专利名称：疼痛治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为疼痛，特别是神经功能障碍性疼痛、纤维肌痛症治疗剂有用的药物组合物。
背景技术：
疼痛有各种各样的分类，依据持续时间和性质，可以分为起到机体系统警告作用的急性疼痛和虽然疾病超过治愈通常所需时间却仍自诉有持续的慢性疼痛。根据病因，可以大体划分为3种:伤害感受性疼痛、神经功能障碍性疼痛、心理性疼痛。神经功能障碍性疼痛是指神经末梢或中枢神经系统功能异常的结果而产生的难治性慢性疼痛。作为代表性的神经功能障碍性疼痛，可见于如下病症:糖尿病性神经障碍所伴随的疼痛、带状疱疹后神经痛、腰下肢疼痛症、三叉神经痛、癌性疼痛、术后或外伤后的持续性疼痛、因脊髓损伤引起的疼痛、丘脑痛、因多发性硬化症引起的疼痛、复合性局部疼痛综合症(CRPS)、幻肢痛、HIV关联神经功能障碍性疼痛等。虽然多为发病机制不明，但认为是知觉神经异常的持续放电等为其原因。神经功能障碍性疼痛的代表性症状有痛觉超敏、痛觉过敏或知觉过敏等。这些症状呈现出“火烧样”、“针刺样”或“电击样”等特征表现的疼痛。已知通常对伤害感受性疼痛有效的非甾体性消炎镇痛药用于神经功能障碍性疼痛无效，吗啡等麻药性镇痛药也很难有效(非专利文献I )。作为神经功能障碍性疼痛的治疗方法，已知有神经阻断和脊髓硬膜外电刺激等神经外科治疗、抗抑郁药(非专利文献2)及抗癫痫药(非专利文献3)等，但尚未确立安全有效的治疗方法。近年来，虽然有电位依赖性钙通道的α2δ亚单元的配体的普瑞巴林这样的新药上市，但其有效率也不是很高，而且还有困倦、走路不稳等副作用问题。至今对神经功能障碍性疼痛尚未确立安全有效的治疗方法，迫切期望开发出疗效充分、副作用小、而且优异的治疗剂。纤维肌痛症是一种以全身性难以忍受的慢性疼痛为核心症状，伴随有失眠、全身疲劳感和抑郁症状等各种症状的慢性疼痛疾病。纤维肌痛症的症状非常多。纤维肌痛症的疼痛症状的特征为伴随有肌组织等深部组织的慢性疼痛以及指压时的疼痛等。此外，还经常伴随有称作触痛觉超敏和冷痛觉超敏的异常疼痛症、热性痛觉过敏等。而且，与其他疼痛疾病(神经功能障碍性疼痛、风湿病、变形性膝关节症、术后急性痛等)的患者相比，纤维肌痛症患者伴随有抑郁和不安等情感障碍、疲劳感、睡眠障碍、过敏性肠综合症等伴随症状的比例高。与其他的疼痛疾病中疼痛原因的器质性障碍或功能性障碍已在某种程度清楚相对，在纤维肌痛症患者中，无法对疼痛原因明确说明。纤维肌痛症的诊断标准根据美国风湿病学会(the American College of Rheumatology)定义为:持续3个月以上的全身性疼痛以及全身(靠近骨的韧带、腱、肌肉等)18个压痛点中有11个以上可观察到压痛(非专利文献4)。该诊断标准与其他疼痛疾病的诊断标准明显不同。即，纤维肌痛症是从症状、疼痛原因、诊断标准等观点出发，与其他疼痛疾病明显不同，是独立存在的慢性疾病。近年来，有报道说，普瑞巴林(非专利文献5)、作为SNRI (5-羟色胺.去甲肾上腺素再摄取抑制剂)的度洛西 汀(非专利文献6)、作为多巴胺受体激动剂的普拉克索(非专利文献7)等药物，与安慰剂组相比，具有统计学意义地减轻纤维肌痛症患者的疼痛症状得点(score)，但这些药物的效果有限。至今对纤维肌痛症尚未确立安全有效的治疗方法，迫切期望开发出疗效充分、副作用小、而且优异的治疗剂。糖皮质激素是引起高血糖、胰岛素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血压等代谢异常的激素，不仅由肾上腺产生，还在组织水平上从非活性型转变为活性型，通过其受体起作用。已知11@-羟甾类脱氢酶(110_!0)是催化该转变的酶，存在有2种亚型。11 β -羟留类脱氢酶I型(11 β -HSD1)是将非活性型转变为活性型的酶，在肝脏中表达多；11 β -羟留类脱氢酶2型(11 β -HSD2)是将活性型转变为非活性型的酶，在肾脏中表达多。虽然11 β -HSDl具有广泛的底物特异性(非专利文献8)，但与糖皮质激素的关系最被人们所知。由于有如下报道:敲除11 β -HSDl基因的小鼠呈现出耐糖能力改善、血中甘油三酯下降、HDL-胆固醇升高(非专利文献9)，作为非选择性的11 β -HSD抑制剂的生胃酮，可以改善在小鼠胰腺β-细胞中添加非活性型糖皮质激素而导致的胰岛素分泌下降(非专利文献10)等，因此期待11 β -HSDl选择性抑制剂通过抑制向活性型糖皮质激素转变以抑制组织内糖皮质激素作用，从而纠正由糖皮质激素引起的高血糖、胰岛素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血压等代谢异常(专利文献I)11 β -HSDl也在脑及脊髓的所谓中枢神经系统中表达(非专利文献11、非专利文献12)。由于有如下报道:给予II型糖尿病患者非选择性的11 β -HSD抑制剂带来语言记忆改善作用(非专利文献12)、敲除11 β-HSDl基因的老龄小鼠产生认知障碍改善作用(非专利文献13)等，因此期待11 β -HSDl选择性抑制剂通过抑制向活性型糖皮质激素转变，以抑制脑内糖皮质激素作用而纠正由糖皮质激素引起的认知障碍(专利文献I)。除了痴呆外，关于与精神紧张关联深且可观察到HPA轴障碍和血浆中皮质醇增加等的精神分裂症、抑郁症、焦虑、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、注意缺陷/多动性障碍(AD/HD)、惊恐性障碍、睡眠障碍等中枢性疾病，也期待11 β -HSDl抑制剂具有改善效果。作为其他与11 β -HSDl相关联的疾病，已知的还有骨质疏松症、青光眼，也期待11 β -HSDl抑制剂具有改 善效果。已知11 β-HSDl参与了这些多数的疾病，但参与疼痛方面还不清楚知道，而且关于11 β -HSDl抑制剂的疼痛治疗效果到目前为止还不清楚。作为11 β -HSDl抑制剂，例如报道的有专利文献I到11。在专利文献I中记载，下述通式(A)表示的三唑化合物具有11 β -HSDl抑制作用，可用于治疗糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血压、骨质疏松症、青光眼、痴呆症、精神分裂症、抑郁症等疾病。但没有对疼痛治疗的有用的记载。化I
N-N
(a)(式中的符号参照该公报)在专利文献2中记载，下述通式(B)表示的三唑化合物具有11 β -HSDl抑制作用，可用于治疗糖尿病、闻血糖症、肥胖症、膜岛素抵抗性、异常脂质症、闻脂质血症、闻血压、代谢综合症等。但没有对疼痛治疗的有用的记载。化2
权利要求
1.一种疼痛治疗剂，其特征在于，含有式(1-a)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分， 化24
2.如权利要求1所述的疼痛治疗剂，其特征在于，权利要求1的式(1-a)表示的化合物或其药学上可接受的盐是式(1-b)表示的化合物或其药学上可接受的盐， 化25
3.如权利要求2所述的疼痛治疗剂，其特征在于，权利要求2的式(1-b)表示的化合物或其药学上可接受的盐为式(1-c)表示的化合物或其药学上可接受的盐， 化26
4.如权利要求3所述的疼痛治疗剂，其特征在于，Ac环为4位被-C(O)NH2取代且可进一步被卤素取代的苯基。
5.如权利要求3所述的疼痛治疗剂，其特征在于，Ac环为被卤素取代的苯基。
6.如权利要求1所述的疼痛治疗剂，其特征在于，权利要求1的式(1-a)表示的化合物或其药学上可接受的盐是选自3- (2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1- (2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1, 2，4-三唑、3- (2-氯-4-氟苯基)~4~甲基-5- [1-甲基-1- (2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑、3-(2-氯苯基)-4-甲基_5-[1_甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4Η-1，2，4-三唑、3-[1-(4-氯_2，6- 二氟苯氧基)_1_甲基乙基]-5-(2_氯苯基)-4-甲基-4!1-1，2，4-三唑、3-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-5-(2_氯-4-氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑、3-(2-氟苯基)_4_甲基-5-[l-甲基-1-(2, 4，6-三氟苯氧基)乙基]-4Η-1，2，4-三唑、4-甲基_3-[1_甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-5- [3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-4H-1，2，4-三唑、4-{5-[1-(4-氯-2，6-二氟苯氧基)-1_甲基乙基]-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯酰胺、4- {4-异丙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯酰胺、4-{5-[1-(4_氯-2，6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基}-3_氟苯酰胺、4-{4_环丙基-5-[l-(2，4- 二氟苯氧基)_1_甲基乙基]-4H-1, 2，4-三唑-3-基} -3-氟苯酰胺、3-氟-4- {4-甲基-5-[1-甲基-1- (2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1, 2，4-三唑-3-基}苯酰胺、4- {5-[1- (4-氯-2，6- 二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯酰胺、3-氯-4- {4-环丙基-5- [1-甲基-1- (2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1, 2，4-三唑-3-基}苯酰胺和3-氟-4- {4-异丙基-5-[1-甲基-1-(2，4，6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}苯酰胺的化合物或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1 6中任一项所述的疼痛治疗剂，其中，疼痛为神经功能障碍性疼痛。
8.如权利要求1 6中任一项所述的疼痛治疗剂，其中，疼痛为纤维肌痛症。
9.用于制备疼痛治疗剂的、权利要求1的式(1-a)表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
10.用于治疗疼痛的、权利要求1的式(1-a)表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途。
11.用于治疗疼痛的、权利要求1的式(1-a)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
12.—种疼痛治疗方法，其特征在于，包括如下步骤:对患者给予有效治疗量的权利要求I的式(1-a)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供一种医用药物，特别是用于疼痛治疗的有用的药物组合物。本发明的发明人以提供疼痛治疗剂为目的，使用疼痛实验动物模型进行了深入探讨。其结果发现，11β-羟基脱氢酶1型(11β-HSD1)抑制剂，特别是以三唑环的3位(或5位)上具有环基为特征的三唑化合物呈现出良好的慢性疼痛改善效果。即，根据本发明，含有以11β-HSD1抑制剂，特别是以本发明的三唑化合物为有效成分的药物组合物可用于治疗疼痛(特别是神经功能障碍性疼痛、纤维肌痛症)。
文档编号A61K31/4196GK103079564SQ20118004296
公开日2013年5月1日 申请日期2011年9月6日 优先权日2010年9月7日
发明者木曾哲男, 塚本三奈 申请人:安斯泰来制药有限公司