专利名称：可用作治疗自身免疫和炎性疾病的药物的二氢吡啶酮酰胺的制作方法
可用作治疗自身免疫和炎性疾病的药物的二氢吡啶酮酰胺本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，并且更具体地涉及可用于治疗自身免疫和炎性疾病的P2)(7调节剂。P2X嘌呤能受体是具有7种亚型的ATP-激活的离子型受体。P2X7受体亚型(也称为P2Z受体)是配体门控的离子通道，其发现于肥大细胞，外周巨噬细胞，淋巴细胞，红细胞，成纤维细胞和表皮朗格汉斯细胞。在这些免疫系统细胞上的P2X7受体的激活导致白介素-1β 的释放(Solle 等，J. Biol. Chemistry 276,125-132, (2001)) P2X7 受体还发现于中枢神经系统中的小胶质细胞，施万细胞和星形胶质细胞(Donnelly-Roberts等， Br. J. Pharmacol. 151,571-579(2007)) 已经显示P2X7的拮抗物阻断P2X7-介导的IL-I β释放和Ρ2Χ7-介导的阳离子通量(Stokes 等，Br. J. Pharmacol. 149,880-887 (2006)) 缺失 P2X7 受体的小鼠显示对机械和热刺激的炎性和神经性超敏性的缺乏(Chessell等，Pain 114,386-396(2005)).因此据信P2X7在炎性响应中O^errari等，J. Immunol. 176，3877-3883 (2006))以及在慢性疼痛的发病和持续中(Honore 等，J. Pharmacol. Ex. Ther. 319，1376-1385 (2006b))起作用。因此P2X7受体的调节剂可以具有治疗以下疾病状态的效用如类风湿性关节炎， 骨关节炎，银屑病，变应性皮炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，气道反应过度，脓毒性休克，肾小球肾炎，肠易激综合征，糖尿病和局限性肠炎。P2X7调节剂还可以用于治疗疼痛，包括慢性疼痛，神经性疼痛和疼痛有关的炎性过程和变性病症。因此需要充当P2X受体调节剂的化合物，包括P2X7受体拮抗物，以及需要用于治疗由P2X7介导的疾病、病症和紊乱的方法。本发明满足了这些需求以及其他的需求。本发明提供式I化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中m是0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中η是0。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3，R4和R5是氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、 2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自商代基；烷基；C^6烷氧基；卤代-CV6烷基；卤代-Cu烷氧基；Ch6烷基磺酰基；CV6烷硫基；CV6烷基亚磺酰基；苯基磺酰基，其中苯基部分任选被CV6烷基取代；腈；羟基；烷基羰基；氨基羰基；烷氧羰基；烷氧羰基烷氧基； 羟基羰基；羟基羰基烷氧基；烷基氨基羰基烷氧基；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烷基氨基烷氧基；烷基磺酰基烷氧基；羟基烷基；C3_6环烷基-Ch6烷氧基；氨基；氨基烷基；CV6烯基； (V6炔基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成CV2亚烷基二氧基或卤代-CV2亚烷基二氧基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、 2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；甲硫基；甲亚磺酰基；甲苯磺酰基；腈；乙酰基；氨基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羟基羰基甲氧基；甲基氨基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；甲基氨基乙氧基；甲磺酰基丙氧基；羟基甲基；羟基乙基；环丙基甲氧基；氨基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成亚甲二氧基，亚乙二氧基或二氟亚甲二氧基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自卤代基；C^6烷基；CV6烷氧基；商代-CV6 烷基；商代-Cp6烷氧基；CV6烷基磺酰基；腈；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烷基磺酰基烷氧基；羟基烷基；或C3_6环烷基-CV6烷氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R1是被一个或多个取代基取代1、2、3或4次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；轻基乙基；或环丙基甲氧基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1是任选被一个或多个取代基取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R2是任选取代的苯基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R2是任选被一个或多个取代基取代1、2或3次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R2是被一个或多个取代基取代 1次或2次的苯基，所述取代基各自独立地选自氟；氯；甲基；甲氧基；或腈。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R2是被氟取代1次或2次的苯基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II的化合物
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R6、R7、R8、R9和Rki中的至少两个不是氢。
17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氧；氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；甲硫基；甲亚磺酰基；甲苯磺酰基；腈；乙酰基；氨基羰基；甲氧基羰基；甲氧基羰基甲氧基；羧基；羟基羰基甲氧基；甲基氨基羰基甲氧基；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；甲基氨基乙氧基；甲磺酰基丙氧基；羟基甲基；羟基乙基；环丙基甲氧基；氨基；或硝基；或两个相邻的取代基可以形成亚甲二氧基，亚乙二氧基或二氟亚甲二氧基。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的化合物，其中R6、R7、R8、R9和Riq各自独立地是氢；卤代基；Cp6烷基；Cp6烷氧基；卤代-Cu烷基；卤代-Cu烷氧基；Ch6烷基磺酰基； 腈；烷氧基烷氧基；羟基烷氧基；烷基磺酰基烷氧基；羟烷基；或C3_6环烷基-CV6烷氧基。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的化合物，其中R6、R7、R8、R9和Riq各自独立地是氧；氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；甲磺酰基；腈； 甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的化合物，其中R6、R7>R8、R9和Rltl各自独立地是氧；氟；氯；溴；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；三氟甲基；二氟甲氧基；腈；甲氧基乙氧基；羟基乙氧基；羟基甲基；羟基乙基；或环丙基甲氧基。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的化合物，其中R7和Rki是氢。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的化合物，其中R6是氧；商代基；或甲基。
23.根据权利要求15至22中任一项所述的化合物，其中R8是氧；甲氧基；卤代基；甲基；或二氟甲氧基。
24.根据权利要求15至23中任一项所述的化合物，其中R9是甲氧基；氢；2-羟基-乙氧基；2-甲氧基-乙氧基；1-羟基-乙基；或环丙基甲基。
25.根据权利要求15至M中任一项所述的化合物，其中ρ是0、1或2。
26.根据权利要求15至25中任一项所述的化合物，其中R11是卤代基，优选R11是氟。
27.根据权利要求15所述的化合物，其中所述化合物是式III的化合物
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含(a)药用载体；和(b)权利要求1的化合物。
29.一种用于治疗关节炎的方法，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的根据权利要求15至27中任一项的化合物。
30.一种用于治疗疼痛情况的方法，所述疼痛情况选自炎性疼痛，手术疼痛，内脏疼痛， 牙痛，经前疼痛，中枢疼痛，烧伤引起的疼痛，偏头痛或丛集性头痛，神经损伤，神经炎，神经痛，中毒，缺血性损伤，间质性膀胱炎，癌症疼痛，病毒、寄生虫或细菌感染，创伤后损伤或与肠易激综合征有关的疼痛，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的根据权利要求15 至27中任一项的化合物。
31.一种用于治疗呼吸病症的方法，所述呼吸病症选自慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘和支气管痉挛，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的根据权利要求15至27中任一项的化合物。
32.一种用于治疗糖尿病的方法，所述方法包括向需要它的受治者给药有效量的根据权利要求15至27中任一项的化合物。
33.用于治疗炎性病症的根据权利要求1至27中任一项的化合物。
34.如上所述的本发明。
全文摘要
式(I)化合物或其药用盐，其中m、n、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。还公开了制备所述化合物和使用所述化合物用于治疗与P2X7嘌呤能受体有关的疾病的方法。
文档编号A61P11/00GK102264700SQ200980151957
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月17日 优先权日2008年12月23日
发明者基思·阿德里安·默里·沃克, 弗朗西斯科·哈维尔·洛佩兹-塔比亚, 赵树海 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司