一种核磁共振造影剂及其制备方法

一种核磁共振造影剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于肿瘤医学成像的【技术领域】，具体涉及一种葡聚糖包覆AMnF3纳米晶作为核磁共振成像造影剂。本发明提供正常组织细胞容易内吞，而病变组织细胞不易吞噬造，从而提高病变组织影像对比度的磁共振造影剂。所述造影剂为纳米核壳结构。还提供了造影剂的合成方法与体外理化性能表征，细胞与组织相容性，血液相容性和血液保留时间。在原发性肝癌和结肠癌转移肝模型中，葡聚糖包覆AMnF3纳米晶增强的磁共振成像可以明显提高肝部肿瘤的可视度，最小辨别尺寸达到0.4mm。
【专利说明】一种核磁共振造影剂及其制备方法

【技术领域】
[0001]本发明涉及磁共振造影剂的诊断药物体内成像，涉及一种新型磁共振造影剂，该造影剂通过被动靶向到正常肝、脾、淋巴等组织或细胞，从而获得脏器病变区域的高对比度显影成像。

【背景技术】
[0002]肝脏和脾脏是非常重要的器官，肝脏以代谢功能为主，同时起着去氧化，储存肝糖，分泌性蛋白质的合成等作用。另外也制造消化系统中之胆汁。而脾脏则是重要的淋巴器官，具有造血、滤血、清除衰老血细胞及参与免疫反应等功能。这两个器官的一个共同特征是都含有丰富的单核吞噬细胞。
[0003]肝、胆以及淋巴系统疾病发病率非常高，以肝癌为例，肝癌因恶性程度高，被称为“癌中之王”。中国是肝癌高发国家，全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者都在中国。肝癌分为原发性和继发性两种，前者是肝脏本身的恶性肿瘤，后者为转移性肿瘤。临床上，肝癌起病隐匿，超过60%的肝癌患者在初次就诊时已经进入中晚期，失去根治机会，总体5年生存率只有7%左右。对于大多数肝癌早期患者来说，进行肝癌手术切除是能够彻底诊治的(生存期达到五年)。一般肝癌早期的诊治手术切除的预后与切除时的大小有关。如2厘米小肝癌切除后的5年存活率为81.5%;而4.1-5.0厘米的肝癌，5年存活率降至59.5%。因此，加强肝癌的预防和高危人群的定期监测，早期发现、早期诊断、早期治疗是增大肝癌患者存活率的关键。而早期的发现与诊断的一个重要临床途径即是通过医学影像手段直接观察。
[0004]磁共振是目前公认的最安全的医学成像技术，而在临床的磁共振成像中，由于病变组织或者不同组织之间的影像对比度不够大，而往往无法诊断，常用的方法是往患者体内注射对比剂或称造影剂，这些磁性的造影剂可以通过缩短所到之处的氢信号灯弛豫时间从而提高该部分的对比度，从影像上即是是所到部位亮度更亮或者更暗，前者成为Tl造影齐U，后者为T2造影剂，由于与体内一些背景信号容易发生混淆，因此临床上一般使用Tl造影剂。目前最广泛使用的是马根维显。在其发现的二十多年里已经受益于数千万患者。
[0005]然而类似这样的小分子造影剂缺乏靶向性，因此对于肝部肿瘤的诊断并无很大作用。亟需发展对肝部具有器官靶向性的造影剂。肝部有丰富的单核吞噬细胞，因此，在过去的几年中，以实现提高肝脏病变的可视化为目标，人们已经集中于发展对单核吞噬细胞系统(MPS)具有靶向性的造影剂。而在体内肝脏成像的二十多年间，磁性的纳米粒子成为这一类造影剂的主要候选材料，而且数目仍在扩大。靶向单核吞噬细胞系统(MPS)核磁共振成像造影剂(MRI)主要有两种材料:前面所述的SP1 (超顺磁性氧化铁纳米颗粒)和包覆小分子造影剂的顺磁性脂质体。T2造影剂SP1静脉注射后被单核吞噬细胞系统(MPS)吸收，主要被肝窦状隙的巨噬细胞KupfTer细胞吸收，而不论是原发性的癌组织或是转移肝部的癌组织都几乎不含Kupffer细胞。肝癌变的检测中，葡聚糖包覆的SP1注射液(菲立磁，Feridex )是该磁性材料系列产品中首个基于纳米颗粒的造影剂。然而，近年来用于磁共振造影剂的SP1产品相继在美国和欧洲市场撤下。
[0006]除了早期的原发性肝癌诊断，对更为常见的肝部转移癌，发展具有肝部高度靶向的Tl造影剂对我们这个肝癌大国具有重要意义。与原发性肝癌相比，转移肝部的癌组织由于尺寸小，分散性高，比正常组织血管化低，使得纳米粒子很难进入转移癌组织，从而使得肝转移诊断面临更大的挑战。此外，这样高效的造影剂对于肝部癌变治疗(切除，化疗，放疗)后的恢复也可以及时得到反馈信息。
[0007]那么如何实现肝部的靶向性，目前的主动靶向主要通过靶向分子与体内的靶标通过特异性高度生物识别，但是他们在体内循环时往往会失去靶向作用。而肝被动靶向成像，通过众所周知的MPS效应或称RES效应，即大分子或者纳米尺寸材料非常容易被巨噬细胞吞噬。其原理和SP1作为肝部癌变造影剂是一样的。
[0008]因此，主要被肝脾MPS系统吸收且具有高弛豫率的生物相容性的顺磁纳米粒子，可以作为潜在有效的T1肝造影剂。近来，一些顺磁纳米材料(如MnO，Gd2O3)是新发展的T1造影剂，然而，进入临床应用前需要彻底解决存在争议的问题，比如未知的毒性，体内弛豫效率，和药代动力学。直至今日，特异性的T1肝脾纳米造影剂还未报道。


【发明内容】

[0009]本发明的目的在于，提供一种适用于肝脾部特异性增强磁共振成像的纳米晶造影剂及其制备方法。该方法简单，易大规模制备。同时表征了该纳米造影剂的理化性质，产品稳定性，生物相容性，以及药代动力学。同时与现有特异性的肝细胞性MRI对比剂锰福地吡三钠(MnDPDP)比较，在化学诱导肝癌和结直肠转移肝癌两种动物肝癌模型中验证其增强效果，而且比MnDPDP更优。同时与聚乙二醇包覆的AMnF3纳米晶比较其成像效果，以上研究为临床上早期发现和诊断肝部肿瘤提供数据和经验。
[0010]本发明采用了下述技术方案:
一种核磁共振造影剂，其特征在于，所述造影剂为纳米核壳结构，核部分为钙钛矿结构的AMnF3纳米晶，其中A代表钠或者钾离子；壳部分为葡聚糖。
[0011]其中，AMnF3纳米晶优选KMnF3纳米晶。
[0012]其中，葡聚糖选自dextran40。
[0013]其中，葡聚糖选自羧基化的葡聚糖，且为在葡聚糖上引入羧甲基或者是通过氧化剂将葡聚糖的部分端基氧化为羧酸的形式。
[0014]一种核磁共振造影剂的制备方法，
(1)AMnF3纳米晶由热分解方法合成，得到的纳米晶为油胺包覆的AMnF3纳米晶；
(2)油胺包覆的AMnF3纳米晶溶于溶剂(例如氯仿)中，与羧基化葡聚糖的溶液(例如，二甲基亚砜)混合搅拌12-36小时，得到悬浮液；
(3)将悬浮液离心得到沉淀物用乙醇洗数遍，干燥。
[0015]一种葡聚糖包覆AMnF3纳米晶核磁共振造影剂药物的用途，其特征在于，使用所述核磁共振造影剂进行体内成像。
[0016]其中，体内成像选自肝脏、脾脏、淋巴等脏器或组织。
[0017]其用于Tl核磁共振成像。
[0018]其中，所述制备核磁共振造影剂药物的用途，优选但不限于肝脏、脾脏、淋巴等脏器或组织，只要通过提高剂量使得组织富集足以成像剂量的造影剂即可。
[0019]本发明具有以下技术特点:
I)具有肝脾被动靶向性的Tl纳米晶造影剂，尺寸在18-23纳米之间，选择具有高稳定钙钛矿结构的磁性AMnF3纳米晶作为核结构。
[0020]2)化学溶液法合成出的AMnF3纳米晶是亲油憎水的，必须将其表面从憎水转变为亲水，我们采用配体交换法将亲水的葡聚糖(分子量40KD，以下提及的葡聚糖均为该分子量)与原有的油胺交换。
[0021]3)应用于肝脾共振造影剂的Tl纳米晶造影剂特征在于，绝大部分注入体内的造影剂被正常肝脾吸收，主要为肝脾的巨噬细胞，而相应部位的癌变组织则不会吞噬。
[0022]4)本发明提供一种葡聚糖包覆AMnF3纳米晶作为新的肝脾Tl核磁成像造影剂及其动物活体应用。该纳米探针采用溶液方法合成，步骤简易可行。本发明纳米晶水溶性良好，结晶度高，具有高的弛豫效率G1为12 mT1.S—1)。细胞纳米毒性测试包括细胞增殖，氧化应激，细胞膜完整性，结果表明葡聚糖修饰的AMnF3纳米晶具有较高的生物相容性。器官分布测试表明该探针主要被肝脾吸收，在适当的时间之内排出体外。组织病理学测试表明注射探针3天后没有产生组织损伤。血液分析进一步表明该造影剂具有良好血液相容性。对原发性肝癌和结肠癌转移性肝癌模型中，肝肿瘤被清楚的辨别，最小辨别尺寸达到
0.4mm。
[0023]5)对照同样锰剂量的MnDPDP，观察其对上述两种肝部肿瘤的造影效果。评估二者对病变部位成像的特点。
[0024]6)选择不同的表面化学修饰，包括另外一种可注射的高分子材料聚乙二醇PEG1500包覆在晶核表面，观察其在同样剂量下对上述两种肝部肿瘤的造影效果，评估其成像特点。

【专利附图】

【附图说明】
[0025]图1a为实施例一产物的透射电镜测试结果。透射电镜图表明产物为正方体，边长在18-23nm间，图1b图为实施例一产物的水化半径的时间稳定性。图1c图为实施例一产物的傅里叶红外仪(FT-1R)结果，傅里叶转换红外谱图证明本发明的葡聚糖被成功的修饰在纳米立方体表面上，1080cm-1为葡聚糖的C-OH伸缩振动。d图为实施例一产物的横向弛豫效率，3T场强下测得造影剂的体外弛豫效率Γι为12 mT1.S—1。
[0026]图2a为实施例一产物的细胞毒性，MTT法细胞毒性测试结果表明在0.1-1mM范围内，本发明的探针没有对小鼠肝和肾细胞活力造成影响，细胞存活率达到95%以上，没有表现出明显细胞毒性，当浓度高至1mM时，细胞存活率降至50%，表明仅当锰含量高时才表现出毒性。图2b为实施例一产物分别在生理盐水，肾细胞，肝细胞，和过氧化水溶液处理下的荧光光谱，看出其基本上没有引起氧化应激。
[0027]图3为用台盼蓝对细胞染色进一步验证加入实施例一产物处理后细胞膜的完整性。台盼蓝染色进一步表明加入纳米造影剂培养后细胞仍可维持膜完整性。
[0028]图4a是实施例一产物按照剂量5mmol/kg注射小鼠后不同时间段收集老鼠的主要器官的锰含量分布图，图4b为相应的血液中锰含量随时间变化曲线。在主要器官肝，肾，脾，肺，心和脑分布随时间0，0.5，2，12，48，96 h变化过程中，主要集中在肝和肾中，4天后基本从体内排出。
[0029]图5为实施例一产物按照剂量5mmol/kg注射小鼠后不同时间段肝，肾，脾，肺，心和脑组织的，苏木精-伊红染色图，Oh为没有注射探针的空白对照图。
[0030]图6为实施例一产物按照剂量5mmol/kg注射小鼠0.5h到3天的血液分析图，包括红细胞数目，白细胞数目，血红蛋白浓度(MCHC)，平均红细胞体积(MCV)，红细胞平均血红蛋白量(MCH)，平均血红蛋白浓度，红细胞体积分布宽度(RDW)，血小板数目(PLT)，血小板压积(PCT)，血小板平均体积(MPV)，血小板分布宽度(PDW)。
[0031]图7为实施例一产物按照剂量5mmol/kg注射小鼠0.5h到3天的与肝疾病相关的血化分析结果图，包括谷草转氨酶(AST)，碱性磷酸酶(ALP)，丙氨酸转氨酶(ALT)，谷氨酰转肽酶(GGT)，直接胆红素(DB)，总胆红素(TB)，蛋白质总量(TP)，血清白蛋白(ALB)。
[0032]图8两种肿瘤小鼠模型的切片显微照片，显示活体中肿瘤病样的形成。
[0033]图9实施例一产物按照剂量5mmol/kg注射小鼠即使观察到的原发性肝癌和直肠癌肝转移MRI成像图，所有病变大小范围从0.4毫米到I毫米(如白色箭头指向的损伤点为0.8毫米)。通常转移的病变形状不规则，而相对于原发性病变为球形。因此将本发明造影剂应用于肝癌的核磁共振成像中，两种肝癌模型原发性肝癌和结直肠转移肝癌MRI显影结果都清楚地显示肿瘤病变位置与大小。与上述结果类似。
[0034]图10实施例二中注射相同剂量(5mmolMn/kg)的肝造影剂MnDPDP作为对照组而获得的两种肿瘤小鼠的MRI。可以看出正常肝组织在注射MnDPDP亮度没有明显的提升，因此肿瘤组织没有很清晰的显现出来。
[0035]图11对比例一 PEG-1500包覆的KMnF3纳米晶电镜图与注射相同剂量(5mmolMn/kg)的PEG-1500包覆的KMnF3纳米晶作为对照组而获得的原发性肿瘤小鼠的MRI。
[0036]图12葡聚糖、PEG-1500包覆的KMnF3纳米晶、MnDPDP尺寸，蓄积，与成像效果对照总结表。其中，PEG包裹的KMnF3主要在肾脏富集并代谢，也富集于肝、脾但相比较于等量剂量下葡聚糖包覆的KMnF3纳米晶，成像不明显；MnDPDP对肝、脾有一定效果但不如葡聚糖包覆的KMnF3纳米晶好。

【具体实施方式】
[0037]本发明所述核磁共振造影剂的具体制备和应用实验步骤如下:
【l]AMnF3纳米晶由热分解方法合成，通过油胺I毫升，油胺I毫升，1_十八碳烯8毫升，甲醇2毫升，油酸锰197.7毫克，氟化钾或者氟化钠1.2毫摩尔，氮气保护反应，得到的纳米晶为油胺包覆的油溶性物质。
[0038]【2】油溶性转水溶性配体交换过程为，油胺包覆的AMnF3纳米晶溶于氯仿中，与羧基化的葡聚糖(分子量40KD)的二甲基亚砜溶液混合，搅拌过夜，将悬浮液离心得到沉淀物用乙醇洗，干燥一部分，使用前分散在生理盐水中。以表征其电子显微相和水化半径稳定性。葡聚糖在最后的产物的质量按照总量减去游离的量。
[0039]【3】粉末状样品直接进行傅立叶红外吸收光谱(FTIR)表征以确定表面是否有葡聚糖或其衍生物，分散在无水乙醇当中的样品进行电子透射显微镜测试观察AMnF3纳米颗粒的形貌尺寸，取分散在去离子水中的样品配成五份浓度分别为0.1、0.3、0.5、0.8、lmM的溶液放在5ml的玻璃管中，进行纵向弛豫时间常数Tl的测定。
[0040][4]MTT法和台盼蓝染色，葡聚糖修饰AMnF3纳米晶的体外细胞毒性测试由3_ (4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)法测定。将新生老鼠抽取的肝和肾细胞培养在含有10ul DMEM培养基(10000个细胞)的96微孔板中，温度保持37°C，培养24小时后，用100 ul含有纳米探针的无血清培养基继续培养细胞。纳米探针的测定浓度为0.1，LlOmM Mn/L3个不同浓度样品，对照组为不含纳米粒子的培养基。37°C下培养24小时后，弃掉纳米粒子悬浮液，用PBS缓冲液洗涤细胞两次，然后加入1ul MTT溶液继续培养4h至甲臜染料的形成，移除悬浮液后加入150ul DMSO溶液溶解紫色甲臜产物，最后用酶标仪测量490nm处的光吸收。台盼蓝染色步骤遵循标准方法操作为37°C下用无血清培养基培养肝和肾细胞(105/ml)24小时，最后加入样品的浓度为ImM，然后用台盼蓝室温下培养细胞1_2分钟，记录蓝色的死细胞来测定细胞的存活率。
[0041]【5】氧化应激测试。氧化应激测试是通过检测2',T -二氯荧光黄(DCF)的荧光强度增长来测定细胞内活性氧ROS形成。不发光的荧光染料2' ,T 二氯氢化荧光素乙二脂(H2DCFDA)进入细胞后进行酯酶作用脱去二脂产生2' ,T 二氯氢化荧光素(H2DCF),H2DCF被ROS氧化生成发荧光的DCF。ROS的含量与DCF的荧光强度成正比，从而实现测定ROS的变化。将I X 14肝或肾细胞培养在含有10ul的10%胎牛血清DMEM培养基(10000个细胞)的96微孔板中，24小时后，用PBS缓冲液洗涤细胞一次，加入含ImM Mn的纳米晶样品在无血清培养基继续培养24小时。用PBS缓冲液洗涤细胞，加入50 μ mo I/LH2DCFDA继续培养40分钟。用PBS洗去自由H2DCFDA,用HBSS平衡盐溶液继续培养I小时，530nm处测定荧光强度。
[0042]【6】器官分布和血液分析.所有动物实验遵循美国国家卫生研究院的指导方针和南昌大学实验室动物保护和使用条例，购买的6周大ICR老鼠体重在20-22克范围。老鼠随机分为6组，按照锰含量计算，麻醉后尾静脉注射5mmol/kg的纳米造影剂，以生理盐水为对照组。注射后不同时间段(0.5，2，12，48和96 h)，处死老鼠，灌注生理盐水后收集肝，肾，脾，肺，心和脑组织，同时，在不同时间段通过肝素化毛细管从眶周取100 μ L的血液，然后用热的高氯酸和硝酸混合酸加热分解。用电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)器官和血液中Mn2+的浓度。
[0043]【7】全血分析。按照锰含量计算，以剂量5mmol/kg注射多组老鼠纳米探针或者生理盐水，每组3只，采用HEMAVET 850FS动物血液分析仪(Drew Scientific)进行血液分析。血化分析过程如下，老鼠麻醉后，在不同时间段从眶周取0.SmL血液转到含EDTA的聚丙烯微管中，然后处死老鼠。4小时后，样品在3500转离心15分钟得到血清。所有血化指标采用血化分析仪(TC6020)同时测定。
[0044]【8】组织病理学。病理学研究采用标准伊红染色法对纳米造影剂进行潜在的器官毒性评估。将以上处死的小鼠不同器官样品用福尔马林固定嵌在石蜡里，以4um大小连续切片然后进行染色处理，用光学显微镜观察病理参数。所有老鼠注射纳米探针和生理盐水后，从0.5小时到连续观察3天，得到的6个组织切片染色后用光学显微镜观察。
[0045]【9】肿瘤动物模型。I)原发性肝肿瘤模型。以剂量100mg/kg注射出生后2周的老鼠二乙基亚硝胺(DEN)，2周饥饿处理后以剂量20mg/kg注射2-乙酰氨基芴(2-AAF，橄榄油溶解)，2周后再次注射2-AAF。然后所有小鼠12h白天/黑夜循环，供给水和食物，正常条件培养。小鼠月龄6-7个月后观察MRI成像，然后处死小鼠切除肝并立即在液态氮冷冻进行病理切片。2)结直肠癌肝转移模型。37°C，5%的CO2条件下，用含有10%胎牛血清，100U/ml的盘尼西林和100 μ g/ml的链霉素的RPM1-1640培养基培养人结肠癌细胞SW480。脾脏内注射结肠癌细胞肝转移过程如下，小鼠麻醉后，左侧横剖腹腔0.5cm，暴露脾脏，在脾脏末端进针，注射含5 X 15 SW480的50μ1 PBS细胞悬液，用医用棉球按住针孔止血防止癌漏进腹腔。腹腔缝合和术后疼痛缓解处理如上所述，注射脾脏后不会引起死亡。
[0046]【10】体内MRI和病理切片。采用西门子3特斯拉磁共振扫描仪进行体内磁共振成像测试，以Tl自旋回波加权序列(TR/TE = 549/16 ms，层面厚度=0.6 mm，视场=24X49mm2，矩阵尺寸=192X384)测定，进行体内造影效果评估。为了提高病变组织的可视化，层面厚度设置为最小值0.6mm。按照锰含量计算，将荷瘤小鼠麻醉后尾静脉注射5mmol/kg的纳米造影剂。MRI测试完后所有小鼠处死进行病理切片，遵照标准苏木精-伊红染色法步骤。
[0047]【11】增加交换葡聚糖的量至3ml，与油胺包覆的AMnF3纳米晶混合溶于氯仿中，与PEG1500的二甲基亚砜溶液混合，搅拌过夜，将悬浮液离心得到沉淀物用乙醇洗，干燥，使用前分散在生理盐水中。
[0048]【12】以注射相同剂量(5mmolMn/kg)的肝造影剂MnDTO作为对照组。采用西门子3特斯拉磁共振扫描仪进行体内磁共振成像测试，以Tl自旋回波加权序列(TR/TE = 549/16ms,层面厚度=0.6 mm,视场=24X49 mm2,矩阵尺寸=192X384)测定,进行体内造影效果评估。为了提高病变组织的可视化，层面厚度设置为最小值0.6_。
[0049]【13】以同样质量的PEG1500替换葡聚糖40KD，油胺包覆的AMnF3纳米晶溶于氯仿中，与PEG1500的二甲基亚砜溶液混合，搅拌过夜，将悬浮液离心得到沉淀物用乙醇洗，干燥，使用前分散在生理盐水中。
[0050]【14】肿瘤模型建立与造影剂对比评估方法。为研究该新的锰类MRI造影剂作为肝脾病变判断的有效性。通过小鼠模拟临床的化学诱导肝癌和直肠癌转移肝癌，前者一般在诱导5-6个月发病，解剖后有肉眼可见的肿瘤块。而后者一般在一周左右时间即可有弥散于肝部的肿瘤块。注射采取与临床相同的注射方式，即静脉注射，对小鼠易操作的静脉注射为尾静脉注射。以上纳米造影剂注射量均按照MnDPDP说明书推荐的剂量5mmol/kg。考虑有效性，每个造影剂至少测试三组小鼠，每组两个小鼠，一个为原发肝癌一个为转移肝癌。造影剂的效果主要观察，I)在体内的代谢，包括器官蓄积，血液半衰期等。按照FDA的要求，作为诊断试剂必须完全代谢出体外。这也是作为诊断试剂安全性的一个重要指标。2)有效性，即观察肿瘤与背景对比度在注射前后的增强效果。
[0051]实施例1:18-23nm大小的AMnF3纳米晶由热分解方法合成，通过油胺I毫升，油胺I毫升，1-十八碳烯8毫升，甲醇2毫升，油酸锰197.7毫克，氟化钾或者氟化钠1.2毫摩尔，290 V氮气保护反应90分钟，得到的纳米晶为油胺包覆的油溶性物质。油溶性转水溶性配体交换过程为，ImL油胺包覆的AMnF3纳米晶溶于氯仿中(10 mg/mL),与ImL羧基化葡聚糖(40KD)的二甲基亚砜DMSO溶液(20 mg/mL)混合，搅拌过夜，将悬浮液离心得到沉淀物用乙醇洗3遍，一部分干燥，一部分干燥后分散在ImL生理盐水中。按照标准操作进行MRI增强。剂量5mmol/kg。注射量0.1晕升。
[0052]实施例2:购置的MnDPDP粉剂溶于生理盐水中。按照标准操作进行MRI增强。剂量5mmol/kg。注射量0.1晕升。
[0053]对比例1:PEG包覆的AMnF3纳米晶，纳米晶由热分解方法合成，通过油酸油胺，1-十八碳烯，甲醇，油酸锰，氟化钾或者氟化钠体系下290°C氮气保护反应90分钟，得到的纳米晶为油胺包覆的油溶性物质。ImL油胺包覆的AMnF3纳米晶溶于氯仿中(10 mg/mL),与ImL聚乙二醇PEG (分子量1500)的二甲基亚砜DMSO溶液(20 mg/mL)混合，搅拌过夜，将悬浮液离心得到沉淀物用乙醇洗3遍，一部分干燥，一部分干燥后分散在ImL生理盐水中。按照标准操作进行MRI增强。剂量5mmol/kg。注射量0.1晕升。
[0054]对实施例1和实施例2所制备的核磁共振造影剂与对立例I按前述的方法作性能测试和对比分析，结果如图1-12所示。
【权利要求】
1.一种核磁共振造影剂，其特征在于，所述造影剂为纳米核壳结构，核部分为钙钛矿结构的八111？3纳米晶，其中八代表钠或者钾离子；壳部分为葡聚糖。
2.根据权利要求1所述的核磁共振造影剂，其特征在于所述葡聚糖选自1^6X1:1^1140。
3.根据权利要求1或2所述的核磁共振造影剂，其特征在于所述葡聚糖选自羧基化的葡聚糖，且为在葡聚糖上引入羧甲基或者是通过氧化剂将葡聚糖的部分端基氧化为羧酸的形式。
4.一种权利要求1所述的核磁共振造影剂的制备方法，(1 纳米晶由热分解方法合成，得到的纳米晶为油胺包覆的八111？3纳米晶；(2)油胺包覆的八111？3纳米晶溶于溶剂中，与葡聚糖的溶液混合搅拌12-36小时，得到悬浮液；(3)将悬浮液离心得到沉淀物用乙醇洗数遍，干燥。
5.一种权利要求1所述核磁共振造影剂的用途，其特征在于用作核磁共振造影剂进行体内成像。
6.根据权利要求6所述核磁共振造影剂的用途，其特征是在于所述核磁共振造影剂用于肝脏、脾脏、淋巴成像。
7.根据权利要求6或7所述核磁共振造影剂的用途，其特征在于用于II核磁共振成像。
【文档编号】A61K49/12GK104306999SQ201410468026
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年9月15日 优先权日:2014年9月15日
【发明者】唐群, 宋小霞, 万红平 申请人:南昌大学