代的方式，该螺环可以包含杂原子，例如氧和氮 (任选具有取代基)。WO 95/18105描述了作为加压素受体的配体的1-苯磺酰基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮类，在3位具有氮原子。此外，在3位连接有选自任选取代的烷基、环烷基、苯基或 苄基的基团。WO 03/008407描述了 1-苯磺酰基羟吲哚，其中吡啶基哌嗪通过脲、氨基甲酸酯、 或2-氧代乙基连接到羟吲哚的3位。除了与加压素Vlb受体的结合亲和力以外，其他性质对于治疗和/或预防加压 素_依赖性疾病也是有利的，例如1.)与加压素Vla受体相比，对加压素Vlb受体具有选择性，即，对Vla受体的结合 亲和力(Ki(Vla)(以单位“纳摩尔”(nM)确定)和对Vlb受体的结合亲和力(Ki(Vlb))(以 单位“纳摩尔”(nM)确定)的商。商Ki (Via)/Ki (Vlb)越大，意味着对Vlb选择性越大；2.)与加压素V2受体相比，对加压素Vlb受体具有选择性，即，对V2受体的结合亲 和力(Ki (V2)(以单位“纳摩尔”(nM)确定)和对Vlb受体的结合亲和力(Ki(Vlb))(以单 位“纳摩尔”(nM)确定)的商。商Ki (V2) /Ki (Vlb)越大，意味着对Vlb选择性越大；3.)与催产素OT受体相比，对加压素Vlb受体具有选择性，即，对OT受体的结合亲 和力(Ki(OT)(以单位“纳摩尔”(nM)确定)和对Vlb受体的结合亲和力(Ki(Vlb))(以单 位“纳摩尔”(nM)确定)的商。商Ki (OT) /Ki (Vlb)越大，意味着对Vlb选择性越大。4.)代谢稳定性，例如在各种物种(例如大鼠或人)的肝微粒体中体外测定的半衰
5.)对细胞色素P450 (CYP)酶没有或只有很小的抑制细胞色素P450 (CYP)是对 具有酶活性(氧化酶)的血红素蛋白的超家族的统称。它们对于外来物质例如药物或外源 性化学物质在哺乳动物机体中的降解(代谢)也是特别重要的。人有机体中CYP主要代表 性的类型和亚型是CYP 1A2，CYP 2C9，CYP 2D6和CYP 3A4。在同时使用通过这些酶系统降 解的CYP 3A4抑制剂(例如，葡萄柚汁、西咪替丁、红霉素)和药物，并由此在酶的相同结合 位点竞争，将会减缓降解，并由此增强人们不希望有的所施用药物的效果和副作用；6.)适当的水溶解性(单位mg/ml)；7.)适当的药代动力学(在血浆或在组织例如脑中本发明的化合物的浓度的经时 变化)。可以通过下列参数来描述药代动力学半衰期(以小时计)，分布体积(以1 .kg—1 计)，血浆-清除率(以1 · h—1 · kg—1计)，AUC ( “曲线下面积”，浓度-时间曲线下的面积， 以ng · h · Γ1计)，口服生物利用度(口服给药后AUC和静脉内给药后AUC的剂量-校准 比率)，所谓的脑-血浆比(脑组织中AUC和血浆中AUC的比例)；8.)不阻断或仅稍微阻断hERG通道阻断hERG通道的化合物会导致QT间隔期延 长，并由此导致对心律的严重干扰(例如，所谓“扭转型室性心动过速”)。可以通过在文献 (G. J. Diaz 等人，Journal of Pharmacological and Toxicological Methods，50 (2004)， 187-199)中描述的使用放射性标记的多非利特的替代分析法来确定化合物阻断hERG通道 的潜能。在该“多非利特分析”中，IC50越小，意味着有效阻断hERG的可能性越大。此外，可 以在用hERG通道转染的细胞上通过所谓“全细胞膜片钳”，通过电生理实验来确定对hERG ifiiSWtfiifr (G. J. Diaz^A Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50(2004)，187-199)。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供用于治疗或预防各种加压素依赖性疾病的化合 物。该化合物具有较高的活性和选择性，特别是对加压素Vlb受体具有较高的亲和性和选 择性。此外，本发明的物质具有上述优点1.)-8.)中的一个或多个。通过式I的化合物实现了该目的。
权利要求
式I的化合物其中X1是 O 、 O CH2 、 O C(＝O) 、 NR11 、 NR11 CH2 或 NR11 C(＝O) ；X2是单键、CO或CH2；X3是N或CH；X4是N或CH；A是亚苯基或具有1或2个氮原子作为环成员的6 元亚杂芳基，其中亚苯基或亚杂芳基可以被1或2个基团R10取代；R1和R3彼此独立地是氢、C1 C3 烷基、C1 C3 氟烷基、C1 C3 烷氧基、C1 C3 氟烷氧基、卤素或CN；R2是氢或甲氧基；其中基团R1、R2和R3中的至少一个是氢；R4是氢或C1 C4 烷基；R5是乙氧基、氟化乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或异丙氧基；R6是氢或甲基；R7是氢、I、Br、Cl、F或CN；R8是氢、I、Br、Cl、F或CN；R9是C1 C3 烷基或C1 C3 氟烷基；R10是C1 C3 烷基、C1 C3 氟烷基、C1 C3 烷氧基或C1 C3 氟烷氧基；R11是氢、C1 C4 烷基、C1 C4 氟烷基、C1 C4 烷氧基或C1 C4 氟烷氧基；a是0，1或2；和m和n彼此独立地是1或2；和它们的药学可接受的盐和前药。FPA00001211590800011.tif
2.权利要求1要求保护的化合物，其中R1是氢、甲氧基、乙氧基、氟代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
3.权利要求2要求保护的化合物，其中R1是氢、甲氧基或三氟甲氧基。
4.权利要求3要求保护的化合物，其中R1是氢或甲氧基。
5.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中R2是氢。
6.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中R3是氢或甲氧基。
7.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中R4是氢、甲基或乙基。
8.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中R5是乙氧基或氟化乙氧基。
9.权利要求要求保护的化合物8，其中R5是乙氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙 氧基。
10.权利要求要求保护的化合物9，其中R5是乙氧基。
11.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中R6是氢。
12.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中R7和R8不同时为CN。
13.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中R7是CN和R8是H或F。
14.权利要求1-12中任一项要求保护的化合物，其中R7是I和R8是H或F。
15.权利要求1-12中任一项要求保护的化合物，其中R7是Cl和R8是H或F。
16.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中R9是甲基或乙基。
17.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中Rltl是甲基或甲氧基。
18.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中R11是H。
19.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中a是0。
20.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中X1是_0-C(= 0) -、-NH-、-NH-CH2-或-NH-C ( = 0)-。
21.权利要求20要求保护的化合物，其中X1是-NH-CH2-。
22.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中X2是单键。
23.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中X3是N，和m和η两者都是2。
24.权利要求1-22中任一项要求保护的化合物，其中X3是CH，和m和η两者都是2或 两者都是1，或者m是1，和η是2。
25.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中X4是N。
26.前述任一权利要求要求保护的化合物，其中A是亚苯基。
27.权利要求26要求保护的化合物，其中A是1，4_或1，3_亚苯基。
28.权利要求1-25中任一项要求保护的化合物，其中A是亚吡啶基或亚嘧啶基。
29.权利要求要求保护的化合物28，其中A是3，5-或3，6-亚吡啶基。
30.权利要求1-27中任一项要求保护的化合物，其中 R1是H或甲氧基；R2 是 H;R3是甲氧基；R4是H、甲基或乙基；R5是乙氧基；R6 是H;R7 是 CN ；R8是H或F ；X1 是-NH-或-NHCH2-； X2是单键； X3 是N; X4 是 N;A是1，4_亚苯基； a是0 ；禾口 m禾口 η是2。
31.权利要求30要求保护的化合物，其中 R1是H或甲氧基；R2 是 H; R3是甲氧基； R4是H或甲基； R5是乙氧基; R6 是H; R7 是 CN ； R8是H或F; X1 是-NHCH2-； X2是单键； X3 是N; X4 是 N;A是1，4_亚苯基； a是0，和 m禾口 η是2。
32.式XVIII的化合物(XVIII)
33.权利要求32要求保护的化合物，其中R12是卤素。
34.药物组合物，其包含至少一种如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物和 /或至少一种其药学可接受的盐或前药和至少一种药学接受的载体。
35.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防加压素依赖性疾病的药物中的应用。
36.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防选自糖尿病、胰岛素耐受性、夜间遗尿症、失禁和其中发生血液凝固 障碍的疾病的疾病和/或用于延迟排尿的药物中的应用。
37.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防选自高血压、肺动脉高血压、心力衰竭、心肌梗塞、冠状动脉痉挛、不 稳定心绞痛、PTCA(经皮经腔冠状动脉血管成形术)、心脏局部缺血、肾脏系统障碍、水肿、 肾血管痉挛、肾皮质坏死、低钠血症、低钾血症、Schwartz-Bartter综合征、胃肠道障碍、胃 血管痉挛、肝硬化、胃肠溃疡、呕吐、化疗期间发生的呕吐和晕动病的疾病的药物中的应用。
38.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防选自情感性疾病的疾病的药物中的应用。
39.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防选自焦虑症和应激依赖性焦虑症的疾病的药物中的应用。
40.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防选自记忆效率障碍和阿尔茨海默病的疾病的药物中的应用。
41.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防选自精神病和精神障碍的疾病的药物中的应用。
42.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防选自库兴综合征和其他应激依赖性疾病的疾病的药物中的应用。
43.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防选自睡眠障碍的疾病的药物中的应用。
44.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防选自抑郁症的疾病的药物中的应用。
45.权利要求44要求保护的应用，其用于治疗和/或预防儿童期发病的情绪障碍。
46.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防血管舒缩症状和/或温度调节误差函数的药物中的应用
47.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防药物_、药剂_和/或通过其他因素介导的依赖性；通过戒除一种或 多种介导依赖性的因素所导致的应激；和/或应激诱导的对药物_、药剂_和/或通过其他 因素介导的依赖性的复发的药物中的应用。
48.如权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或其药学可接受的盐或前药在制 备用于治疗和/或预防选自精神分裂症和精神病的疾病的药物中的应用
49.一种用于治疗如权利要求35-48中任一项所定义的疾病的方法，其中将有效量的至少一种权利要求1-31中任一项所定义的式I的化合物或至少一种其药学可接受的盐或 前药或权利要求34的药物组合物施用于患者。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)的取代的羟吲哚衍生物，包含所述衍生物的药物组合物，及其用于治疗加压素依赖性疾病的应用。
文档编号A61K31/4439GK101959878SQ200880127614
公开日2011年1月26日 申请日期2008年12月23日 优先权日2007年12月27日
发明者A·内茨, L·翁格尔, T·乌斯特, W·卢比希, W·布拉杰, W·霍恩贝格尔, W·韦内特 申请人:雅培股份有限两合公司