专利名称：用于mri成像的灵敏的造影剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于MRI成像的造影剂。进一步地，本发明涉及用于MRI成像的生物可活化的造影剂。这些造影剂可以被活化，也就是说，一旦感兴趣的现象发生，它们可以产生预期的MRI信号，并可以显示增强的特异性。它们允许在体内检测生物现象。
背景技术：
关于MRI 禾Π CA 由于其出色的分辨率，磁共振成像(MRI)目前在现代诊断研究中被认为是优选的技术。超过35%的临床扫描目前通过施用造影剂(CA)来进行，造影剂可更好地区分病理组织和正常组织。MRI中最常用的造影剂是钆(III)螯合物，其高顺磁性(7个未配对电子) 可导致它们所分布的组织中水质子弛豫率的强烈提高。缩短检查时间，增强信号强度，因此改善患者的水分配的成像质量。与碘造影剂比较，钆的致敏反应是极其罕见的。由于游离的镧系元素耐受性很差， 必须由占据大部分可用配位位点的强结合的配体对其配位，留下一个或两个自由的位点给水分子，其弛豫率可通过MRI检测。这种螯合物稳定络合物，使其变得无毒、化学惰性和在活的有机体中稳定。因此，避免了与内源性金属离子(ai2+、CU2+、i^2+、Ca2)的交换。这种示踪剂以其络合物的形式通过尿液排泄(半衰期80-100分钟)。1988年推出且目前用于临床诊断的第一代造影剂是高度亲水性试剂。这一类的典型例子是Gd-DPTA(DPTA 二亚乙基-三胺-五乙酸；巧=3. SmM、—1)。到现在它已用于亿万次的MRI扫描。已经特别证明了具有非特异性细胞外分布的Gd-DTPA在检测血脑屏障和肾清除率异常中的应用。它通常以大约0. lmmol/kg的剂量施用。这意味着，为了提供足够的对比度，Gd-DTPA必须达到大约50-100 μ M的浓度。在MRI中，具有与用于其他诊断技术(SPECT、PET、光学成像)中的示踪剂相比相对较低的灵敏度。然而，尽管它们具有高灵敏度，这些方法具有差的图像分辨率。为了弥补这个缺点，需要⑴开发具有高弛豫度(relaxivity)的系统；(ii)在靶位置累积大量的CA单位，以便能够识别给定疾病的特异的细胞膜标志物。对于随磁场强度变化的钆络合物弛豫度的测量产生核磁共振分散谱(NMRD)，其已被模拟以提供对τ m(水交换率)、τ ^(再定位相关时间)和τ s(电子自旋弛豫时间)的可靠估计。该弛豫增强的主要决定因素为分子再定位所需要的总时间。通过作用于弛豫度的三个参数，可以提高造影剂的效率(i)由于多个水分子的存在，水交换率、的提高。水合数在决定弛豫度中发挥重要作用；(ii)再定位相关时间τ r的提高；(iii)电子自旋弛豫时间τ s的改变，这是通过引入合适的电子供体取代基，以减少金属中心的正电荷以及改变与Gd(III)络合物表面上存在的极性基团氢键键合的可交换质子的水交换动力学。此外，负性络合物的存在降低对于体内阴离子底物的亲和力。
关于CD的应用已经注意到，使用常用于MRI的磁场(0. 2-17. 6T)，如果顺磁性络合物是大分子系统的一部分，由于超分子加合物的、的延长，观察到水质子的弛豫率的提高。这种方法已被利用，或通过具有例如蛋白质、树状聚体(dendrimer)和多肽的大分子系统的共价缀合物的合成，或通过合适的官能化的螯合剂和蛋白质(主要是人血清白蛋白)或胶束之间的非共价相互作用。特别地，当环糊精(CD)用于CA中时，产生的络合物具有大得多的分子量，导致在水中较慢的旋转和对比增强。已经证明CDs可以作为催化剂、药物递送系统、配体、手性分离介质的组分、单层、特别是作为形成包合络合物的主体分子。CD的腔的大小和形状在利用疏水相互作用、氢键和范德华力形成这些包合络合物中发挥重要作用。由于在其溶于极性溶剂如水中时在其腔内结合疏水性分子的能力，CD广泛应用于超分子化学。功能性CD已应用于分子反应器、酶模拟物(催化剂)、分子机器和电极表面改性剂。它们是最有前途且广泛应用于药物络合的寡糖主体。事实上，CD-包封的药物通常具有良好的水溶性、较好的生物利用度、在生理条件下较长的半衰期、不受阻碍的排泄和没有额外的毒性。因此，环糊精似乎是有希望的用于Gd(III)络合物的体内载体化(vehiculation)的载体。例如，下面的包含CD的造影剂，已由Nocera小组在1996年(Mortellaro等人，J. Am. Chem. Soc. 1996， 118,7414-7415)和 Aime 小组在 2000 年(Skinner 等人，J. Chem. Soc.，Perkin Trans. 2 2000，1329-1338)公开
权利要求
1.一种用于MRI成像的造影剂，包含-一个环糊精，其截锥形结构限定了一个中心轴、沿所述轴的第一和第二开口， -一个顺磁性元素，其位于所述环糊精轴上、在所述结构外并接近第一开口， -所述顺磁性元素的一个或几个配位配体，其与所述顺磁性元素配位， -一个式-A的臂，它共价结合于所述环糊精、接近第二开口， 其中，A是能够与所述环糊精形成包合络合物的碳基团。
2.一种用于MRI成像的生物可活化的造影剂，包含-一个环糊精，其截锥形结构限定了一个中心轴、沿所述轴的第一和第二开口， -一个顺磁性元素，其位于所述环糊精轴上、在所述结构外并接近第一开口， -所述顺磁性元素的一个或几个配位配体，其与所述顺磁性元素配位， -一个式-A-X的可移动臂，它共价结合于所述环糊精、接近第二开口， 其中，X是可裂解的、生物可代谢的部分，A是环糊精和X之间的间隔基，其中A是能够与所述环糊精形成包合络合物的碳基团。
3.根据权利要求1或2的MRI造影剂，其中，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精和Y-环糊精。
4.根据权利要求3的MRI造影剂，其中，所述环糊精是β-环糊精。
5.根据权利要求1至4的任一项的MRI造影剂，其中，所述顺磁性元素选自镧系元素， 如钆和镝；过渡金属，如锰、铁、钴和铬；及镁。
6.根据权利要求5的MRI造影剂，其中，所述顺磁性元素是钆。
7.根据权利要求1至6的任一项的MRI造影剂，其中，所述第一开口是环糊精的最小开
8.根据权利要求1至7的任一项的MRI造影剂，其中，所述配位配体对应于式Vο 式V0
9.根据权利要求1至7的任一项的MRI造影剂，其中，所述配位配体对应于式XI
10.根据权利要求1至7的任一项的MRI造影剂，其中，所述配位配体对应于式I 其中，R和R’独立地为氢或烷基链， Z是NR或0，"0I 式沿Y 是(XV、PO广或 so:。
11.根据权利要求2的MRI造影剂，其中，所述可裂解的、生物可代谢的部分X包含肽序
12.一种获取图像的方法，包括a)向组织、细胞或患者施用权利要求1至11的任一项的造影剂，和b)获取所述细胞、组织或患者的磁共振图像。
13.根据权利要求12的方法，包括施用包含所述造影剂和药学上可接受的载体的组合
全文摘要
本发明涉及一种用于MRI成像的造影剂，包含(a)一个环糊精，其截锥形结构限定了一个中心轴、沿所述轴的第一和第二开口；(b)一个顺磁性元素，其位于所述环糊精轴上、在所述结构外并接近第一开口；(c)所述顺磁性元素的一个或几个配位配体，其与所述顺磁性元素配位；(d)一个共价结合于所述环糊精、接近第二开口的臂，其能够与所述环糊精形成包合络合物。
文档编号A61K49/08GK102256628SQ200980151903
公开日2011年11月23日 申请日期2009年12月18日 优先权日2008年12月19日
发明者弗朗索瓦·埃斯图, 热拉尔丹·古耶 申请人:鲁昂大学