专利名称：合成吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物的制作方法
合成吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物本发明涉及通过引起具有高产品收率的高纯产品的合成路线来制备吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物，尤其是K-25M的聚合物缀合物及其衍生物的方法。在又一方面，本发明涉及新的1(-25 的聚合物缀合物及其衍生物，其中将聚合物单元连接至K-25M化合物或至1(-25 衍生化合物的化学基团的特征在于5-元噁唑烷二酮式环状结构。这些新的聚合物缀合物通过具有高纯度和高收率的新合成路线获得。在文献中，1(-25 及其衍生物在预防、减轻和治疗激酶-有关的病理学状况，尤其是HMGBl-有关的病理学状况比如中枢和周围神经系统的神经障碍、神经病和神经变性疾病中的治疗潜力描述于(例如 PCT/EP2005/008258，Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004 ； 44 :451-74 ；Neurochem Int.2001 Nov-Dec ；39(5-6) :459-68 ；Neuroport. 2000 Nov 9 ； 11 (16) :3453-6 ；Neuroscience. 1998 Sep ；86 (2) :461-72 ；Brains Res. 1994 Jul 4； 650(1) :170-4)。此外，现有技术公开了这些吲哚并咔唑化合物在预防、减轻和治疗皮肤病理学状况，尤其是与过度角质形成细胞增殖有关的皮肤病理学状况，比如银屑病中的治疗有效性(例如 WO 2005/014003, Raychaudhuri 等人，J. Invest. Dermatol. 122 :812-819, 2004)。另外，在本领域中还报告1(-25 及其衍生物可用作对抗NGF-相关的疼痛的活性试剂(例如 Koizumi 等人，J. Neurosci. 8 :715-721，1988 ；Doherty 等人，Neurosci. Lett. 96 :1-6,1989 ；Matsuda 等人，Neurosci. Lett. 87 :11-17,1988，Winston JH 等人 J. Pain (2003) 4 :329-337)。于是，吲哚并咔唑化合物1(-25 及其衍生物的生物学重要性和治疗活性在文献中得以全面报告(例如Kim等人，Biol. Pharm. Bull. 21 =498-505,1998， Schneider 等人，Org. Lett. 7 :1695-1698,2005)。K_252a的聚合物缀合物及其衍生物和它们作为用于预防、减轻和治疗上述病理学状况的药物组合物中的活性试剂的用途公开于WO 2007/022999。通过援引将所述申请的公开内容并入本文。根据WO 2007/02^99所述，缀合至聚合物和尤其是将聚二乙醇加入活性 1(-25 吲哚并咔唑衍生化合物的目的是开发所述活性化合物的给药形式，其使得可以改善药代动力学和毒理学性能，实现K-25M或其衍生物在各种可能施用途径中的最佳生物利用度。描述于WO 2007/022999的制备1(-25 的聚合物缀合物及其衍生物的合成途径包括将聚合物部分共价连接至K-25M化合物或其衍生物的吲哚并咔唑结构。尤其是，WO 2007/022999公开在适宜的反应条件下将异氰酸酯-活化的聚合物与1(-25 或其衍生物四氢呋喃部分C3位上的羟基反应，从而获得脲键，其是在聚合物部分与活性化合物之间的共价连接。由于具有高纯度的1(-25 的聚合物缀合物及其衍生物是医学施用所高度需要的，本发明的目的是提供制备活性的吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物的方法，其引起以高且稳定的收率获得的高纯反应产品。此外，本发明的目的还是去掉繁复的纯化步骤并因此使得可以容易地纯化和回收目标缀合聚合物的化合物，以便最大化聚合物缀合反应的效率。令人惊讶地，发明人发现将1(-25 或衍生物化合物与用作缀合反应的初始聚合物试剂的ω-I-H-咪唑-甲酰胺聚合物部分进行反应将提供受控缀合过程，从而获得所得口引哚并咔唑-聚合物缀合物的希望的较高收率和纯度。因此，本发明涉及制备式(I)吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物的方法
权利要求
1.制备式(I)吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物的方法
2.根据权利要求1的方法，其中所述方法在碱存在下在有机溶剂中进行。
3.根据权利要求2的方法，其中所述碱与式(III)化合物的摩尔浓度比为约1 1至约4 1，优选约1 1至约1.5 1而更优选约1 1。
4.根据权利要求2或3的方法，其中所述碱选自碱金属氢化物，尤其是氢化钠。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述方法在有机溶剂中进行，优选在选自二氯甲烷、氯仿和N，N- 二甲基甲酰胺的无水有机溶剂中进行。
6.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述方法在惰性气氛下进行，优选在氮或氩气氛下进行。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法于-10至60°C优选至25°C的温度进行，最优选在0°c的初始步骤之后在室温下进行。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述式(I)聚合物缀合物化合物通过色谱纯化直接获得。
9.根据权利要求8的方法，其中式(I)聚合物缀合物化合物的所述纯化在溶剂中进行， 所述溶剂优选选自不同混合比率的二氯甲烷、水、甲醇、乙腈、甲酸铵缓冲溶液。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其引起的式(I)化合物收率按式(III)化合物的重量计为约40%至约95%重量，优选约50%至约95%重量。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述离去基团Y选自三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，硫酸酯，卤素，羟基或低级烷氧基。
12.根据权利要求10的方法，其中所述离去基团Y是低级烷氧基，优选甲氧基。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述聚合物X选自聚(亚烷基氧化物)， 特别是(聚乙烯)氧化物。
14.根据权利要求13的方法，其中所述聚合物X是聚乙二醇(PEG)，优选选自末端烷氧基取代的聚乙二醇比如甲氧基-聚乙二醇(m-PEG)。
15.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述聚合物X-具有的分子量为约100至约 lOOOOODa，优选约 200 至约 50000Da。
16.根据权利要求14或15的方法，其中所述聚合物X是聚乙二醇，例如mPEG，其具有的平均分子量为约500至约lOOOODa，例如约550Da、约llOODa、约2000Da或约5000Da。
17.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R1,R2, R3, W1和W2是氢。
18.式(I)吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物
19.根据权利要求18的聚合物缀合物，其中R1,R2, R3, W1和W2是氢。
20.根据权利要求18或19的聚合物缀合物，其中所述聚合物X是聚乙二醇，例如 mPEG，其具有的平均分子量为约500至约lOOOODa，例如约550Da、约llOODa、约2000Da或约 5000Dao
21.根据权利要求18至20中任一项的聚合物缀合物，用于药物中。
22.根据权利要求21的聚合物缀合物，用于局部施用的药物中。
23.根据权利要求21的聚合物缀合物，用于全身性施用例如注射、输注或吸入的药物中。
24.药物组合物，其包含权利要求18至20中任一项的至少一种聚合物缀合物，任选包含药学上可接受的载体，助剂，稀释剂或/和添加剂。
25.根据权利要求M的药物组合物，用于诊断或/和治疗应用。
26.权利要求18至21中任一项的聚合物缀合物用于制备预防、减轻或/和治疗 HMGBl-有关的病理学状况的药物的用途。
27.权利要求沈的用途，其中所述HMGBl-有关的病理学状况选自狭窄，再狭窄，动脉粥样硬化，类风湿关节炎，自身免疫病，肿瘤，传染性疾病，脓毒症，急性炎性肺伤害，红斑狼疮，神经变性疾病，中枢和周围神经系统的疾病和多发性硬化。
28.权利要求沈或27的用途，其中所述聚合物缀合物可逆地固定化在医学装置表面上。
29.权利要求18至21中任一项的聚合物缀合物用于制备预防、减轻和/或治疗中枢和周围神经系统的神经障碍、神经病和神经变性疾病的药物的用途。
30.权利要求18至21中任一项的聚合物缀合物用于制备预防、减轻或/和治疗皮肤病理学状况的药物的用途。
31.权利要求30的用途，其中所述皮肤病理学状况的特征是角质形成细胞的过度增殖。
32.权利要求30或31的用途，其中所述皮肤病理学状况是银屑病，特应性皮炎，慢性湿疹，痤疮，毛发红糠疹，瘢痕疙瘩，肥厚性瘢痕和皮肤肿瘤。
33.权利要求32的用途，其中所述皮肤病理学状况是银屑病。
34.权利要求30至33中任一项的用途，其中所述药物制备用于局部给药。
35.权利要求34的用途，其中所述给药以脂质体形式进行。
36.权利要求18至21中任一项的聚合物缀合物用于制备预防、减轻或/和治疗NGF-相关的疼痛和痛觉增敏的药物的用途。
37.权利要求18至21中任一项的聚合物缀合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防、减轻和/或治疗炎性疾病，自身免疫病，全身性炎性反应综合征，器官移植之后的再灌注损伤，心血管病，产科和妇科疾病，传染性疾病，变应性和特应性疾病，固体和液体肿瘤病理学状况，移植排斥疾病，先天疾病，皮肤病学疾病，神经学疾病，恶病质，肾病，医源性中毒病况，代谢性和自发性疾病，和眼科疾病。
38.权利要求18至21中任一项的聚合物缀合物用于制备预防、减轻和/或治疗 Behcet疾病、斯耶格伦氏综合征、脉管炎、葡萄膜炎、视网膜病的药物的用途。
39.权利要求36至39的用途，其中所述药物用于全身性给药。
40.权利要求沈至39中任一项与至少一种抗炎药物组合的用途。
全文摘要
本发明涉及通过引起具有高产品收率的高纯产品的合成路线来制备吲哚并咔唑化合物的聚合物缀合物，尤其是K-252a的聚合物缀合物及其衍生物的方法。在又一方面，本发明涉及新的K-252a的聚合物缀合物及其衍生物，其中将聚合物单元连接至K-252a或至K-252a衍生化合物的化学基团的特征在于5-元噁唑烷二酮式环状结构。这些新的聚合物缀合物通过具有高纯度和高收率的新合成路线来获得。
文档编号A61K47/48GK102264398SQ200980152111
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月22日 优先权日2008年12月22日
发明者A·马科尼, C·劳伦泽托, C·平切利, D·克里斯科洛, L·伯塔利昂拉瓦罗萨, L·贝卡利亚, R·巴格诺德, S·特拉沃萨, V·麦尼洛 申请人:克雷毕里斯股份有限公司