一类具有高水合常数的核磁共振成像造影剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类具有高水合常数的核磁共振成像造影剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 氢核是人体成像的首选核种：人体各种组织中含有大量的水和碳氢化合物，所以 氢核的核磁共振灵敏度高、信号强，这是人们首选氢核作为人体成像元素的原因。核磁共振 (NMR)信号强度与样品中的氢核密度有关。人体中各种组织间含水比例不同，即含氢核数的 多少不同，因此NMR信号强度有差异。利用这种差异作为特征量，把各种组织分开，这就是 氢核密度的核磁共振图像。人体不同组织之间、正常组织与该组织中的病变组织之间的氢 核密度、弛豫时间I0T2S个参数的差异，是MRI用于临床诊断最主要的物理基础。
[0003] 当施加一射频脉冲信号时，氢核能态发生变化，射频过后，氢核返回初始能态，共 振产生的电磁波便发射出来。原子核振动的微小差别可以被精确地检测到，经过进一步的 计算机处理，即可能获得反映组织化学结构组成的三维图像，从中我们可以获得包括组织 中水分差异以及水分子运动的信息。这样，病理变化就能被记录下来。
[0004] 人体2/3的重量为水，如此高的比例正是磁共振成像技术（MRI)能被广泛应用于 医学诊断的基础。人体内器官和组织中的水分并不相同，很多疾病的病理过程会导致水分 形态的变化，即可由磁共振图像反应出来。
[0005] MRI所获得的图像非常清晰精细，大大提高了医生的诊断效率，避免了剖胸或剖腹 探查诊断的手术。由于MRI不使用对人体有害的X射线和易引起过敏反应的造影剂，因此 对人体的损害非常小。MRI可对人体各部位多角度、多平面成像，其分辨力高，能更客观更具 体地显示人体内的解剖组织及相邻关系，对病灶能更好地进行定位定性。对全身各系统疾 病的诊断，尤其是早期肿瘤的诊断有很大的价值。
[0006] 随着MRI在临床的广泛应用，人们对其寄予了更高的期望。其中，比较突出的一点 是要求它能进一步提高对软组织的分辨率，使一些较小的病变得以显示，使一部分疑难病 变得以定性。因此，可以提高MRI影像对比度的临床诊断试剂一一MRI造影剂被引入临床。 在目前的临床MRI中，超过30~40%的诊断需要使用造影剂。这些造影剂本身并不产生信 号，但能通过改变体内局部组织中水质子的弛豫速率而提高正常与患病部位的成像对比度 或显示体内器官的功能状态和血液流动，有助于早期发现病变、区别肿瘤和水肿等。对MRI 造影剂的基本要求有：（1)高弛豫性能；（2)在动物体内低毒、稳定；(3)选择性分布；(4)水 溶性好；（5)检查后易排出体外。
[0007] 钆类造影剂是最早出现的造影剂，在当前临床使用的商业化造影剂中，钆（III) 配合物应用最广泛。钆（III)是顺磁性最强的离子，与一些碳氢有机大分子螯合而稳定存 在。为了获得更高的弛豫率，按照SBM理论的指导，水合常数q，配位水分子停留时间TM， 电子弛豫时间Ts以及旋转相关时间TR需要进一步优化。
[0008] 水合常数显著地影响内层水质子的弛豫，它可以通过X射线结构分析、紫外-可见 光谱和荧光寿命分析以及电子顺磁共振波谱等方法测算。当前商用的造影剂无论是以DTPA 还是以DOTA为框架，q值均为1。因此，研宄者希望可以发现在第一配位层有两个及以上的 配位水分子来增进弛豫率，于是自然而然地想到六配位或者七配位配体。但是很快人们就 发现这种配合物在水中很不稳定，与其配位的水分子会被一些小配体所取代而导致弛豫消 失。同时钆（III)的游离也可能导致病人的重金属中毒。为此，形成高稳定性的钆配合物 是制备高水合常数钆造影剂的关键点也是难点。
【发明内容】
[0009] 本发明目的在于制备一类具有高水合常数（q)且稳定性良好的小分子核磁共振 成像造影剂。为了达到上述目的，本发明制备的造影剂配体含有两个叔胺氮氧基团和四个 羧基或是酰胺基团。上述结构如下：
【主权项】
1. 一类具有高水合常数的造影剂结构如下：
O
2. 根据权利要求1所述的高水合常数的核磁共振成像造影剂，其特征在于，分子中含 有两个及以上的氧化叔胺基团，其中的氧原子参与与钆（III)离子的配位，从而形成一类具 有高水合常数的钆（III)配合物。
3. 根据权利要求1或2所述造影剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤： (1) 、二胺四乙酸叔丁酯的制备，将二胺溶于溶剂，加入溴乙酸叔丁酯和碳酸钾，搅拌， 40°C反应3天，得到粗产物，不经过进一步提纯；结构如下：
(2) 、将二胺四乙酸叔丁酯溶解在三氟乙酸中，无水无氧室温搅拌1天，得到粗产物；除 去溶剂干燥后，用乙醚洗涤产物，得到二胺四乙酸；结构如下：
(3) 、将二胺四乙酸溶于乙酸和水的混合溶剂中，加入过氧化氢溶液，搅拌，室温反应3 天，得到粗产物，除去溶剂，除水干燥后，用水/乙醇体系进行重结晶，得到含有氧化叔胺基 团的化合物，结构如下：
(4) 、将（3)得到的产物溶解在水和乙酸的混合溶液中，加入当量比是1:1~1:1. 4的 六水合氯化钆，pH保持3~5, 75°C搅拌反应3天；除去溶剂，干燥后，用水\丙酮或是水\乙 醇体系进行重结晶，得到含有羧酸及氧化叔胺基团配体的钆配合物；结构如下：
(5) 、乙二胺四乙酸酐的制备，将乙二胺四乙酸溶于吡啶中，加入乙酸酐，65°C搅拌反应 3天，所得粗产物分别用乙酸酐、乙醚洗涤，得到乙二胺四乙酸酐，结构如下：
(6) 、将（5)所得酸酐溶于DMF中，加入甲胺盐酸盐，在氮气气氛下50°C搅拌反应24小 时，除去溶剂后所得粗产物用丙酮洗涤，并用水/丙酮体系重结晶，得到含有二酰胺二羧酸 结构的化合物，结构如下：
(7) 、将（6)所得产物溶于乙酸和水的混合溶剂中，加入过氧化氢溶液，搅拌，室温反应 3天，得到粗产物，除去溶剂，除水干燥后，用水/乙醇体系进行重结晶，得到含有氧化叔胺 基团的化合物，结构如下：
(7) 、将（6)得到的产物溶解在水和乙酸的混合溶液中，加入当量比是1:1~I: I. 4的 六水合氯化钆，pH保持3~5, 75°C搅拌反应3天；除去溶剂，干燥后，用水/乙醇体系进行 重结晶，到含有羧酸、酰胺及氧化叔胺基团配体的钆配合物，结构如下：
(8) 、乙二胺四乙酸四甲酯的制备，将乙二胺四乙酸溶于过量甲醇中，加入浓盐酸，在 60°C下回流反应过夜，除去溶剂后用乙醚/饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤萃取，得到乙二胺 四乙酸甲酯，结构如下：
(9) 、将（8)所得产物溶于甲醇中，逐滴加入甲胺的甲醇溶液，室温下搅拌反应1小时 后，在60°C下回流反应3小时，除去溶剂后用丙酮洗涤得到产物，结构如下：
(10) 、将（9)所得产物溶于乙酸和水的混合溶剂中，加入过氧化氢溶液，搅拌，室温反 应3天，得到粗产物，除去溶剂，除水干燥后，用水/乙醇体系进行重结晶，得到含有氧化叔 胺基团的化合物，结构如下：
(11)、将（10)得到的产物溶解在水和乙酸的混合溶液中，加入当量比是1:1~1:1.4 的六水合氯化钆，pH保持3~5, 75°C搅拌反应3天。除去溶剂，干燥后，用水/乙醇体系进 行重结晶，到含有酰胺及氧化叔胺基团配体的钆配合物,结构加下， 〇
【专利摘要】本发明涉及一类具有高水合常数的核磁共振成像造影剂及其制备方法。所述的具有高水合常数的核磁共振成像造影剂是一类含有氮氧基团的钆(Ⅲ)配合物。用所述的钆(Ⅲ)配合物制备的核磁共振成像造影剂具有高的水合常数，较好的稳定性和高弛豫率。
【IPC分类】A61K49-10
【公开号】CN104740655
【申请号】CN201510079493
【发明人】胡爱国, 郝士婧, 熊儒琳
【申请人】华东理工大学
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年2月13日