专利名称：用于治疗椎管狭窄的5-ht2a和5-ht2b受体拮抗剂的制作方法
用于治疗椎管狭窄的5-HT2A和5-HT2B受体拮抗剂本发明涉及一种对椎管狭窄患者以及由此在这些患者中引起的症状进行治疗和预防处理的化合物的新用途。椎管狭窄指的是脊柱的脊柱管变窄，大多数是由退行性磨损而引起的椎关节、韧带和椎间盘的改变。其特征是脊柱管变窄，其对其中包含的脊髓和神经根产生压力。目前脊柱的这些变窄属于诊断和手术最多的脊柱疾病。如果变窄处在颈椎高度，则称作颈椎管狭窄；将胸椎变窄称作胸椎管狭窄；如果涉及腰椎，则称作腰椎管狭窄。有许多解剖学原因可能会引起椎管变窄。在罕见的先天性病例中，会出现先天狭窄(例如发育不良、畸形、半脱位、脊柱裂、脊膜膨出)。颈椎的获得性改变比较常见，其成因可能是外伤、不稳定性、炎症或肿瘤，或者术后改变(例如伤疤)。但从临床角度来看，脊柱椎管狭窄的最大原因仍然是退行性疾病，即继退行性紊乱之后附带出现的生理性磨损症状。构成椎管壁的不同解剖学结构均参与了椎管狭窄的形成，包括椎间盘、椎间关节以及黄韧带(这是一种纵向延伸的强劲韧带)。如果受损的椎间盘向后膨出或者脱出，就会形成直接的缩窄。而椎间关节关节病则会导致形成骨质突出(骨赘(Spondylophyte))，这不仅会使得椎管变窄，而且也会使得椎间孔变窄，从而间接影响椎管的宽度。另一个原因是黄韧带增厚，向后封闭椎管。退行性改变可能会发生在椎管的不同部位上，因此可能会导致缩窄、刺激脊髓和/ 或神经根。如果形成椎体后缘骨质增生，就会引起多数向中间发生的退行性脊柱病。若为起始于钩突的退行性引起的骨质增生，则侧向缩窄的占位性病变就会引起钩骨病。椎管以及椎间孔侧向缩窄同样也会引起锥关节病意义上的椎间关节病。此外所有形式的椎间盘脱出或者膨出也可能会引起狭窄。亚洲人群中经常出现的症状是后纵韧带钙化或者骨化，简禾尔为 OPLL(ossification of the posterior longitudinal ligament)。上述改变会从月复侧或者侧面使得椎管变窄，因此从前端或者侧面挤压脊髓，而背侧占位性病变的原因也比较罕见。其原因是黄韧带肥厚，也就是椎弓间韧带增厚，或者钙化或骨化。根据流行病学研究结果，估测发病率为2 8%，在五十岁或六十岁年显示出典型症状，没有性别优势。对于60岁以上的患者，椎管狭窄甚至是脊柱手术的主要原因。在挥鞭伤患者、竞技运动员或飞行员所属的高危人群中，据描述年轻人的发病率也很高。腰椎最常发生椎管狭窄。作为腰椎管狭窄的主要病痛，会在腿部出现沉重感、疼痛并且乏力，尤其在行走和站立时更是如此；大约90%的患者会在臀部和/或腿部出现麻木感。85%以上的患者有背痛。90%的患者中会出现神经源性间歇性跛行(90%)，也就是行走短距离之后出现疼痛状况。保持直立姿势时会增强病痛，反之弯身姿势则可改善症状。其它症状是肌肉痉挛、运动协调障碍(共济失调)以及膀胱/直肠疾病，即排便和排尿问题。 最常见的检查结果是脊柱弯曲受限(40% )、后仰时疼痛(79% )、拉赛格征(12% )、感觉异常(32% )、轻瘫(27% )、反射缺乏(64% )以及膀胱功能障碍(6% )。与此不同的是，颈椎范围内的椎管狭窄(颈椎管狭窄)临床表现非常不同。手臂和/或腿部可能存在无特征的弥漫性疼痛或者失去感觉，同样也可能存在颈痛(颈部疼痛) 或者臂痛(手臂疼痛)。患者经常诉说手臂和/或腿部渐渐变得乏力，多数是单侧乏力。比较典型的是行走不稳与痉挛步态，此外还可能有排尿障碍。与腰椎管狭窄和颈椎管狭窄相比，胸椎管狭窄极为罕见。椎管狭窄的诊断在检查过程中可以确定远端轻瘫和感觉障碍。经常可在脊柱的相关部分下方检测到反射亢进。步态共济失调(痉挛性，两腿分得很开，步覆蹒跚)同样也是疾病症状。很罕见并且仅限于颈椎管狭窄患者的是阳性锥体束征(巴宾斯基征)或者阳性莱尔米特征，可在颈椎弯曲时沿着脊柱弓丨起触电感。然而，若要详细搞清楚椎管狭窄引起的疼痛或者神经性异常，应采用成像方法进行检查。在常规的X光照片中无法直接识别椎管狭窄，为此需要采用断面成像方法，如 CT (计算机断层扫描)和MRT (磁共振成像技术)，其横断面走向可以表现椎管的宽度。最有价值的是MRT，不仅对骨结构的成像效果明显好于CT，而且也能表现相关脊柱区域内的软组织结构。除了临床检查和成像诊断之外，电生理性检查也有助于判断、评估椎管狭窄的严重程度。尤其可以利用肌电图(EMG)、神经传导速度(NLG)和体感诱发电位(SSEP)来评估脊柱功能障碍的范围和严重程度以及预后。椎管狭窄的自然过程在患者之间很不一样。患病初期几乎没有感觉，随着时间的推移，就会显现出反复无常的症状进展状态。很少会出现呈直线变化的恶化趋势。在不同那个的疾病阶段可能会出现停滞。随着退行性改变逐渐严重，就会出现椎管进行性变窄，最终挤压脊髓。可能会出现难以忍受的疼痛，最终出现麻痹症状。常规治疗如果存在根据既往病历、医院、成像方法和/或电生理学检查作出的可靠诊断，并且尤其存在痉挛症状与运动障碍(局部轻瘫)和高度感觉障碍时，则为需进行手术的临床适应症。手术目的是消除狭窄，从而减轻脊髓的压力。可根据成像检查结果(X光检查、CT、 MRT、脊髓造影)采用不同的手术方法。最常见的方法是腹侧减压与融合术、通过椎体置换与融合扩大腹侧减压的全脊柱切除术、采用或不采用硬膜开口和扩充的背侧减压术以及椎板成形术。实施矫形手术消除腰椎管狭窄、尤其是在颈椎范围内实施神经外科手术消除颈椎管狭窄的此类手术方法通常有比较大的风险，因此多数仅用于进行性病程，尤其当存在麻痹危险时，以及经过医生进行全面的风险评估之后，才会使用这些手术方法。除此之外， 在实施这些手术方法时，也要考虑到轻微事故导致不可修复性脊髓损伤的风险。如果仅存在轻度感觉障碍和/或运动障碍，或者有手术禁忌，则多数对椎管狭窄进行保守治疗。一方面可利用外固定器(颈托)将颈椎固定，如果是腰椎管狭窄，则佩戴束带或者围腰进行固定。另一方面可进行康复训练治疗来稳定肌肉组织、消除脊柱前弯。通过给予缓解疼痛的药物如止疼药(例如扑热息痛，N-乙酰水杨酸)、阿片类药物、止痛贴、植入式镇痛泵，或者通过神经阻滞剂渗透疗法、根周疗法、激痛点渗透疗法或者经皮神经电刺激(TENQ疗法，对大多数情况下存在的主要疼痛症状进行对症治疗。在肌肉痉挛的情况下，使用药物如巴氯芬或者四氢西泮。同样也可以使用非留体抗炎药或者硬膜外给药的皮质类固醇。尽管上述药物可以缓解疼痛，但是疼痛缓解作用时间通常有限，几乎无法干预疾病的其它影响，如肌肉强直、无痛运动自由度受限、影响劳动力。病理学与分子靶除了对症治疗疼痛或者使用炎症抑制药物进行治疗之外，迄今描述的药物只有少数几种能够偶尔通过根本上干预病理生理过程全面明显改善椎管狭窄的临床症状。实验证明，有各种不同的病理机制与炎症过程联合参与了多种多样的椎管狭窄症状。椎管狭窄患者身体姿态引起的硬膜外压力与脊髓和神经节供血血管直径的生理变化已经得到了临床证明，并且与神经源性间歇性跛行的形成有关。就此而言，将讨论局部血管的内皮细胞功能障碍和改变的反应以及体内的信使物质。将要讨论的另一种病理机制是脊髓和背侧与腹侧神经节中神经递质受体的上调，这些受体会导致神经冲动过程发生变化，并且使得脊髓过度敏感和兴奋。这些病理机制构成使用降钙素(Calcif Tissue Int 1992 May ；50 (5) ；400-3)治疗椎管狭窄、以及使用沙格雷酯之类的血清素拮抗剂治疗腰椎区域椎间盘脱出症状的理论根据。尤其描述施用沙格雷酯作为5-HT2A受体拮抗剂来治疗腰椎管狭窄症神经源性间歇性跛行患者。假设作用机制是改善因狭窄症而慢性变窄的神经末梢中的供血(J Peripher Nerv Syst. 2004 Dec ；9 (4) :263-9) EP 1609480 Al 公开了一种用来治疗椎管狭窄的药物，包括一种EP2激动剂和一种EP3激动剂的组合物。在日本允许使用利马前列素阿法环糊精(一种前列腺素El衍生物，商品名为Opalmon)来治疗与腰椎管狭窄有关的症状(Spine 2008 June ；33 (13) 1465-9)。此外US 20060058310 Al还描述了使用醛糖还原酶抑制剂来治疗椎管狭窄，DE 69919191 T2公开了使用一种哒嗪酮化合物来治疗椎管狭窄。麦角菌可产生引起麦角中毒(圣安东尼之火)的生物碱，这种疾病的症状有肠道痉挛、手指和脚趾因为供血障碍而坏死以及出现幻觉。麦角林构成麦角碱的基本骨架。
权利要求
1.5-HT2A*5-HT2B受体拮抗剂化合物用于制备用于治疗或者预防性处理椎管狭窄患者以及由此在这些患者中引起的症状的药物的用途，其中所述化合物对5-HT2A* 5-HT2B受体的PA2值彡7. 5。
2.根据上述权利要求所述的用途，其中所述化合物对5-HT2A受体的pA2值与对5-HT2B 受体的PA2值之间最多相差士 1个单位。
3.根据上述权利要求所述的用途，其中所述化合物选自赛庚啶、米安色林、利坦色林、甲替平、美西麦角、甲麦角林、麦角乙脲、特麦角脲、曲唑酮、苯噻啶和尼麦角林。
4.根据上述权利要求所述的用途，其中所述化合物是特麦角脲和/或麦角乙脲。
5.根据上述权利要求所述的用途，其中所述化合物选自8α麦角乙脲或者8α特麦角脲。
6.根据上述权利要求中任一项所述的用途，所述椎管狭窄是颈椎管狭窄。
7.根据上述权利要求中任一项所述的用途，所述用途可用来减缓轻瘫、感觉减退、失去感觉、疼痛和/或感觉障碍诸如麻木感的症状。
8.根据上述权利要求中任一项所述的用途，可用来改善身体损害，尤其是改善受限的无痛运动机能、减轻头部位置不正以及改善肌力下降、改善行走障碍、改善蚁走感和/或改善共济失调、改善小便失禁和/或大便失禁。
9.根据上述权利要求中任一项所述的用途，所述椎管狭窄是挥鞭伤、其它创伤性改变或者椎间盘脱出的慢性后果。
10.根据上述权利要求中任一项所述的用途，所述用途包括预防性处理椎管狭窄患者以及由此在这些患者中引起的症状，从而防止综合症状变为慢性，以及预防性处理挥鞭伤患者，以防止由此引起椎管狭窄的慢性后果。
11.根据上述权利要求中任一项所述的用途，将所述化合物与一种或多种另外的活性成分联合给予患者。
12. 5-ΗΤ2Α和5-ΗΤ2Β受体拮抗剂化合物用于治疗或者预防性处理椎管狭窄患者以及由此在这些患者中引起的症状，并且其中所述化合物对5-ΗΤ2Α和5-ΗΤ2Β受体的ρΑ2值彡7. 5。
13.8α麦角乙脲或者8α特麦角脲用于治疗或者预防性处理椎管狭窄患者以及由此在这些患者中引起的症状。
14.8α特麦角脲用于治疗或者预防性处理椎管狭窄患者以及由此在这些患者中引起的症状。
15.8α特麦角脲用于治疗或者预防性处理颈椎管狭窄患者以及由此在这些患者中引起的症状。
16.包含上述权利要求中任一项所定义的一种或者多种化合物以及一种或多种另外的活性成分的组合制剂，用来治疗或者预防性处理椎管狭窄患者以及由此在这些患者中引起的症状。
17.根据上述权利要求中任一项所述的用途，以药物组合物形式将权利要求中所定义的化合物与一种或多种常规药物助剂一起给予。
18.包含上述权利要求中所定义的化合物以及一种或多种常规的药物助剂的药物组合物，用于治疗或者预防性处理椎管狭窄患者以及由此在这些患者中引起的症状。
19.根据上述权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物适合于口服给药、舌下给药、非肠道给药、皮肤给药、口腔给药、经皮给药、皮下给药、吸入或者鼻腔给药。
20.根据上述权利要求所述的药物组合物，其中所述药物组合物以片剂、多层片剂、胶囊、口服缓释剂、透皮给药系统、栓剂、微米制剂、纳米制剂、脂质体制剂、滴剂、鼻滴剂、鼻喷剂、气雾剂、安瓿剂、溶液、乳液、分散液、粉剂、吸入粉剂、微晶制剂、吸入喷雾剂、透皮给药系统或者皮下给药制剂形式存在。
21.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物用于治疗或者预防性处理颈椎管狭窄患者以及由此在这些患者中引起的症状。
全文摘要
本发明涉及一种使用5-HT2A和5-HT2B受体拮抗剂对椎管狭窄患者以及由此在这些患者中引起的症状进行治疗和预防性处理的新方法。
文档编号A61K31/00GK102271667SQ200980152459
公开日2011年12月7日 申请日期2009年12月22日 优先权日2008年12月23日
发明者L·帕什, R·赖特尔 申请人:辉瑞大药厂