专利名称：N-杂环基-6-杂环基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法和其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法及其在治疗或预 防涉及Nurr-I细胞核受体(也称为NR4A2、NOT、TINUR、RNR-I和HZF3)的疾病中的治疗用途。
发明内容
本发明一个主题是碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物
权利要求
碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物其中X表示杂环基，其任选取代有一个或多个基团，所述基团彼此独立地选自下述基团或原子卤素、(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷基、NRaRb、氰基、氧代基团、COOR8，所述烷基和烷氧基任选取代有一个或多个卤素原子；R1表示氢原子、卤素原子、(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷基、氨基或NRaRb；所述烷基和烷氧基任选取代有一个或多个以下基团或原子卤素原子、羟基、氨基或(C1 C6)烷氧基；R2表示杂环基，该基团任选取代有一个或多个基团，所述基团彼此独立地选自下述基团或原子羟基、(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基、卤素、氰基、NRaRb、 CO R5、 CO NR6R7、 CO O R8、 NR9 CO R10，所述(C1 C6)烷基和(C1 C6)烷氧基任选取代有一个或多个以下基团或原子卤素原子、羟基、NRaRb或氧代基团；R3表示氢原子、(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基或卤素原子；R4表示氢原子、(C1 C4)烷基、(C1 C4)烷氧基或氟原子；R5表示氢原子、苯基或(C1 C6)烷基；R6和R7可相同或不同，且表示氢原子或(C1 C6)烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子形成4至7元环，所述环任选包含选自N、O和S的另外杂原子；R8表示(C1 C6)烷基；R9和R10可相同或不同，且表示氢原子或(C1 C6)烷基；Ra和Rb彼此独立地表示氢原子、(C1 C6)烷基，或Ra和Rb与它们所连接的氮原子形成4至7元环，所述环任选包含选自N、O和S的另外杂原子。FPA00001213365400011.tif
2.根据权利要求1的碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中X表示杂环基，其任选取代有一个或多个基团，所述基团彼此独立地选自卤素原子。
3.根据权利要求1或2的碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中 R^R3和R4表示氢原子。
4.根据前述权利要求中任一项的碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中R2表示杂环基，该基团任选取代有一个或多个基团，所述基团彼此独立地选自下述基 团或原子=(C1-C6)烷基、NRaRb，所述(C1-C6)烷基任选取代有一个或多个以下基团或原子 卤素原子或羟基，Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基。
5.根据前述权利要求中任一项的碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中X表示吡啶基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、噻吩基或噁唑基，这些基团任选取 代有氟原子，R2表示吡啶基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、三唑基或吡唑基，这些基团任选取代有NH2或羟基甲基， R1^R3和R4表示氢原子。
6.根据前述权利要求中任一项的式(I)化合物，其中所述化合物选自 6- (6-氨基吡啶-2-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其盐 酸盐(1 2) 6-(1Η-咪唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N，6- 二(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(异噁唑-4-基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(6-氟吡啶-2-基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(吡啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(异噁唑-3-基)-6-(卩比啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(吡啶-2-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(1H-吡唑-3-基)-6-(批啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-吡咯-3-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(异噁唑-4-基)-6-(1Η-吡唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(异噁唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(噁唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(异噁唑-3-基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(异噁唑-4-基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(异噁唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]-N-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]-N-(异噁唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]-N-(异噁唑-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-咪唑-4-基)-N-(异噁唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-吡咯-3-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(6-氟吡啶-2-基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(异噁唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(噁唑-2-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(6-氟吡啶-2-基)-6-(1，3-噁唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(噁唑-2-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(6-氟吡啶-2-基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(异噁唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]-N-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]-N-(噻吩-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 ^(噻吩-3-基)-6-(1!1-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a] 口比啶_2_甲酰胺 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺及 其盐酸盐(1 2) 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺及其盐 酸盐(1 2) 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(异噁唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺及其 盐酸盐(1 2) 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶-2-甲酰 胺及其盐酸盐(1 2) 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(异噁唑-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其 盐酸盐(1 2) ^(卩比啶-2-基)-6-(1!1-吡咯-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺及其三氟 乙酸盐(1 1) N-(异噁唑-3-基)-6-(1Η-吡咯-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1H-吡咯-3-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶-2-甲酰胺 N-(噁唑-2-基)-6-(1Η-吡咯-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(异噁唑-4-基)-6-(1Η-吡咯-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-吡唑-3-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-吡唑-3-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其三氟 乙酸盐(1 1) 6-(1Η-吡唑-3-基)-N-(l，3-噻唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺及其 三氟乙酸盐(1 1) ^(异噁唑-3-基)-6-(1!1-吡唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1H-吡唑-3-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺 及其三氟乙酸盐(1 1) N，6-二 (1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a] 口比啶_2_甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(1，3-噁唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺及其三氟乙酸盐(1 1) 6-(噁唑-2-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(噁唑-2-基)-N-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(1，3-噁唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺及其三氟 乙酸盐(1 1) 6-[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]-N-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-咪唑-4-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-咪唑-4-基)-N-(l，3-噻唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺 ^(卩比啶-2-基)-6-(1!1-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[l，2_a] 口比啶_2_甲酰胺 ^(噻吩-3-基)-6-(1!1-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_甲酰胺和 它们的酸加成盐。
7.药物，其中所述药物包含根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合物或该化合物 与药用酸的加成盐。
8.药物组合物，其中所述药物组合物包含根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合 物或该化合物的药用盐和至少一种药用赋形剂。
9.根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防神经变性疾病 的药物中的用途。
10.根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防脑损伤和癫 痫的药物中的用途。
11.根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防精神病的药 物中的用途。
12.根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防炎性疾病的 药物中的用途。
13.根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防骨质疏松症 的药物中的用途。
14.根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物 中的用途。
15.根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防帕金森病、阿 尔茨海默病、τ病变和多发性硬化的药物中的用途。
16.根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗或预防精神分裂症、 抑郁、精神活性物质依赖和注意力缺陷伴多动症的药物中的用途。
17.化合物，其中所述化合物选自6-(6-{[(1，1_ 二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸6_ (吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸6-(1-三苯基甲基-IH-咪唑-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸6-(2-{[(1，1_ 二甲基乙氧基)羰基]氨基}噻唑-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸6-(1Η-吡咯-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸 6-(1Η-吡唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸 6-(1Η-吡唑-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸 6_(呋喃-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸 6_(呋喃-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸 6_[5-(羟基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸 6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸 6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸 6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_羧酸 6-(1Η-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_羧酸 6-碘-N-(异噁唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-碘-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-碘-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-三甲基甲锡烷基-N-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺 6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_羧 酸乙酯氢溴酸盐(1 1)2-乙氧基羰基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-硼酸。
18.根据权利要求17的化合物在合成如权利要求1中定义的通式(I)产物中的用途。
全文摘要
本发明涉及碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中X表示任选取代的杂环基；R1表示氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氨基或NRaRb；R2表示任选取代的杂环基或杂芳基；R3表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素原子；R4表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或氟原子。本发明可用于治疗。
文档编号A61P9/00GK101959885SQ200880127767
公开日2011年1月26日 申请日期2008年12月31日 优先权日2008年1月2日
发明者让-弗朗索瓦·佩罗内尔 申请人:赛诺菲-安万特