专利名称：疼痛治疗的制作方法
技术领域：
本发明总体上涉及疼痛的治疗和预防的方法。依照本发明，提出了 GM-CSF的拮抗剂在疼痛的治疗中是有效的。GM-CSF的拮抗剂包括，但不局限于，对GM-CSF或GM-CSF受体特异性的抗体。本发明还提供了用于在某些疾病模型中试验拮抗剂的转基因动物，比如 GM-CSF敲除的小鼠。
背景技术：
疼痛任何类型的疼痛在美国是医师咨询的最常见原因，其促使每年一半的美国人寻求医疗护理。其是许多医疗病症中的主要症状，严重干扰了人的生活质量和一般机能。根据持续时间、强度、类型(钝痛、灼痛或刺痛)、来源或体内部位，诊断以用多种方式来表征疼痛为基础。通常不进行治疗而疼痛停止或疼痛对诸如休息或服用止痛药的简单措施响应， 则其被称作急性疼痛。但其还可变为难治的并可发展至称作慢性疼痛的病症，其中疼痛不再被认为是症状而其本身被认为是疾病。可根据许多方案和状况对疼痛进行分类。有两种基本的疼痛类型急性的和慢性的。急性疼痛发生持续短期时间并与暂时疾患相关。然而，其常为警报信号某些可能出错了。慢性疼痛是持续的且是复发的。其与慢性疾病相关并是它们的症状之一。疼痛强度不仅取决于引起疼痛的刺激源的类型，还取决于疼痛的主观感觉。除了广泛的主观感觉之外， 一些疼痛类型已根据以下被分类·引起疼痛的刺激源·疼痛的持续时间·疼痛的特征(强度、部位等)另一个分类系统如下 咬痛。以恒定强度持续。其通常由于运动而恶化。 搏动性疼痛。典型的是偏头痛。其是由大脑血管的扩张和收缩引起的。 刺痛。强烈的且严重的。其是由机械刺激源引起的。·灼痛。恒定的、如灼烧一样的感觉，例如由胃灼热引起的疼痛的类型。 压痛。由血管或肌肉的收缩引起的。还存在疼痛的具体类型·肌肉痛。也称作肌痛，这种疼痛涉及肌肉并且在过度用力后或炎症期间发生。 绞痛。由某些器官的肌肉收缩引起，比如月经期过程中的子宫。通常自然循环。 牵涉痛。当在除疼痛实际发生的部位之外的部位感觉到疼痛的感觉时发生，取决于大脑如何解析其从机体接收的信息。
·手术后(Post-surgical or Post-operative)疼痛。在手术后发生且由于手术过程的损伤而引起。·骨癌疼痛。某些类型的癌症可进展为疼痛的骨疾患，被称为转移性骨疾病，所述癌症例如前列腺癌、乳腺癌或其他软组织肿瘤。疼痛治疗的标准护理有多种方式治疗疼痛。治疗根据疼痛的起因而不同。主要的治疗选择如下醋氨酚(Acetaminophen)泰诺(Tylenol，Acetaminophen)被用来治疗疼痛。与一些其它用于疼痛的药物不同，泰诺没有抗炎作用。然而通常，在慢性疼痛的情况下，在疼痛的部位处没有炎症，且因此泰诺可作为合适的治疗选择。当适当使用的时候泰诺是安全的，但当过量使用时可能是危险的。并且，当与某些其它药物一起使用时，泰诺可导致不想要的效应。非留体抗炎药物(NSAID)在急性疼痛或患有慢性疼痛的患者突然发作的情况下，NSAID(比如布洛芬(Ibuprofen)、摩特林(Motrin)、萘普生钠(Aleve)等)是最有益的。 NSAID也擅于治疗炎症病症，所述炎症包括腱炎、滑囊炎和关节炎。通常，因为考虑到发展到肠胃问题，对于患有慢性疼痛的患者，NSAID使用是受限制的。而较新型的，所谓的C0X-2 抑制物，比如西乐葆(Celebrex)，其被设计为避免这种并发症，当使用这些药物较长时间时仍要加以注意。皮质类固醇如NSAID—样，皮质类固醇是有效的抗炎药物，且最适用于急性疼痛或慢性炎症问题的突然发作。皮质类固醇可口服(比如美卓乐(Medrol)，强的松 (Prednisone))，或可注射到软组织或关节中(可的松(cortisone)注射液)。麻醉药如果疼痛不能以其它方式被控制，则应考虑麻醉药。许多麻醉药可能是危险的且是成瘾的。虽然麻醉药对于急性疼痛是有用的，但它们仍具有明显的副作用。短效类型的这些药物可导致过量使用并形成耐药性。长效类型具有较少的副作用，并且对慢性疼痛具有更好的控制。当使用麻醉药较长时间而不逐渐减少剂量时或如果为除了疼痛以外的原因服用药物，麻醉药可成瘾。抗惊厥药抗惊厥药物是起减轻疼痛作用的药物类别。这些药物改变神经功能和传递到脑的信号。用于神经疼痛的最常见的处方抗惊厥药物叫做加巴喷丁(Neurontin/ Gabapentin)。新近出现的另一种特别用于治疗纤维肌痛的选择，叫做乐瑞卡Lyrica(普瑞
(Pregabalin))。局部麻醉药局部麻醉药能够向一个区域提供暂时性的疼痛缓解。当在慢性疼痛下使用时，局部麻醉药常用作疼痛区域的局部贴片。Lidoderm是施用于皮肤并降低该区域的敏感性的贴片。以上所述的所有治疗选择都具有缺点、副作用或局限于某种疼痛类型的使用。因此，对于疼痛的治疗仍有高度未满足的医疗需求。GM-CSF粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是作为白细胞生长因子行使功能的细胞因子。GM-CSF刺激干细胞产生粒细胞(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞)和单核细胞。单核细胞离开循环并迁移到组织中，然后它们开始成熟为巨噬细胞。因此，通过天然免疫/炎症级联反应中的部分，少量的巨噬细胞的激活能够快速地导致它们数量的增加，这是抵抗感染的关键过程。发现GM-CSF的活性形式在胞外作为同源二聚体。尤其是， GM-CSF已被鉴定为如类风湿性关节炎(RA)的自身免疫疾患中的炎性调节物，导致促炎性细胞因子、趋化因子和蛋白酶产生的增加，并且因此最终导致关节破坏。GM-CSF是参与人体和动物体中多种过程的细胞因子。并且，诸如炎性疾病的某些疾病和病状近来与GM-CSF相关，而且GM-CSF作为干预的潜在点而被提出。本发明首次公开了 GM-CSF还是用于疼痛治疗的有效靶标。发明_既述本发明首次证实了 GM-CSF是用于疼痛治疗的有效靶标。该发现是新的，且现有技术没有教导、提出或提供对疼痛治疗中这样的干预点的任何合理解释。因此本发明提供了，例如，用于治疗受治疗者中的疼痛的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用有效量的 GM-CSF拮抗剂的步骤。在另一方面，本发明涵盖了用于预防受治疗者中的疼痛的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用有效量的GM-CSF拮抗剂的步骤。在另一方面，本发明涉及包括GM-CSF拮抗剂的组合物，所述GM-CSF拮抗剂能够在患有疼痛或怀疑患有疼痛的受治疗者中拮抗GM-CSF的激活、增殖、诱导细胞生长和/或细胞存活的能力，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。在另一方面，本发明涉及包含用于疼痛治疗的GM-CSF拮抗剂的组合物，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。在本发明的具体的方面，GM-CSF拮抗剂是对GM-CSF特异性的抗体。在本发明的可选的方面，GM-CSF拮抗剂是对GM-CSF受体特异性的抗体。在其它方面，本发明涉及GM-CSF拮抗剂在制备疼痛治疗药物中的用途。在其它的方面，本发明提供了用于疼痛治疗的GM-CSF拮抗剂。在本发明的具体方面，所述疼痛是手术后疼痛。在本发明的可选方面，所述疼痛是骨癌疼痛。在本发明的又一些可选方面，GM-CSF拮抗剂具有止痛作用。在本发明的具体方面，所述疼痛是炎性疼痛。在另一方面，本发明提供了具有GM-CSF-/-基因型的基因工程哺乳动物。在具体的方面所述哺乳动物是小鼠。贯穿本说明书，除非上下文另外要求，词语“包含”、“具有”和“包括”和它们相应的变化形式，比如“包含(comprises/comprising) ”、“具有(has/having) ”、“包括(includes/ including) ”将被理解为表示包含指定的要素或整数或要素或整数的组，但并不排除任何其它的要素或整数或要素或整数的组。附图简述
图1显示了在OA的小鼠模型中利用GM-CSF抗体的治疗性处理的膝关节组织学评分。Lat.=外侧。Med.=内侧。结果表示为平均值士SEM。对于所有区域，除股骨内侧外， 在利用抗GM-CSF抗体处理的小鼠中与对照小鼠相比观察到较少的疾病。图2显示了评估双足平衡测痛仪(incapacitance meter.)中后肢重量分布的实验的结果。从OA诱导以后第27天开始，数据具有显著性(非配对t检验)，如图中所示。图3显示了证明GM-CSF拮抗剂在炎性疾病(由mBSA/ILl诱导的单关节炎)的治疗中的效力的实验的结果。描绘了治疗后第7天时膝关节的临床评分。实心条显示了对于C57BL/6小鼠所记录的结果，空心条是对于GM-CSF敲除小鼠的结果。左侧利用吲哚美辛 (indomethacin)处理的小鼠。右侧未接受吲哚美辛处理的小鼠。图4显示了证明GM-CSF拮抗剂在炎性疼痛(由mBSA/ILl诱导的单关节炎)的治疗中的效力的实验的结果。所显示的是双足平衡测痛仪中所测量的重量分布，其在患有mBSA/ILl诱导的单关节炎的小鼠中作为疼痛的量度。结果表示为注射肢体/对照肢体 *100。图5显示了证明GM-CSF拮抗剂在炎性疼痛治疗中的效力的实验的结果。所显示的是将CFA注射到左(L)足垫中之后按爪的厚度的变化所测量的炎症的水平。右(R)足垫是正常的。在每次读数前1小时利用吲哚美辛(lmg/kg)腹膜内处理“+吲哚美辛”组。N =12只小鼠/组。图6显示了证明GM-CSF拮抗剂在炎性疼痛治疗中的效力的实验的结果。所显示的是在双足平衡测痛仪中测量的作为将CFA注射到左足垫中之后的疼痛量度的重量分布。 右足垫是正常的。在每次读数前1小时利用吲哚美辛(lmg/kg)腹膜内处理+吲哚美辛组。 结果表示为注射肢体/对照肢体X 100。N= 12只小鼠/组。发明详述本发明证明了 GM-CSF是用于疼痛治疗的有效靶标。在这方面，本发明在一方面提供了使用GM-CSF拮抗剂在疼痛领域产生预防性或治疗性益处的方法。本发明提供了治疗性方法，所述方法包括向需要这种治疗的受治疗者施用治疗有效量的GM-CSF拮抗剂。如本文所用的“治疗有效量”或“有效量”指引起期望的生物反应所需要的GM-CSF拮抗剂的量。依照本发明，治疗有效量是治疗和/或预防疼痛所需要的 GM-CSF拮抗剂的量。在某些方面，本发明提供了用于手术后疼痛的治疗的方法。在另外的方面，本发明提供了用于骨癌疼痛的治疗的方法。在又一些方面，本发明提供了具有镇痛作用的GM-CSF 拮抗剂。在另一些方面，本发明提供了用于类风湿性关节炎的治疗的方法。GM-CSF拮抗剂能够抑制或阻遏与类风湿性关节炎相关的疼痛。在另外的方面，本发明提供了用于在受治疗者中降低类风湿性关节炎疼痛的发生率、改善类风湿性关节炎疼痛、抑制类风湿性关节炎疼痛、减轻类风湿性关节炎疼痛，和/或延迟类风湿性关节炎疼痛的发生、发展或进展的方法，所述方法包括向受治疗者施用有效量的GM-CSF拮抗剂。在其它的方面，本发明提供了通过向个体施用有效量的GM-CSF拮抗剂而在个体中用于预防或治疗骨关节炎疼痛的方法。在另一方面，本发明提供了在个体中用于治疗与类风湿性关节炎相关的炎性恶病质 (重量减少)的方法，所述方法包括施用有效量的GM-CSF拮抗剂。在另一方面，本发明提供了用于在个体中降低骨关节炎疼痛的发生率、改善骨关节炎疼痛、抑制骨关节炎疼痛、减轻骨关节炎疼痛，和/或延迟骨关节炎疼痛的发生、发展或进展的方法，所述方法包括向个体施用有效量的GM-CSF拮抗剂。“减轻”疼痛(比如类风湿性关节炎疼痛或骨关节炎疼痛)或疼痛的一种或多种症状意思是在利用根据本发明的GM-CSF拮抗剂治疗的个体或个体的集合中减少手术后疼痛的一种或多种不希望的I临床表现的程度。在某些方面，在施用GM-CSF拮抗剂后约M小时内疼痛缓解。在其它的方面，在施用GM-CSF拮抗剂后约4天内疼痛缓解。
如本文所用的“GM-CSF拮抗剂”包括广义的GM-CSF拮抗剂；包括抑制GM-CSF的活性或功能或通过任何其它方式对GM-CSF发挥治疗作用的任何分子。术语GM-CSF拮抗剂包括，但不局限于，与GM-CSF特异性结合的抗体、对GM-CSF特异性的抑制性核酸或对GM-CSF 特异性的小有机分子。还在术语GM-CSF拮抗剂的含义内的是与GM-CSF受体特异性结合的抗体、对GM-CSF受体特异性的抑制性核酸或对GM-CSF受体特异性的小有机分子。抑制性核酸包括，但不局限于，反义DNA、三链结构寡核苷酸、外部指导序列、SiRNA 和微小RNA。有用的抑制性核酸包括使编码GM-CSF的RNA的表达与对照相比降低至少 20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%的那些。抑制性核酸和产生它们的方法是本领域中熟知的。siRNA设计软件是可得到的。对GM-CSF或GM-CSF受体特异性的小有机分子(SMOL)可通过天然产物筛选或化学文库筛选来鉴定。典型地，SMOL的分子量在500道尔顿以下，更典型地从160至480道尔顿。SMOL的其它典型性质是以下所列的一种或多种·分配系数log P在从-0. 4到+5. 6的范围·摩尔折射率为从40到130·原子的数目为从20到70关于综述，参见Ghose 等人，J Combin Chem 1 :55_68，1999 和 Lipinski 等人，Adv Drug Del Rev :23 :3-25，1997。优选地，用于本发明的GM-CSF拮抗剂是对GM-CSF特异性或对GM-CSF受体特异性的抗体。这样的抗体可以是任何类型，比如小鼠抗体、大鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人类抗体。本文的“人类”抗体或功能性的人类抗体片段被定义为非嵌合的(例如，非“人源化的”)且非(全部地或部分地)来自非人类物种的抗体。人类抗体或功能性的抗体片段可来源于人类或可以是合成的人类抗体。本文中的“合成人类抗体”被定义为具有全部地或部分地从基于分析已知的人类抗体序列的合成序列计算机模拟衍生的序列的抗体。人类抗体序列或其片段的计算机模拟设计可通过诸如分析人类抗体或抗体片段序列的数据库并利用所获得的数据设计多肽序列来实现。人类抗体或功能性抗体片段的另一实例是由从人类来源的抗体序列的文库(即，基于取自人类天然来源的抗体的这种文库)中分离的核酸所编码的一种。“人源化抗体”或功能性人源化抗体片段在本文定义为以下抗体(i)来源于非人类来源(例如，具有异源免疫系统的转基因小鼠)，该抗体基于人类种系序列；或(ii)嵌合的，其中可变区来源于非人类来源且恒定区来源于人类来源，或(iii) CDR移植的，其中可变区的CDR来自非人类来源，而可变区的一个或多个构架是人类来源的且恒定区(如果有的话)是人类来源的。术语“嵌合的抗体”或功能性的嵌合抗体片段在本文被定义为具有来源于，或对应于在一种物种中得到的序列的抗体恒定区，和来源于另外的物种的抗体可变区的抗体分子。优选地，抗体恒定区来源于，或对应于，在人类中得到的序列，例如，在人类种系或体细胞中得到的序列，且抗体可变区(例如，VH、VL、CDR或FR区)来源于在非人类动物中得到的序列，所述非人类动物例如，小鼠、大鼠、兔或仓鼠。如本文所用的，如果抗体能够在抗原(此处为GM-CSF，或可选地，GM-CSF受体)和一种或多种参照抗原之间进行区别，则这种抗体“特异性结合(binds specifically to/specifically binds to) ”这种抗原、是对这种抗原“特异性”的或“特异性识别”这种抗原，因为结合特异性不是绝对的，而是相对的性质。参照抗原可以是一种或多种密切相关的抗原，其被用作参照点，例如，IL3、IL5、IL-4、IL13或M-CSF。以其最普遍的形式(且当没有提及确定的参照时)，“特异性结合”指按照例如根据以下的方法之一所测定的，抗体在感兴趣的抗原和无关的抗原之间进行区别的能力。这样的方法包括，但不局限于，蛋白质印迹 (Western blots)、ELISA检验、RIA检验、ECL检验、IRMA检验和肽扫描。例如，可进行标准 ELISA分析。可通过标准显色(例如，以辣根过氧化物对第二抗体进行显色和以过氧化氢对四甲基联苯胺进行显色)来进行评分。通过光密度(例如，在450nm处)对某些孔中的反应进行评分。典型的背景(=阴性反应)可为0. IOD ；典型的阳性反应可为10D。这意为阳性/阴性差异可为10倍以上。通常，并不利用单一参照抗原，而是利用一组约3至5个诸如奶粉、BSA、转铁蛋白或类似物的无关抗原，来进行结合特异性的测定。此外，“特异性结合”可涉及抗体在其靶抗原的不同部分之间进行区别的能力，例如，GM-CSF或GM-CSF受体的不同结构域或区域之间，或GM-CSF或GM-CSF受体的一个或多个关键氨基酸残基或氨基酸残基的片段之间。并且，如本文所用的，“免疫球蛋白”(Ig)在本文中被定义为属于IgG、IgM、IgE、 IgA或IgD类(或其任何亚类)的蛋白，且包括所有常规已知的抗体和其功能性片段。抗体/免疫球蛋白的“功能性片段”在本文中被定义为保留抗原结合区域的抗体/免疫球蛋白的片段(例如，IgG的可变区)。抗体的“抗原结合区”通常在抗体的一个或多个高变区中得到，即，⑶R-1、⑶R-2和/或⑶R-3区域；然而，可变“构架”区可能也在抗原结合中具有重要作用，比如通过为CDR提供支架。优选地，“抗原结合区”包括可变轻(VL)链的至少氨基酸残基4到103和可变重(VH)链的氨基酸残基5到109，更优选地VL的氨基酸残基3 到107和VH的4到111，且尤为优选地是完整的VL和VH链(VL的氨基酸第1位到第109 位和VH的第1位到第113位；根据WO 97/08320编号)。用于本发明的优选的免疫球蛋白的类是IgG。本发明的“功能性片段”包括F(ab' )2片段、Fab片段、scFv的结构域或包含单一免疫球蛋白可变域的构建物或单一结构域抗体多肽，例如，单一重链可变域或单一轻链可变域。可对F(ab' )2或Fab进行改造以使Chi和Q结构域之间发生的分子间二硫键相互作用最小化或将其完全去除。本发明的抗体可来源于基于已在计算机模拟中设计且由合成产生的核酸所编码的氨基酸序列的重组抗体文库。抗体序列的计算机模拟设计可通过诸如分析人类序列的数据库并利用所获得的数据设计多肽序列来实现。用于设计和获得计算机模拟产生的序列的方法在例如以下中被描述Knappik等人，J. MoI. Biol. 296 =57,2000 ；Krebs等人， J. Immunol. Methods. . 254 :67,2001, Rothe 等人，J. MoI. Biol. 376 :1182,2008 和美国专利第6，300, 064号，授予Knappik等人2000同前，其在此以其整体通过引用并入。对GM-CSF特异性的任何抗体可用于本发明。示例性的抗体在专利US 11/914, 599 中被公开，其以其整体通过引用并入。其它示例性的抗体包括包含如SEQ ID N0:1中所描绘的重链可变区的氨基酸序列或如SEQ IDNO 2中所描绘的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。另一些示例性抗体包括来源于包含如SEQ ID NO :1中所描绘的重链可变区或如SEQ ID NO 2中所描绘的轻链可变区的氨基酸序列的抗体的抗体。另一些示例性抗体包括与包含如SEQ ID NO 1中所描绘的重链可变区或如SEQ ID NO 2中所描绘的轻链可变区的氨基酸序列的抗体具有相同特异性和/或结合相同的表位的抗体。另一些示例性抗体包括包含与SEQ ID NO :1中所描绘的序列至少70%、至少80%、至少90%或至少95%同源的重链可变区的抗体。另一些示例性抗体包括包含与SEQ ID NO :2中所描绘的序列至少70%、至少 80%、至少90%或至少95%同源的轻链可变区的抗体。SEQID NO. 1
MetGluLeulieMetLeuPheLeuLeuSerGlyThrAlaGlyValHis
SerGluValGlnLeuGlnGlnSerGlyProGluLeuValLysProGly
AlaSerValLyslieSerCysLysAlaSerGlyTyrThrPheThrAsp
TyrAsnlieHisTrpValLysGlnSerHisGlyLysSerLeuAspTrp
IleGlyTyrlieAlaProTyrSerGlyGlyThrGlyTyrAsnGlnGlu
PheLysAsnArgAlaThrLeuThrValAspLysSerSerSerThrAla
TyrMetGluLeuArgSerLeuThrSerAspAspSerAlaValTyrTyr
CysAlaArgArgAspArgPheProTyrTyrPheAspTyrTrpGlyGln Gly
ThrThrLeuArgValSerSerValSerGlySer
SEQID No.2
MetGlyPheLysMetGluSerGlnlieGlnValPheValTyrMetLeu
LeuTrpLeuSerGlyValAspGlyAsplieValMetlieGlnSerGln
LysPheValSerThrSerValGlyAspArgValAsnlieThrCysLys
AlaSerGlnAsnValGlySerAsnValAlaTrpLeuGlnGlnLysPro
GlyGlnSerProLysThrLeulieTyrSerAlaSerTyrArgSerGly
ArgValProAspArgPheThrGlySerGlySerGlyThrAspPhelie
LeuThrlieThrThrValGlnSerGluAspLeuAlaGluTyrPheCys
GlnGlnPheAsnArgSerProLeuThrPheGlySerGlyThrLysLeu
GluLeuLysArgAlaAspAlaAlaProThrValSerliePheProPro
SerSerLysGlyGluPhe
可用于本发明的可选的示例性抗体是包含如SEQID NO 3中所描绘的重链可变
区的氨基酸序列或如SEQ ID NO :4中所描绘的轻链可变区的氨基酸序列的抗体。其它的示例性抗体包括来源于包含如SEQ ID NO :3中所描绘的重链可变区或如SEQ ID NO :4中所描绘的轻链可变区的氨基酸序列的抗体的抗体。另一些示例性的抗体包括与包含如SEQ ID NO :3中所描绘的重链可变区或如SEQ ID NO :4中所描绘的轻链可变区的氨基酸序列的抗体具有相同的特异性和/或结合相同的表位的抗体。另一些示例性抗体包括包含与SEQ ID NO 3中所描绘的序列至少70%、至少80%、至少90%或至少95%同源的重链可变区的抗体。另一些示例性抗体包括包含与SEQ IDNO :4中所描绘的序列至少70%、至少80%、至少90%或至少95%同源的轻链可变区的抗体SEQ ID NO. 3 重 MORQVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMNWVRQAPGKGLEWVSGDENKYAGGATYYAASVKGR FTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGFGTDFffGQGTLVTVSSSEQ ID NO. 4 轻 MORDIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDSIGKKYAYWYQQKPGQAPVLVIYKKRPSGIPERFSGSNSGNTAT
权利要求
1.用于治疗受治疗者中的疼痛的方法，所述方法包括向受治疗者施用GM-CSF的拮抗剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述受治疗者是人。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述拮抗剂是对GM-CSF特异性的抗体。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述拮抗剂是对GM-CSF受体特异性的抗体。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是手术后疼痛。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是骨癌疼痛。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是类风湿性关节炎疼痛。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是骨关节炎疼痛。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛是炎性疼痛。
全文摘要
本发明总体上涉及疼痛的治疗和预防的方法。依照本发明，提出了GM-CSF的拮抗剂在疼痛的治疗中是有效的。GM-CSF的拮抗剂包括，但不局限于，对GM-CSF或GM-CSF受体特异性的抗体。本发明还提供了用于在某些疾病模型中试验拮抗剂的转基因动物，比如GM-CSF敲除的小鼠。
文档编号A61P29/00GK102256621SQ200980151639
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月22日
发明者安德鲁·大卫·库克, 约翰·艾伦·汉密尔顿 申请人:墨尔本大学