一种肺部给药的ct造影剂的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及纳米材料的制备领域，具体地，涉及一种肺部给药的CT造影剂的制备方法。
【背景技术】
[0002]肺部是机体的开放性器官，作为蛋白多肽类药物的给药部位具有以下优点:具有较大的吸收面积，全肺大约有3-5亿个肺泡，每个肺泡直径约250 μπι，总面积可达75-140m2;肺泡-毛细血管间(可分为5层:肺表面活性物质、肺泡上皮、间质组织、毛细血管内皮组织和毛细血管基底膜)厚度仅为0.5mm，比一般上皮细胞膜和黏膜的厚度少一个数量级，使大分子药物可快速通过；丰富的血容量，成人可达204-314mL/m2，约为体循环的10%，且绝大部分肺泡与周围毛细血管密切衔接，衔接面积约70m2，为体表面积的40倍；细胞内外的生物酶活性低，肺部给药避免了肝脏首过效应。因此，肺部是蛋白多肽类药物局部给药发挥全身性作用的有效途径之一。
[0003]金纳米颗粒有着优异的表面性质，成熟的制备路线和良好的生物相容性。目前临床通常使用的CT商用造影剂是含碘的有机分子。金与碘相比，有着更高的原子序数和X射线吸收系数。随着纳米材料和生物纳米技术的发展，近年来，在金纳米颗粒作为CT造影剂方面涌现出一系列优秀的工作成果。随着20世纪末期纳米科技的出现和发展，人们已经可以方便、大量地制备出金纳米颗粒，而且，金纳米颗粒有着优异的表面性质，成熟的制备研宄和良好的生物相容性等一系列优点，已被广泛地应用在生物医学领域。
【发明内容】
[0004]针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种用于肺部CT成像的造影剂的制备方法，该方法通过薄膜超声水合法，制备出一种能通过肺部给药，实现肺部成像的脂质体。该技术制备方法简单，所得的产物稳定性好，能满足临床应用的需求。
[0005]为实现这样的目的，在本发明的技术方案中，以表面修饰亲脂基团的小粒径纳米金为基础，以人工肺表面活性剂一一二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)为主要成分，通过添加稳定剂、表面活性剂等，采用薄膜超声水合法，制备包载纳米金的脂质体。同时，以聚乙二醇来修饰该脂质体，使得脂质体具有长循环性，最终实现对肺部疾病的成像功能。
[0006]本发明是通过以下技术方案实现的:
[0007]本发明提供一种肺部给药的CT造影剂的制备方法，包括如下步骤:
[0008]步骤一，在氯仿溶液中，加入DPPC、磷脂、稳定剂，振荡至固体完全溶解，再加入纳米金溶液，得混合溶液；
[0009]步骤二，将所述混合溶液置于旋转蒸发仪旋转蒸发至溶剂完全蒸发，静置过夜，在容器壁上均匀附着一层紫黑色薄膜；
[0010]步骤三，向容器中加入PBS溶液，超声处理；
[0011]其中:所述氯仿溶液为2000-4000份，所述DPPC为40-80份，磷脂为40-80份，所述稳定剂为10-30份，所述纳米金溶液为100-420份，所述PBS溶液为1000-3000份，所述份数均为质量份数。
[0012]优选的，所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂酰胆碱、氢化蛋磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、1-肉豆寇酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-亚油酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱中的至少一种。
[0013]优选的，所述纳米金溶液为l-10mg/ml的小粒径纳米金氯仿溶液，粒径小于5nm，并且表面通过亲脂基团修饰，能更好的被包裹到脂质体中。
[0014]优选的，所述稳定剂为胆固醇、司班80、司班60、吐温80、生育酚中的至少一种，稳定剂能使脂质体具有更好的分散性和稳定性。
[0015]优选的，所述PBS溶液的pH为7.4。
[0016]优选的，所述旋转蒸发的时间为2-4小时。
[0017]优选的，所述超声处理的温度为40_70°C。
[0018]优选的，所述超声处理的时间为30-60分钟。
[0019]与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果:
[0020]本发明方法制备的肺部磁共振成像乳剂，可通过肺部给药的方式进入人体，避免了注射给药带来的诸多不便，能够满足许多临床应用的需求。
【附图说明】
[0021]通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显:
[0022]图1为本发明实施例1体外CT成像结果图；
[0023]图2为本发明实施例2体外CT成像结果图；
[0024]图3为本发明实施例3体外CT成像结果图。
【具体实施方式】
[0025]下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
[0026]本发明实施例中各组分的含量均为质量份数。
[0027]实施例1
[0028]本实施例涉及纳米金脂质体作为肺部给药造影剂的制备方法，包括如下步骤:
[0029]步骤一，在2000份氯仿溶液中，加入40份DPPC，40份大豆卵磷脂，10份胆固醇，振荡至固体完全溶解，再加入100份浓度为10mg/ml的纳米金溶液，得混合溶液；
[0030]步骤二，将所述混合溶液置于旋转蒸发仪旋转蒸发至溶剂完全蒸发，静置过夜，在圆底烧瓶瓶壁上均匀附着一层紫黑色薄膜；
[0031]步骤三，向圆底烧瓶加入1000份pH为7.4的PBS溶液，65°C超声处理30分钟。
[0032]本实施例方法制备得到的肺部给药造影剂的CT值为1523.15HU，见图1为本实施例体外CT成像结果。
[0033]实施例2
[0034]本实施例涉及纳米金脂质体作为肺部给药造影剂的制备方法，包括如下步骤:
[0035]步骤一，在3000份氯仿溶液中，加入50份DPPC，50份蛋黄卵磷脂，15份胆固醇，振荡至固体完全溶解，再加入180份浓度为10mg/ml的纳米金溶液，得混合溶液；
[0036]步骤二，将所述混合溶液置于旋转蒸发仪旋转蒸发至溶剂完全蒸发，静置过夜，在圆底烧瓶瓶壁上均匀附着一层紫黑色薄膜；
[0037]步骤三，向圆底烧瓶加入1500份pH为7.4的PBS溶液，65°C超声处理40分钟。
[0038]本实施例方法制备得到的肺部给药造影剂的CT值为1540.17HU，见图2为本实施例体外CT成像结果。
[0039]实施例3
[0040]本实施例涉及纳米金脂质体作为肺部给药造影剂的制备方法，包括如下步骤:
[0041]步骤一，在3000份氯仿溶液中，加入60份DPPC，60份大豆卵磷脂，18份司班80，振荡至固体完全溶解，再加入260份浓度为10mg/ml的纳米金溶液，得混合溶液；
[0042]步骤二，将所述混合溶液置于旋转蒸发仪旋转蒸发至溶剂完全蒸发，静置过夜，在圆底烧瓶瓶壁上均匀附着一层紫黑色薄膜；
[0043]步骤三，向圆底烧瓶加入2000份pH为7.4的PBS溶液，65°C超声处理50分钟。
[0044]本实施例方法制备得到的肺部给药造影剂的CT值为1636.24，见图3为本实施例体外CT成像结果。
[0045]实施例4
[0046]本实施例涉及纳米金脂质体作为肺部给药造影剂的制备方法，包括如下步骤:
[0047]步骤一，在4000份的氯仿溶液中，加入70份DPPC，70份氢化卵磷脂，25份司班80，振荡至固体完全溶解，再加入340份浓度为5mg/ml的纳米金溶液，得混合溶液；
[0048]步骤二，将所述混合溶液置于旋转蒸发仪旋转蒸发至溶剂完全蒸发，静置过夜。此时在圆底烧瓶瓶壁上均匀附着一层紫黑色薄膜。
[0049]步骤三，向圆底烧瓶加入2500份pH为7.4的PBS溶液，50°C超声处理50分钟。
[0050]实施例5
[0051]本实施例涉及纳米金脂质体作为肺部给药造影剂的制备方法，包括如下步骤:
[0052]步骤一，在4000份的氯仿溶液中，加入80份DPPC，80份蛋黄卵磷脂，30份吐温80，振荡至固体完全溶解，再加入420份浓度为5mg/ml的纳米金溶液，得混合溶液；
[0053]步骤二，将所述混合溶液置于旋转蒸发仪旋转蒸发至溶剂完全蒸发，静置过夜。此时在圆底烧瓶瓶壁上均匀附着一层紫黑色薄膜；
[0054]步骤三，向圆底烧瓶加入3000份pH为7.4的PBS溶液，40°C超声处理60分钟。
[0055]以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
【主权项】
1.一种肺部给药的CT造影剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: 步骤一，在氯仿溶液中，加入二棕榈酰磷脂酰胆碱，磷脂、稳定剂，振荡至固体完全溶解，再加入纳米金溶液，得混合溶液； 步骤二，将所述混合溶液置于旋转蒸发仪旋转蒸发至溶剂完全蒸发，静置过夜，在容器壁上均匀附着一层紫黑色薄膜； 步骤三，向容器中加入PBS溶液，超声处理； 其中:所述氯仿溶液为2000-4000份，所述磷脂为40-80份，所述稳定剂为10_30份，所述纳米金溶液为100-420份，所述PBS溶液为1000-3000份，所述份数均为质量份数。
2.如权利要求1所述的肺部给药的CT造影剂的制备方法，其特征在于，所述磷脂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂、氢化大豆磷脂酰胆碱、氢化蛋磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆寇酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、1-肉豆寇酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-硬脂酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱、1-硬脂酰-2-亚油酰磷脂酰胆碱或二油酰磷脂酰胆碱中的至少一种。
3.如权利要求1所述的肺部给药的CT造影剂的制备方法，其特征在于，所述纳米金溶液为l-10mg/ml的小粒径纳米金氯仿溶液，粒径小于5nm。
4.如权利要求1所述的肺部给药的CT造影剂的制备方法，其特征在于，所述稳定剂为胆固醇、司班80、司班60、吐温80、生育酚中的至少一种。
5.如权利要求1所述的肺部给药的CT造影剂的制备方法，其特征在于，所述PBS溶液的pH为7.4。
6.如权利要求1-5中任一项所述的肺部给药的CT造影剂的制备方法，其特征在于，所述旋转蒸发的时间为2-4小时。
7.如权利要求1-5中任一项所述的肺部给药的CT造影剂的制备方法，其特征在于，所述超声处理的温度为40-70°C。
8.如权利要求1-5中任一项所述的肺部给药的CT造影剂的制备方法，其特征在于，所述超声处理的时间为30-60分钟。
【专利摘要】本发明提供了一种肺部给药的CT造影剂的制备方法；包括如下步骤：步骤一，在氯仿溶液中，加入二棕榈酰磷脂酰胆碱，磷脂，稳定剂，振荡至固体完全溶解，再加入纳米金溶液，得混合溶液；步骤二，将所述混合溶液置于旋转蒸发仪旋转蒸发至溶剂完全蒸发，静置过夜，在圆底烧瓶瓶壁上均匀附着一层紫黑色薄膜；步骤三，向圆底烧瓶加入PBS溶液，超声处理。本发明方法制备的肺部磁共振成像乳剂，可通过肺部给药的方式进入人体，避免了注射给药带来的诸多不便，能够满足许多临床应用的需求。
【IPC分类】A61K49-04
【公开号】CN104548143
【申请号】CN201510026544
【发明人】何丹农, 姚燕杰, 刘恬, 朱东晨, 柳真晶, 朱君, 金彩虹
【申请人】上海交通大学, 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月19日