专利名称：用于治疗皮肤病的新的喹啉酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及有效作为肝X受体(LXR)调节剂的喹啉酯。本发明还涉及包含LXR调节剂的药物组合物，以及制备所述化合物的方法。本发明还涉及喹啉酯在多种皮肤疾病和病症的安全治疗中的用途。
背景技术：
通过皮肤病、环境的侵蚀(风、空调，集中供暖)或通过正常的老化过程(慢性老化，所述正常老化过程可由于暴露于阳光而加速(光老化))，皮肤将发生退化。近年来，越来越需要更安全和无毒的治疗皮肤病的药物。肝X受体(LXR)，最初为肝中所鉴定的孤儿受体，是核激素受体超家族的成员，并且表达于皮肤中，例如表达于角质化细胞和粒细胞中。LXR为配体活化的转录因子，并作为类视色素(retinoid)X受体(RXR)的专有杂二聚体结合至DNA。由氧固醇(内源性配体)活化的LXR在体外和体内均表现出较强的抗炎性质。LXR配体的典型应用抑制了接触性皮
炎(唑酮诱导的)和刺激性皮炎(TPA诱导的)鼠模型中的炎症。最近，例如W098/32444
报道了 LXRa受体活化剂在皮肤屏障功能的恢复、分化的诱导和增殖的抑制方面具有治疗应用。由于此类活性，已提出并研发了多种具有LXR调节剂活性的化合物作为潜在的药物。然而在实践中，由于多种副作用，它们在临床上并不是可接受的。根据本发明，具有LXR调节活性的一个新的喹啉酯亚类可用于治疗多种皮肤疾病和病症，而不导致不希望的副作用。我们的研究基于已知的“软药”的概念(N.S.Bodor，美国专利6610675)。〃软药〃是生物学活性的化合物(药物)，其结构上可类似于已知的活性药物(软类似物)或可为全新的一类结构，但其特征在于在其达到治疗作用后于体内分解(代谢)为无毒的部份。发明概沭本发明提供式⑴化合物:
权利要求
1.⑴化合物:
2.权利要求1的化合物，其中Z为卤素。
3.权利要求1或2的化合物，其中Z为CF3。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y为烷基。
5.权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y为芳基。
6.权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y为CN。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中Q1为H。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中Q2为H。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中Q3为H。
10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中Q3为卤素。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中L为OC(O)。
12.权利要求1至10中任一项的化合物，其中L为C(0)0。
13.权利要求1至12中任一项的化合物，其中W为H。
14.权利要求1至12中任一项的化合物，其中W为卤素。
15.权利要求1至12中任一项的化合物，其中W为烷基。
16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中X为S02Me。
17.权利要求1至15中任一项的化合物，其中X为S02Et。
18.权利要求1至15中任一项的化合物，其中X为S02We2。
19.权利要求1至15中任一项的化合物，其中X为SO2NHMe15
20.权利要求1至15中任一项的化合物，其中X为任选被烷基、SO2烷基或SO2芳基或SO2杂芳基取代的烷基。
21.权利要求1至15中任一项的化合物，其中X为SO2杂芳基。
22.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自: 3-(乙基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯； 2-甲基-5-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯； 4-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯； 2-(甲基磺酰基)苯甲酸3- (8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯； 2-甲基-5-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯； 3-(乙基磺酰基)_苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 2-甲基-5-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酷； 4-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 2-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 5-( 二甲基-氨基磺酰基)-2-甲基苯甲酸3- [3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3_(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3_甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]-苯甲酸3-(甲基磺酰基)苯基酯； 2-氯-5-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯； 2-氯-5-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[8-氯-3-(1-甲基乙基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)苯甲酸3-(8-氯-3-甲基喹啉-4-基)苯基酯； 3_(甲基磺酰基)_苯甲酸4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-乙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3_(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3_丙基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3_(甲基磺酰基)苯甲酸3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)-苯甲酸3-[3-苯基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-苄基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3_(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3_氰基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3_( 二甲基氨基磺酰基)_苯甲酸3-[3_甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(乙基磺酰基)_苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 2-甲基-5-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 2-氯-5-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 4-(甲基磺酰基)_苯甲酸3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯；5-( 二甲基-氨基磺酰基)-2-甲基苯甲酸3-[3_甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯基酯； 3-(甲基磺酰基)苯甲酸3- (8-氯-3-苯基喹啉-4-基)苯基酯； 3-(乙基磺酰基)苯甲酸3- (8-氯-3-苯基喹啉-4-基)苯基酯； 3-(二甲基氨基磺酰基)_苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯； 4-(二甲基氨基磺酰基)_苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯； 3-[(甲基磺酰基)甲基]-苯甲酸3- (8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯； 3-(甲基氨基磺酰基)_苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯； 3-(吗啉-4-基磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酯；和 2-甲基-5-(吗啉-4-基-磺酰基)-苯甲酸3-(8-氯-3-异丙基喹啉-4-基)苯基酷；或 其药学上可接受的盐。
23.物组合物，其包含权利要求1至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
24.一种治疗患者的皮肤病的方法，其包括向有此需要的患者给药权利要求1至22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求23的药物组合物。
25.权利要求24的方法，其中所述皮肤病选自银屑病、特异性皮炎、皮肤创伤、皮肤老化、光老化和皱纹。
26.权利要求24的方法，其中所述皮肤病的治疗还包括给药其它治疗剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)的喹啉酯，其用作肝X受体(LXR)调节剂。还涉及含有式(I)的喹啉酯的药物组合物以及式(I)的喹啉酯在多种皮肤病的安全治疗中的用途。还涉及制备和使用喹啉酯的方法。
文档编号A61K31/4418GK103097355SQ201180042846
公开日2013年5月8日 申请日期2011年7月5日 优先权日2010年7月8日
发明者R.C.贝诺塔斯, R.辛豪斯, S.纳格帕尔, C.汤普森 申请人:惠氏有限责任公司