可直接压制的颗粒状的基于微晶纤维素的赋形剂、其制备方法及应用的制作方法

专利名称：可直接压制的颗粒状的基于微晶纤维素的赋形剂、其制备方法及应用的制作方法
可直接压制的颗粒状的基于微晶纤维素的赋形剂、其制备
方法及应用
背景技术：
最常用于递送(diliver)药物的方式是片剂，其典型地通过压制适当配制的赋形剂粉末而获得。片剂应该避免缺陷，具有对抗机械冲击的强度，并且应具有化学和物理稳定性以随着时间的流逝和在保存过程中保持物理特性。化学或物理稳定性方面的不期望的改变会导致药物生物利用度方面不能接受的改变。另外，片剂必须以一种可预见且可重现的方式释放药物。本发明涉及一种用于制造药物固体剂型(例如片剂)的新型赋形剂。该新型赋形剂便于与至少一种药物(下面称为活性药物成分(API))混合，并通过直接压片制备法制成片剂。为了顺利地形成片剂，压片混合物必须能自由地由进料斗流入压片模具中，并且适于压制。由于大多数API的流动性和可压性差，通常将API与不同比例的各种赋形剂混合以赋予所期望的流动性和可压性。典型地，通过下述方法获得可压性混合物将API与赋形剂例如稀释剂/填充剂、粘合剂/胶粘剂、崩解剂、助流剂/流动促进剂、着色剂以及香料混合。可将这些材料简单混合，或通过常规方法进行湿法或干式制粒。通常在混合结束后， 加入润滑赋形剂并将得到的材料压制成片剂。不幸的是，关于赋形剂与特定API的相容性的一般规律很少。因此，当研制一种片剂制剂以满足特殊的、所期望的特征时，药学科学家们通常必须进行一系列大量的试验，这些实验设计用来确定哪种赋形剂与特定的API物理和化学相容。完成这项工作后，科学家推导出用于一种或多种试验组合物的适当成分。两种制备片剂的常规方法是干燥混合后进行直接压片的方法以及制粒后进行直接压片的方法。在典型的直接压片过程中，将API与所期望的赋形剂(例如稀释剂/填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂以及着色剂)混合。一旦混合结束后加入润滑赋形剂并将所得材料压制成片剂。直接压片法受限并且依赖于特定API特性，且进一步依赖于各种赋形剂的组合。 因此，通常将赋形剂与API —起制粒来获得令人满意的片剂和/或加快制片速度。制粒的传统方法包括干式制粒、湿式制粒以及喷雾制粒。这些方法的每一种对于通过该方法制备的颗粒均有限制。干式制粒方法由以下组成将成分混合形成混合物，将混合物轧辊压制。该方法的限制在于颗粒没有结实的保持在一起，容易散开。轧辊压制处理还会导致许多赋形剂的可压性降低。湿式制粒为以下方法其中在液体粘合剂存在下，赋形剂在混合器系统中粘合在一起，来制备湿颗粒混合物并进行干燥。喷雾制粒为以下方法其中赋形剂在流化床中粘合在一起。这些方法是分批的方法，其限制了生产速度并且会导致产品间差异。用这些传统的工艺来制备粉末流动性改进了的颗粒，由此制备物理特性改进了的片剂。但这些工艺耗费大量的时间并且可能与许多API不相容。为了制备改进的赋形剂进行了多种尝试。Chu等的美国专利No. 4，675，188公开了一种可直接压片的无水磷酸氢钙颗粒状赋形剂，其声称具有足以有效地进行直接压片的粒度。根据其公开的内容，磷酸氢钙被脱水，然后与粘合剂一起制粒。得到的最终产品声称为颗粒状无水磷酸氢钙，并且其特征在于至少90%的颗粒大于44微米。该颗粒产品声称对常用的沉淀无水磷酸氢钙进行了改进，常用的沉淀的无水磷酸氢钙是一种精细的、致密的粉末，其在进行直接压片前必须使其与粘合剂例如淀粉发生聚集(agglomerate)。该专利公开的方法由以下组成用淀粉或其它粘合剂涂覆无水磷酸钙，据称使磷酸钙颗粒彼此粘结形成大的颗粒。但该颗粒产品并不是能普遍应用的赋形剂，因其缺乏其它的必需赋形剂，例如崩解剂，其对于压制后制备药学上可接受的片剂是必需的。美国专利No. 6，746，693公开了一种含有二氧化硅的聚集的微晶纤维素混合物， 据说其具有改进的可压性。根据其记载，二氧化硅是提高可压性的关键性成分。该二步的工艺包括喷雾制粒后进行湿式制粒，但并未提供一种完整的并能普遍应用的赋形剂。EP 0192173B1公开了一种商业上可获得的赋形剂Ludipress 。Ludipress 由乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)以及聚乙烯比咯烷酮(povidone)组成。已知由于乳糖固有的不同颗粒形状和形态，其流动性优于微晶纤维素。乳糖和聚乙烯比咯烷酮是水溶性成分，它们能够通过喷雾干燥与第三种非水溶性成分充分混合来制粒。其并没有公开完整并能普遍应用的包含两种以上不溶性成分的赋形剂，或能提高流动性、与各种API的可压性以及不同负载程度的特殊颗粒形态。因此，药学工业上需要一种完整并且能普遍应用的、可直接压片的颗粒 (granular)赋形剂，其除了填充剂以外还由粘合剂和崩解剂组成。所期望的赋形剂还与很宽范围的API具有相容性，具有能提供最佳流动性和可压性的颗粒(particle)形状、大小以及形态。该改进的赋形剂将简化压片并可在直接压片前要求将API和润滑剂一步混合。药学工业上还需要一种完整并且能普遍应用的、可直接压片的高功能性颗粒赋形剂，其由填充剂和粘合剂组成，但不包含崩解剂。该赋形剂具有下述优势既适用于干式制粒又适用于湿式制粒，而常规的赋形剂例如微晶纤维素在进行湿式制粒时会失去可压性。

发明内容
本发明一方面涉及一种组合物，其含有约75% 约98%的微晶纤维素、约 约10%的至少一种粘合剂以及约 约20%的至少一种崩解剂，其中，用SEM观察时所述微晶纤维素、粘合剂和崩解剂无法进行区分，从而形成基本上均勻且基本上为球形的颗粒。本发明的另一方面涉及一种赋形剂，其含有约75% 约98%的微晶纤维素、约 约10%的至少一种粘合剂以及约 约20%的至少一种崩解剂，其中，所述赋形剂
是通过喷雾含有微晶纤维素、粘合剂和崩解剂的水性浆料形成的。本发明的另一方面涉及一种制备赋形剂的方法。该方法包括将微晶纤维素浆料与崩解剂浆料混合，形成微晶纤维素/崩解剂浆料；在水中混合粘合剂，形成粘稠的粘合剂浆料；将粘合剂浆料与微晶纤维素/崩解剂浆料均勻化，形成均勻的浆料；以及将均勻的浆料喷雾干燥制粒，形成基本上均勻且基本上为球形的赋形剂颗粒。本发明的另一方面涉及一种药物片剂，其含有至少一种活性药物成分和赋形剂。 所述赋形剂包括基本上均勻且基本上为球形的颗粒，该颗粒包含微晶纤维素、至少一种粘合剂和至少一种崩解剂。
本发明的另一方面涉及一种制备药物片剂的方法。该方法包括将至少一种活性药物成分和赋形剂混合并将得到的混合物压片，形成片剂。所述赋形剂包括基本上均勻且基本上为球形的颗粒，该颗粒包含微晶纤维素、至少一种粘合剂和至少一种崩解剂。本发明的另一方面涉及一种组合物，其包含基本上均勻的颗粒，该颗粒包含约 90% 约99%的微晶纤维素以及约 约10%的至少一种粘合剂。本发明的另一方面涉及一种赋形剂，其包含约95% 约99%的微晶纤维素以及约 约5%的至少一种粘合剂，其中，所述赋形剂是通过将包含微晶纤维素和粘合剂的水性浆料喷雾干燥制粒而形成的。本发明的另一方面涉及一种制备赋形剂的方法。该方法包括将粘合剂在水中混合，形成粘稠的溶液，将微晶纤维素在所述粘稠的溶液中均勻化，形成浆料；以及将该浆料进行喷雾，形成基本上均勻的赋形剂颗粒。本发明的另一替代方案涉及另一种制备赋形剂的方法。该方法包括将羟丙基甲基纤维素溶解在水中，形成粘稠的溶液；将微晶纤维素在所述粘稠的溶液中混合并进行均勻化，形成浆料；以及将该浆料进行喷雾，形成基本上均勻的颗粒。本发明的另一替代方案涉及一种药物片剂，其包含至少一种活性药物成分、崩解剂以及赋形剂。所述赋形剂包含基本上均勻的颗粒，该颗粒包含微晶纤维素和至少一种粘合剂。本发明的另一替代方案涉及一种制备药物片剂的方法。该方法包括将至少一种活性药物成分、崩解剂以及赋形剂混合并将得到的混合物进行压片，形成片剂。所述赋形剂包含基本上均勻的颗粒，该颗粒包含微晶纤维素和至少一种粘合剂。


图1示出了本发明按照实施例1制备的改进的赋形剂的SEM显微照片。图2示出了本发明按照实施例2制备的改进的赋形剂的SEM显微照片。图3示出了微晶纤维素的SEM显微照片。图4示出了商业上可获得的赋形剂Prosolv 90的SEM显微照片。图5示出了商业上可获得的赋形剂Ludipress 的SEM显微照片。图6示出了按照实施例4通过传统的高剪切湿式制粒法制备的赋形剂的SEM显微照片。图7将按照实施例4通过传统的高剪切湿式制粒制备的赋形剂与本发明按照实施例1、2和3制备的改进的赋形剂在流动性指数方面进行了比较。图8示出了本发明按照实施例3制备的改进的赋形剂的多个样品的SEM显微照片。图9示出了 62. 5%的布洛芬/实施例1的赋形剂/ 二氧化硅/硬脂酸镁的片剂的溶出曲线。图10示出了压力(compression)对按照实施例21压制的片剂的片剂硬度和片剂崩解时间的影响。图11示出了不同吨数(tonnage)对按照实施例21压制的片剂的片剂硬度的影响。
图12示出了本发明按照实施例22制备的替代的改进赋形剂的多个样品的SEM显微照片。图13示出了本发明按照实施例23制备的替代的改进赋形剂的多个样品的SEM显微照片。图14示出了按照实施例M通过高剪切湿式制粒(HSWG)制备的 MCC (98% )-HPMC (2% )的 SEM 显微照片。发明详述提供一种赋形剂，其包含基本上均勻且基本上为球形的颗粒，该赋形剂是一种高度可压制的颗粒状基于微晶纤维素的赋形剂，在此称做“改进的赋形剂”。如本文定义的， “基本上均勻的颗粒”是定义为一种组合物，其中用SEM对所述组合物中的各单独成分进行观察时无法将它们单独区分。与单独成分以及由相同材料形成的传统赋形剂相比，所述改进的赋形剂具有增强的流动性/良好的流动特性、优异的/高的可压性以及增强的API负载和混合能力。所述改进的赋形剂在成分间具有强的颗粒内结合架桥(bonding bridge)，使得其具有包括显著的开口结构或空心孔的独特结构形态。这些孔的存在提供了表面粗糙度，其是促进与API混合的理想环境。优异的混合能力是赋形剂的必需特征，因为其使得片剂能够制备成含有统一量的API。另外，上述改进的赋形剂包含用于制备药学上可接受的片剂所必需的赋形剂(除了任选的润滑剂之外)。所述改进的赋形剂被设计成具有使得该赋形剂可直接进行压片的粒度 (particle size)，所述赋形剂是完整的并且是用于制备药物片剂的普遍应用的赋形剂。认为该赋形剂是完整的，因其包含稀释剂、粘合剂和崩解剂，并且认为该赋形剂是普遍应用的，因其出人意料地与多种API具有相容性。仔细选择和优化所述改进的赋形剂的成分和物理特性以确保其可用于与广泛范围的API配制。该赋形剂的普遍应用性避免了以往的配制开发中消耗的时间的需求，以往科学家研发多种赋形剂的定制混合物来优化用于特定API的流动性和可压性。令人意外地发现了所述公开的组合物和制备所述改进的赋形剂的方法，提供了一种基本上均勻的、具有高度增加的多孔性的结实(strong)球形颗粒，所述多孔性提供良好的流动性和可压性。典型地，该改进的赋形剂具有约0. 1 0. 4g/cc的松密度(aerated bulk density)。用SEM观察时，发现未处理的微晶纤维素(MCC)具有像针一样的形状(如图3所示)。本发明公开的所述改进赋形剂的颗粒形态出乎意料的独特，为基本上均勻的球形结构，并且在颗粒上具有空穴或孔隙以及空孔部分，所述空穴或孔隙以及空孔能够改善API 的负载能力。如图1和2所示，术语“基本上均勻的”是指结构中的各单独成分不能通过 SEM扫描来明显地区分。这与传统的赋形剂例如Prosolv (如图4所示)和Ludipress (如图5所示)不同。这些按照传统方法制备的赋形剂无法形成改进赋形剂的基本上均勻的颗粒形态，而是由易于区分的聚集颗粒粘合而成。在以往和其它公开的方法中形成的颗粒(granular)被观察到是颗粒(particle)简单结合而成的不规则形状的颗粒，其通过单独颗粒的聚集产生。通常，这些聚集的颗粒在运输或粗处理过程中分成单独的成分。尽管该改进赋形剂的连续的球形颗粒包含空孔部分，但在处理和加工过程中非常结实并且不易碎。
在本发明中，将MCC与聚合粘合剂和交联的吸湿性聚合物一起加工，来制备具有高多孔性和强的颗粒内结合的球形颗粒。所述聚合粘合剂选自纤维素聚合物或有机合成聚合物，其在约80°C 120°C具有热稳定性，在约0. 5% 约5% wt/vol的水溶液的动力学粘度为约2mPa 约50mPa，水溶性为约0. 5% 约5% wt/vol并且约0. 5% 约5% wt/vol 的水溶液的表面张力为约40dynes/cm 约65dynes/cm。其中，优选的粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠以及聚乙烯基醇-聚乙二醇接枝共聚物(polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer)以及乙烯基吡咯烧酮-乙酸乙烯酯共聚物。目前，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)。优选交联的吸湿性聚合物崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(CPVD)。如图1和2所示，加工而成的颗粒为基本上均勻的组合物的球体，该球体具有多孔部分，这使得球体的至少一部分为空孔部分。所述颗粒是通过浆料混合物的实际的物理结合而制备的，所述浆料混合物在由喷嘴喷出时变成单独的颗粒。多孔性和空孔部分使得API负载和混合能力得到提高。所述改进的赋形剂具有优异的流动性。一般而言，当颗粒的流动性差时，额外添加助流剂(例如二氧化硅)来改善其流动性。如果粉末的流动性不足，会导致片剂的生产率较差。用本领域公知的Carr法来表征所述改进的赋形剂颗粒，显示出流动性指数超过80， 其中流动性指数高于70即表明具有良好的流动性。如实施例6所述，使用Hosokawa粉末测试仪测得实施例1的改进的赋形剂的流动性指数为82，所述Hosokawa粉末测试仪是通过一系列自动化测试利用Carr法来测定粉末特性的测试仪器。图7将按照实施例4通过传统方法制备的赋形剂与本发明的改进的赋形剂在流动性指数方面进行了比较。如实施例5所述，按照本发明制备的材料的颗粒比按照传统高剪切湿式制粒法制备的类似材料的颗粒的强度高。如实施例13和15所述，本发明的改进的赋形剂与低至约的API或高达约50% API直接混合时通过直接压片能够制备可接受的片剂。这说明本发明制备的材料能普遍应用和使用。通过在组合物中使用助流剂成分，还可实现高于约50% API的使用。本发明公开的方法是一种新型喷雾干燥制粒法。该新方法由以下组成在水存在下，将赋形剂的全部三种成分均勻化(homogenized)，制成该成分的浆料。在一个非限制性的、用于说明的实施方式中，将MCC浆料与交联聚乙烯吡咯烷酮浆料混合，形成MCC/交联聚乙烯吡咯烷酮浆料。然后将羟丙基甲基纤维素与水混合，形成粘稠的羟丙基甲基纤维素浆料。随后将该羟丙基甲基纤维素浆料与MCC/交联聚乙烯吡咯烷酮浆料进行混合/均勻化， 形成均勻的浆料。接着将该均勻化浆料进行喷雾干燥制粒，形成基本上均勻且基本上为球形的赋形剂颗粒。进行均勻化工序，使两种不溶性成分(MCC和崩解剂)彼此接触并且与粘稠的粘合剂溶液(例如羟丙基甲基纤维素)紧密地粘结在一起。在高温(120°C或更高)下水的高速蒸发以及使所有成分保持在一起的HPMC的局部作用使得颗粒产生独特形状和形态。相比之下，传统的喷雾干燥法使用一或两种可溶性成分的组合物。实施例4、图6 示出了通过传统的湿式制粒法加工的本发明组合物的成分。如实施例1和3所述，由传统的高剪切湿式制粒法制备的由针状易碎颗粒组成的材料不如通过本发明的方法制备的产品一样好。可压性降低致使与按照实施例1制备的所述改进的赋形剂相比，由用传统方法制成的材料压制而成的对照片剂的硬度降低至1. 8分之一，见实施例7。颗粒形态通过以下
10构成不规则颗粒通过简单的颗粒间架桥(bridges)结合在一起，如图6所示。所述改进的赋形剂的成分用改进的湿式均勻化/喷雾干燥制粒法进行处理。在该方法中，浆料由两种水不溶性成分(典型地，两种水不溶性成分的组成明显不同)和第三种水溶性成分形成。将得到的浆料制粒成所期望的粒度，典型地大于约50μπι，优选为约 50 μ m 约250 μ m,更优选为约90 μ m 约150 μ m。改进的赋形剂是通过下述方法形成的将MCC与聚合粘合剂以及交联的吸湿性聚合物崩解剂一起处理或均勻化。在一个实施方式中，赋形剂由约75% 约98%的MCC、以及约 约10%粘合剂和约 约20%的崩解剂形成。在一个优选实施方式中，赋形剂由约80 % 约90 %的MCCJA 2 % 约8 %的粘合剂和约3 % 约12 %的崩解剂形成。在一个更优选实施方式中，赋形剂由约85 % 约93 %的MCCJA 2 % 约5 %的粘合剂和约10 % 的崩解剂形成。已进一步确定，改变MCC和崩解剂与粘合剂的比例会影响最终赋形剂的密度。在一个实施例中，利用HPMC作为粘合剂，5. 5%的HPMC制得松密度为0. 2g/cc的赋形剂，见实施例2，而2%的HPMC制得松密度为0. 3g/cc的赋形剂，见实施例1。松密度的增大意味着多孔性的降低。所述改进的赋形剂的应用可将制剂开发简化为一系列混合步骤将API与所述改进的赋形剂(其包含片剂制剂的必需成分、稀释剂、粘合剂和崩解剂)和任选的润滑剂混合。典型地，混合工艺后，通过直接压片(例如通过旋转压片机)压制高质量的片剂。本文所述称为API的“活性成分”或“活性剂”，是指一或多种具有包括治疗、诊断或预防功效的药学活性的化合物。药物试剂可以以无定形状态、结晶状态或其混合物存在。 活性成分可以以下述状态存在被掩味、或被包肠溶衣或被控制释放。除了不与微晶纤维素相容的API以外，对用于本发明的活性药物成分(API)没有限制。可用于本发明的适当的活性成分示例包括但并不限于抗病毒剂，包括但并不限于阿昔洛韦、泛西洛韦；驱肠虫药，包括但并不限于丙硫咪唑；调血脂药，包括但并不限于阿托伐他汀钙、辛伐他汀；血管紧张素转换酶抑制剂包括但并不限于盐酸贝那普利、福辛普利钠；血管紧张素II受体拮抗剂，包括但并不限于依贝沙坦、洛沙坦、缬沙坦；抗生素包括但并不限于盐酸强力霉素；抗菌剂包括但并不限于利奈唑胺、甲硝唑、氟哌酸；抗真菌药包括但并不限于特比萘芬；抗微生物剂包括但并不限于环丙沙星、头孢地尼、头孢克肟；抗抑郁药包括但并不限于盐酸丁氨苯丙酮、氟西汀；抗惊厥剂包括但并不限于卡马西平；抗组胺剂包括但并不限于氯雷他定；抗疟药包括但并不限于甲氟喹；抗精神病药包括但并不限于奥氮平；抗凝血剂包括但并不限于华法林；α -肾上腺素能阻断剂包括但并不限于卡维地洛、普萘洛尔；选择性Hl-受体拮抗剂包括但并不限于盐酸西替立嗪、非索非那定；组胺Η2-受体拮抗剂包括但并不限于西米替丁、法莫替丁、盐酸雷尼替丁、雷尼替丁 ；抗焦虑剂包括但并不限于地西泮、劳拉西泮；抗惊厥剂包括但并不限于双丙戊酸钠(divalproex sodium)、拉莫三嗪；类固醇II型5a-还原酶抑制剂包括但并不限于非那雄胺；乙酰胆碱酯酶抑制剂包括但并不限于加兰他敏；降血糖药包括但并不限于格列美脲、格列本脲；血管扩张剂包括但并不限于硝酸异山梨酯；钙通道阻滞剂包括但并不限于硝苯地平；胃酸分泌抑制剂包括但并不限于奥美拉唑；止痛剂/解热药包括但并不限于阿斯匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、甲氧萘丙酸钠、羟考酮；勃起机能障碍治疗药(erectile dysfunction)包括但并不限于昔多芬；利尿剂包括但并不限于氢氯噻嗪；维生素包括但并不限于维生素A、维生素Bi、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K或叶酸。作为例子，实施例中列举出了含有API的片剂制剂的非限制性实例，具体而言，实施例10-14为对乙酰氨基酚；实施例16为布洛芬；实施例15为甲氧萘丙酸钠；以及实施例 21为阿托伐他汀钙。利用本发明的改进赋形剂制备的片剂还可含有本领域公知的添加剂和/或填充剂。这些添加的成分包括但并不限于赋形剂，例如稀释剂/填充剂、粘合剂/胶粘剂、崩解剂、助流剂/流动促进剂、着色剂以及矫味剂。实施例18示出了采用不同重量、冲和压花 (embossing)的片剂制剂的实例；实施例19示出了包衣片剂；实施例20示出了包含填充剂的片剂。因此，本发明公开的组合物和处理步骤生成改进的赋形剂，其具有新的最终颗粒形态和意想不到的改进的可压性。在一个替代实施方式中，改进的赋形剂由MCC和粘合剂制成，不含崩解剂(以下称为“替代的改进赋形剂”)。意外地发现与各级MCC相比，包含MCC和至少一种粘合剂并且按照本发明制成的替代的改进赋形剂具有更好的流动性、更高的可压性。而且，该替代的改进赋形剂通常具有约0. 2 0. 3g/cc的松密度，和具有一定的糙度的球状颗粒，该糙度使得与各级MCC相比其具有更好的API混合能力。该替代的改进赋形剂既适用于干式制粒又适用于湿式制粒。当采用湿式制粒时，该替代的改进赋形剂不丧失可压性，而各级MCC在进行湿式制粒时通常丧失可压性。该替代的改进赋形剂是通过上述方法制备的，不添加崩解剂。在一个优选实施方式中，该替代的改进赋形剂包含约90% 约99%的MCC以及约 约10%粘合剂；在一个更优选实施方式中，该替代的改进赋形剂包含约95% 约99% MCC以及约 约5% 粘合剂；在大多数优选的实施方式中，该替代的改进赋形剂包含约97% 约99% MCC以及约 约3%粘合剂。实施例22和23示出了制备该替代的改进赋形剂的方法，分别使用98% MCC/2% HPMC和95% MCC/5HPMC，利用均勻化/喷雾干燥制粒法。实施例M、25和沈示出了制备该替代的改进赋形剂的方法，分别使用98% MCC/2% HPMC,95% MCC/5HPMC以及90% MCC/10% HPMC，利用传统的湿式制粒法、高剪切湿式制粒。实施例27公开了在先制剂的制备，一种 MCC和HPMC的粉末混合物。实施例28 39示出了替代的改进赋形剂与商业上可获得的 MCC的对比试验。正如实施例所述，所述替代的改进赋形剂提供平均粒度100-150微米的均勻球形颗粒。与各级MCC相比，该替代的改进赋形剂具有更好的流动性，并且由于其颗粒的糙度，其具有与API更好的混合能力。该替代实施方式的赋形剂颗粒与通过HSWG制备的具有相似组成的颗粒相比，硬度更高并且在脆性试验中不发生破碎。与MCC相比，该替代实施方式的赋形剂在进行湿式制粒时不丧失可压性。实施例1 制备本发明的微晶纤维素-2%羟丙基甲基纤维素-交联聚乙烯吡咯烷酮的赋形剂改进的赋形剂由85%微晶纤维素、2%羟丙基甲基纤维素以及13%交联聚乙烯吡咯烷酮组成。该赋形剂通过湿式均勻化/喷雾干燥制粒法制备。用于制备赋形剂的装置采用具有盘RPM(disc RPM)为12000-25000的并流盘型喷雾器装置，进料口温度为180-250°C。在混合室中用去离子水将粉末化的MCC转化成浓度为23.3%的浆料。用去离子水在单独的混合室中于60°C将其它成分、HPMC和交联聚乙烯吡咯烷酮也转换为浆料，浓度为5.9%。然后将该MCC浆料转移至装有HPMC/交联聚乙烯吡咯烷酮浆料的室中，并且在40-60°C均勻化1小时制成均一的混合物，均勻化过程中采用循环剪切泵 (circulating shear pump)和搅拌器，使得固体悬浮在溶液中，从而形成均一的浆料。然后，在热风存在下，通过旋转喷嘴将浆料混合物进行喷雾干燥，发动机频率为3 ,出口温度为106-109°C。这构成了制粒步骤。使用旋风分离器除去细粉并收集最终产品得到新型的改进赋形剂。实施例1的赋形剂的SEM显微照片如图1所示。如无特别说明，所有的 SEM 显微照片均用 FEI XL30 ESEM(环境扫描电镜，environmental scanning electron microscope)记录，电压5kV，斑点大小(spot size)3，SE检测器。SEM分析前将样品与铱一起溅射(溅射时间40秒)。使用粉末测试仪(Hosokawa Micron公司)Model PT-S测定颗粒材料可压性、松密度和振实密度(tapped bulk density) 0在测定操作过程中，采用使用Hosokawa粉末测试软件的计算机来控制Hosokawa粉末测试仪，以确保简单使用和数据处理。使用50cc 的杯来测定松密度和振实密度。用来测定振实密度的标准叩击次数为180，叩击行程为 18mm。基于“粒度分布”测定所收集的数据来计算D50值。用空气喷射筛分装置(air Jet Sieving instrument (Hosokawa Micron System))来测定颗粒材料的粒度分布。采用一组 4个筛Q70目、200目、100目和60目)。每个筛的筛分时间为60秒，而真空压力(vacuum pressure)保持在 10_12in. H2O0 样本量为 5g。使用Mettler Toledo Infrared Dryer LP16 来测定“干燥失重”(LOD)值。设定温度为120°C，达到恒重后停止分析。表 权利要求
1.组合物，其包含约90% 约99%的微晶纤维素；以及约 约10%至少一种粘合剂；其中，当用SEM观察时微晶纤维素和粘合剂无法进行区分，从而形成了基本上均勻的颗粒。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包含 约95% 约99%微晶纤维素；以及约 约5%至少一种粘合剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包含 约97% 约99%微晶纤维素；以及约 约3%至少一种粘合剂。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述赋形剂是通过将包含微晶纤维素和粘合剂的水性浆料进行均勻化/喷雾干燥制粒而形成的。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中松密度为0.2-0. 3g/cc。
7.一种制备赋形剂的方法，其包括 将粘合剂在水中混合，形成粘稠的溶液；将微晶纤维素在所述粘稠的溶液中均勻化，形成浆料；以及将浆料喷雾干燥制粒，形成基本上均勻的赋形剂颗粒； 其中，用SEM观察时所述微晶纤维素和粘合剂无法进行区分。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约90% 约99%微晶纤维素；以及约 约10%至少一种粘合剂。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约95% 约99%微晶纤维素；以及约 约5%至少一种粘合剂。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约97% 约99%微晶纤维素；以及约 约3%至少一种粘合剂。
11.根据权利要求7所述的方法，其中，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素。
12.—种制备赋形剂的方法，其包括将羟丙基甲基纤维素溶解在水中，形成粘稠的溶液； 将微晶纤维素在所述粘稠的溶液中均勻化，形成浆料； 将浆料喷雾干燥制粒，形成基本上均勻的颗粒； 其中，当用SEM观察时所述微晶纤维素与粘合剂无法进行区分。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约90% 约99%的微晶纤维素；以及约 约10%羟丙基甲基纤维素。
14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述赋形剂包含约95% 约99%微晶纤维素；以及约 约5%羟丙基甲基纤维素。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约97% 约9%微晶纤维素；以及约 约3%羟丙基甲基纤维素。
16.药物片剂，其包含 至少一种活性药物成分； 崩解剂；以及基本上均勻颗粒的赋形剂，该赋形剂包含a)微晶纤维素；以及b)至少一种粘合剂。
17.根据权利要求16所述的片剂，其中，所述赋形剂包含 约90% 约99%的微晶纤维素；以及约 约10%至少一种粘合剂。
18.根据权利要求16所述的片剂，其中，所述赋形剂包含 约95% 约99%微晶纤维素；以及约 约5%至少一种粘合剂。
19.根据权利要求16所述的片剂，其中，所述赋形剂包含 约97% 约99%微晶纤维素；以及约 约3%至少一种粘合剂。
20.根据权利要求16所述的片剂，其中，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素。
21.一种制备药物片剂的方法，其包括将至少一种活性药物成分与崩解剂和基本上均勻颗粒的赋形剂混合，该赋形剂包含a)微晶纤维素；和b)至少一种粘合剂；以及将得到的混合物压制成片剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约90% 约99%的微晶纤维素；以及约 约10%至少一种粘合剂。
23.根据权利要求21所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约95% 约99%微晶纤维素；以及约 约5%至少一种粘合剂。
24.根据权利要求21所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约97% 约99%微晶纤维素；以及约 约3%至少一种粘合剂。
25.根据权利要求21所述的方法，其中，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素。
26.组合物，其包含约75% 约98%微晶纤维素； 约 约10%至少一种粘合剂；以及约 约20%的至少一种崩解剂；其中，用SEM观察时所述微晶纤维素、粘合剂和崩解剂无法进行区分，从而形成基本上均勻且基本上为球形的颗粒。
27.根据权利要求沈所述的组合物，其中所述组合物包含 约80% 约90%微晶纤维素；约2% 约8%的至少一种粘合剂；以及约3% 约12%至少一种崩解剂。
28.根据权利要求沈所述的组合物，其中所述组合物包含 约85% 约93%微晶纤维素；约2% 约5%至少一种粘合剂；以及约10%至少一种崩解剂。
29.根据权利要求沈所述的组合物，其中，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素，所述崩解剂包含交联聚乙烯吡咯烷酮。
30.根据权利要求沈所述的组合物，其中，所述赋形剂是通过喷雾含有微晶纤维素、粘合剂和崩解剂的水性浆料形成的。
31.一种制备赋形剂的方法，其包含将MCC浆料与崩解剂浆料混合，形成MCC/崩解剂浆料； 将粘合剂在水中混合，形成粘稠的粘合剂浆料； 将粘合剂浆料与MCC/崩解剂浆料进行均勻化，形成均勻的浆料；以及将均勻的浆料喷雾干燥制粒，形成基本上均勻且基本上为球形的赋形剂颗粒。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约75% 约98%微晶纤维素；约 约10%至少一种粘合剂；以及约 约20%的至少一种崩解剂。
33.根据权利要求31所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约80% 约90%微晶纤维素；约2% 约8%的至少一种粘合剂；以及约3% 约12%至少一种崩解剂。
34.根据权利要求31所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约85% 约93%微晶纤维素；约2% 约5%至少一种粘合剂；以及约10%至少一种崩解剂。
35.根据权利要求31所述的方法，其中，所述粘合剂包括羟丙基甲基纤维素，所述崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮。
36.一种制备赋形剂的方法，其包含将MCC浆料与交联聚乙烯吡咯烷酮浆料混合，形成MCC/交联聚乙烯吡咯烷酮浆料； 将羟丙基甲基纤维素在水中混合，形成粘稠的羟丙基甲基纤维素浆料； 将羟丙基甲基纤维素浆料与MCC/交联聚乙烯吡咯烷酮浆料进行均勻化，形成均勻的浆料；将均勻的浆料进行喷雾干燥制粒，形成基本上均勻且基本上为球形的赋形剂颗粒。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约75% 约98%微晶纤维素；约 约10%至少一种粘合剂；以及约 约20%的至少一种崩解剂。
38.根据权利要求36所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约80% 约90%微晶纤维素；约2% 约8%的至少一种粘合剂；以及约3% 约12%至少一种崩解剂。
39.根据权利要求36所述的方法，其中，所述赋形剂包含 约85% 约93%微晶纤维素；约2% 约5%至少一种粘合剂；以及约10%至少一种崩解剂。
40.一种制备药物片剂的方法，其包括将至少一种活性药物成分与根据权利要求沈的基本上均勻且基本上为球形颗粒的赋形剂混合；以及将该混合物压制成片剂。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述片剂是用旋转压片机制成的。
42.根据权利要求40所述的方法，其还包括对片剂进行包衣。
全文摘要
提供一种改进的赋形剂，其包含基本上均匀的可压性颗粒，是一种基于高功能性颗粒状微晶纤维素的赋形剂。该改进的赋形剂包含微晶纤维素和粘合剂以及任选的崩解剂，并且通过将组分的均匀的浆料进行喷雾而形成。与单独成分相比以及与由相同材料形成的传统赋形剂相比，该赋形剂具有增强的流动性/良好的流动特性、优异的/高的可压性以及增强的API负载和混合能力。该改进的赋形剂在成分间具有强的颗粒间结合桥，使得其具有包括显著的开口结构或空孔在内的独特结构形态。这些孔的存在提供了表面粗糙度，是促进与API混合的理想环境。
文档编号A61K9/22GK102215825SQ200980146159
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月16日 优先权日2008年11月19日
发明者利利安娜·米尼, 南杜·德奥卡, 萨米尔·兰戴夫, 詹姆斯·法里纳 申请人:安万托特性材料股份有限公司