一种医用超高场核磁造影剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医用造影剂技术领域，具体涉及一种超高场核磁造影剂及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]磁共振成像(MRI)是借助计算机技术和图像重建方法进行成像的一种影像手段，对软组织具有较高的分辨率，已在临床中大规模使用。然而，MRI的灵敏度较低，对微小的病灶不能有效诊断，限制了其临床进一步应用。鉴于此，研宄人员开发出多种MRI造影剂以提高成像的造影效果，获得病灶部位的详细信息。目前临床核磁仪器以1.5T/3.0T为主，过去的十年，3.0T大规模替代了 1.5T，大幅提高了成像质量及信噪比。与此同时，7.0T已被美国FDA批准为“无明显危害”且已被广泛用于动物及临床病人的研宄。7.0T磁共振进一步提高了信噪比，优化成像质量，为临床及科研带来了新的机遇。然而，临床常用的T1钆剂，造影效果最优值在1.0T以下，在3.0T下，其造影效果也只是最优值的三分之一，不适合做超高场核磁造影剂；另一类T2造影剂氧化铁，在1.5T左右就达到磁化饱和，同样不利于超高场核磁造影。因此，寻找、制备新型的造影剂，在超高场下产生优良的造影效果，以满足临床需要，已成为当前亟需解决的难题之一。
[0003]对于MRI，大多数镧系离子如Dy3+，Ho3+，Tm3+和Yb 3+等，具有比较短的电子横向弛豫时间，主要影响T2。由于顺磁性，不会扭曲正常组织的磁场，因此没有磁伪影。其中，Ho3+(Dy3+)具有最大的有效电子磁矩(10.6 μ B)，具有最好的T2造影效果。且造影效果随着场强的增加而急剧增加，是潜在的超高场核磁造影剂。选择Ho有三个优势:I)Ho生物相容性好，已经在临床大规模使用；2)顺磁性的Ho，可以避免像超顺磁的氧化铁那样的磁伪影；3)Ho的纵向弛豫可忽略，因此r2/ri值比较高，且随着场强的增加而增加，因此非常利于提尚超尚场MR造影效率。综上所述，制备的超尚场核磁造影剂，有望解决临床中传统造影剂不适合超高场造影这一难题，对临床影像的发展具有重要意义和价值。
【发明内容】
[0004]针对现有临床的需求，本发明的目的在于合成简单结构的纳米颗粒，实现超高场核磁造影。
[0005]在此，一方面，本发明提供一种医用超高场核磁造影剂，所述超高场核磁造影剂为磷脂PEG修饰的NaHoF4纳米颗粒。
[0006]本发明中，NaHoF^的顺磁性元素Ho拥有最大的有效电子磁矩，能够有效的改变水质子的横向弛豫时间，进而产生T2-加权造影效果，这种造影效果随着场强的增加而急剧增加，可用于未来临床超高场核磁造影成像。又，利用磷脂PEG对他抱匕颗粒进行亲水改性，从而增加其生物相容性、降低毒副作用并促进血液循环性能。该方法改性方便、高效，且利于后续进一步嫁接生物配体。本发明的医用超高场核磁造影剂成像效果优异，灵敏度高，生物相容性好，对临床影像诊断技术的发展和应用具有重要意义。
[0007]较佳地，在所述纳米颗粒中，NaHoF4与磷脂PEG的质量比为1: (5?10)。
[0008]较佳地，所述纳米颗粒的粒径为2?20nm，该粒径较小，易于体内逃避网状内皮系统的吞.，从而提尚在革G向区的聚集效率。
[0009]另一方面，本发明还提供上述医用超高场核磁造影剂的制备方法，包括以下步骤:
1)对含有NaHoF4颗粒、磷脂PEG、和有机溶剂的混合液进行旋蒸以在NaHoF4颗粒上修饰磷脂PEG，并同时去除所述有机溶剂，其中NaHoF4颗粒和磷脂PEG的质量比按照目标产物磷脂PEG修饰的NaHoF4纳米颗粒中的NaHoF 4和磷脂PEG的质量比；
2)向步骤I)所得的产物中加入水，并使所述产物分散于水中，经固液分离即制得磷脂PEG修饰的NaHoF4纳米颗粒。
[0010]本发明采用旋蒸即可同时进行磷脂PEG对NaHoF4颗粒的修饰、以及有机溶剂的去除，制备方法简单，节省时间，提高效率。
[0011]较佳地，步骤I)中，所述有机溶剂为氯仿。
[0012]较佳地，步骤I)中，旋蒸的工艺参数为:温度为50?70°C，时间为0.5?1.5小时，压强彡0.03mPa,旋转速度为50?150转/分钟。
[0013]较佳地，步骤2)中，通过超声使所述产物分散于水中。
[0014]较佳地，步骤I)中，NaHoF4m米颗粒的制备方法为:
a)将含有Ho3+的水溶液加入到油酸和十八烯中搅拌均匀得到第二混合液，并以加热方式去除第二混合液中的水，冷却至室温；
b)向步骤a)所得第二混合液中加入氢氧化钠和氟化铵的甲醇溶液，搅拌I?3小时后，以加热方式去除甲醇；
c)将步骤b)所得混合液在270?280°C、惰性气体氛围下进行高温热解反应0.2?2小时；
d)从步骤c)所得混合液中分离出固体产物并洗涤，即得NaHoF4m米颗粒，所合成纳米颗粒中Na、Ho、F之间的摩尔比与所述超高场核磁造影剂中各组成元素的摩尔比相符合。
[0015]较佳地，步骤a)中，油酸与十八烯的摩尔比为(I?6): 10，每Imol Ho3+使用5?1L油酸。
[0016]较佳地，步骤b)中，氢氧化钠、氟化铵的摩尔比为1: (1.6?8)，Ho3+、氢氧化钠的摩尔比为1:(1?3)。
[0017]本发明首先采用高温热解法制备NaHoF4疏水纳米颗粒，然后再利用磷脂PEG对颗粒进行亲水改性，即可制得所述医用超高场核磁造影剂。
【附图说明】
[0018]图1为本发明实施例1所制得的NaH0F4颗粒分散于氯仿中的透射电镜(TEM)照片;
图2为本发明实施例1所制得的NaHoF4颗粒的X射线衍射(XRD)图谱；
图3为本发明实施例1所制得的NaHoF4颗粒的能谱(EDS)图；
图4为本发明实施例1所制得的UFCAs亲水颗粒的FT-1R图，其中OA-NaHoF4表示油酸包覆的疏水性纳米颗粒，PEG-NaHoF4表示修饰了磷脂PEG的NaHoF 4； 图5为本发明实施例1所制得的UFCAs亲水颗粒的TEM图(左)及水溶液图(右)； 图6为本发明实施例1所制得的UFCAs亲水颗粒的磁化曲线(M-H)；
图7为本发明实施例1所制得的UFCAs亲水颗粒的场冷却曲线(ZFC)；
图8为本发明实施例1所制得的不同浓度的UFCAs亲水颗粒在7.0T下，MR造影效果的伪彩图；
图9为本发明实施例1所制得的UFCAs亲水颗粒在不同场强(1.5T/3.0T/7.0T)MR下的横向弛豫率值；
图10为本发明实施例1所制得的UFCAs亲水颗粒注入昆明小鼠左腿，在3.0T和7.0T的MR下，对比成像实验结果图；
图11为本发明实施例1所制得UFCAs亲水颗粒尾静脉注射入昆明鼠体内肝脏在超高场MR下的造影成像图；
图12为本发明实施例1所制得的UFCAs亲水颗粒与细胞共培养24后的细胞毒性评价；
图13为昆明鼠注射入本发明实施例1所制得的UFCAs亲水颗粒后，心、肝、脾、肺、肾等各器官的组织切片图。
【具体实施方式】
[0019]以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，附图及下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
[0020]本发明的医用超高场核磁造影剂是磷脂PEG修饰的NaHoF4m米颗粒(以下简称为UFCAs)。其中，NaHoF4颗粒可为疏水颗粒，通过磷脂PEG对其改性而赋予其亲水性。此夕卜，通过修饰磷脂PEG，还可以增加NaHoF4颗粒的生物相容性、降低毒副作用并促进血液循环性能。磷脂PEG与NaHoF4颗粒通过疏水作用相连。图4示出本发明一个示例的UFCAs的FT-1R图，由图4可知，UFCAs中含有磷脂PEG和NaHoF4。图5中的左图示出本发明一个示例的UFCAs的TEM图，可以看出UFCAs的粒径为2?20nm。图5中的右图