专利名称：一种ct成像造影剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种造影剂，尤其是涉及一种以碘海醇和氯金酸为原料，水为溶剂，采 用水热法一步控制合成碘海醇包裹的纳米金，主要用于CT(X-射线计算机断层摄影术)造 影剂，使图像的显示更清晰、准确，提高疾病的早期正确诊断率。
背景技术：
X-射线计算机断层摄影术(X-ray computed tomogr即hy， CT)是指X射线束环绕
人体某一层面进行扫描，测量该层面中各单位体积的吸收系数，然后用计算机重建的一种
无创性成像技术。它根据人体不同组织对X线的吸收与透过率的不同，应用灵敏度极高的
仪器对人体进行测量，然后将测量所获取的数据输入电子计算机，电子计算机对数据进行
处理后，就可摄下人体被检查部位的断面或立体的图像，发现体内任何部位的细小病变。CT
检查快速、简单、完全无痛苦，在临床上广泛应用。但由于人体内有些器官对X射线的吸收
差别极小，X射线对那些前后重叠的组织的病变难以发现，因此为了提高器官对X射线的吸
收差别，使图像的显示更清晰、准确，病人在做CT前通常都先静脉注入造影剂。 目前，应用最广泛的造影剂是碘造影剂，碘造影剂分为两种离子型造影剂(价格
便宜，但副作用多)，如60%泛影葡胺；非离子型造影剂(副作用少，但价格贵)，如优维
显(Ultravist)、欧乃派克(Omnipaque)。其目的是提高病变组织同周围正常组织间的对比
密度差，可使病变显影更为清楚；也可通过观察病变有无强化和确定强化类型，进一步对病
变性质作出判断。但现有的碘造影剂存在一些缺陷(l)碘造影剂对X射线吸收不强，增强
效果较差，若增加造影剂浓度，则会给身体造成负担；(2)碘造影剂在血液中无法长时间存
在，会被肾脏快速清除，不利于进行长时间造影成像，无法对病灶进行长时间观察，难以获
取病灶重要信息。 最近的研究发现，纳米金对X射线有良好的吸收系数，其吸收系数比碘造影剂 强2. 7倍(参见文献Hainfeld， J. F. ;Slatkin， D. N ;Focella， T. M. ;Smillowitz， H. M.; The British Journal ofRadiology， 2006， 79， 248-253)。纳米金在血液中能较长时间存 在，可较好避免被肾脏快速清除，有利于进行长时间的CT造影成像(参见文献Kim， D.; Park, S. ;Lee，J.H. ;Jeong， Y. Y. ;Jon， S. J. ;Am. Chem. Soc. 2007， 129， 7661-7665)。相比 于Bi2S3作为CT造影剂(参见文献Rabin， 0. ;Perez， J. M. ;Grimm， J. ;Wojtkiewicz， G.; Weissleder，R. ;Nature Maters. ;2006， 5， 118-122)，纳米金制备容易，形态、粒径更容易调 控，表面容易功能化以及更好的生物相容性。研究人员已经可以很好地控制纳米金的形貌 和粒径，并且可以对其表面进行修饰，使其有多功能化，为生物医学应用创造的条件。因此 研究以纳米金作为CT造影剂，可以很大程度地增强CT造影效果，延长在血液的存在时间， 在临床上有一定的应用价值。 目前，纳米金的制备方法主要有液相还原法、光化学法、气相蒸发法、种金生长 法、电化学还原法、相转移法、水热法、微波法等。 水热法制备纳米材料具有很多优势1.改变水热反应环境(pH值，原料配比等)，可得到不同结构和形状的纳米粒子；通过控制水热反应条件(前驱物形式、反应温度、反应 时间等)，可得到不同粒径的产物；2.颗粒纯度高，粒度分布窄，分散性好，团聚程度低，晶 型好，成分纯净；3.在密闭体系中进行，反应过程污染小，成本低，符合"绿色化学"的要求，
发展前景广阔。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种化学稳定性较高，CT造影效果与生物相容性较好，粒 子可控的CT成像造影剂及其制备方法。 本发明的技术方案是以碘海醇作为还原剂和包裹剂，在水热条件下制备不同粒径 的纳米金作为CT造影剂。 所述CT成像造影剂由纳米金和碘海醇组成，其结构为纳米金颗粒为核心，外围包
裹碘海醇。所述纳米金颗粒的粒径可控，粒径大小为10 500nm。
所述CT成像造影剂的制备方法包括以下步骤 1)将碘海醇溶液溶于超纯水中，配成碘海醇的浓度为1. 2 6mg I/ml的碘海醇溶 液； 2)在步骤1)配成的碘海醇溶液中加入氯金酸溶液，配成氯金酸的浓度为0. 2 2mM的反应前驱体溶液； 3)将反应前驱体溶液倒入反应釜中反应，将反应体系冷却至室温； 4)将冷却后的反应体系离心，使所合成的纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离，
再清洗，得CT成像造影剂。 在步骤2)中，所述氯金酸溶液的摩尔浓度最好为0. OIM。 在步骤3)中，所述反应釜可采用聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜，所述反应的温 度最好为60 20(TC，反应的时间最好为0. 5 4h。 在步骤4)中，所述离心最好在500 4000rpm的转速条件下离心2 3次，所述 清洗最好用超纯水清洗2 3次。 所制得的CT成像造影剂的造影效果可通过以下方法检测 1)取合成的碘海醇包裹的纳米金配制成0、0. 5、1、2. 5、5、7. 5、10mg Au/ml浓度的 纳米金溶液； 2)取碘海醇(300mg I/ml)同样配制成0、0. 5、 1、2. 5、5、7. 5、10mg I/ml浓度的碘 海醇溶液； 3)比较步骤1)和步骤2)中，各种浓度的碘海醇溶液与碘海醇包裹的纳米金的溶 液的CT值。 与现有的CT成像造影剂相比，本发明的突出优点是
1)以水作为溶剂，成本低，无污染，生物相容性好。 2)由于碘海醇本身就是目前临床上常用的CT造影剂，碘海醇为临床运用的造影 剂，生物相容性好、对环境无害，因此用它作为包裹剂，更具有良好的生物相容性，解决其他 制备方法携带的化学试剂造成纳米金生物相容性差的障碍。纳米金容易制备、粒径、形貌容 易调控，生物相容性好。
3)利用水热合成法制得的纳米金颗粒分散性好，形状均一，粒径分布窄，团聚程度 低，稳定性好。 4)通过对合成条件的控制能得到不同的单一、均匀的形态的纳米金颗粒。 5)碘海醇包裹的纳米金对X射线有良好的吸收系数，其吸收系数比碘造影剂强
2. 7倍。 6)碘海醇包裹的纳米金作为CT造影剂，在血液中能较长时间存在，可较好避免被
肾脏快速清除，有利于进行长时间的CT造影成像增强效果。 7)所采用的合成方法工艺简单，得到的产物易于分离、清洗、保存。
图1为实施例1在碘海醇以0. 19、0. 38、 1. 9、3. 8ml条件下制备所得产物的扫描电 镜图。在图1中，当碘海醇的量为0. 38ml时，得到的形貌均一的二十面体，粒径100nm左右； (a)为O. 19ml，标尺为liim;(b)为0. 38ml，标尺为300nm ; (c)为1.9ml，标尺为1 y m ; (d) 为3. 8ml，标尺为liim。 图2为实施例1在碘海醇以0. 19、0. 38、 1. 9、3. 8ml条件下制备所得产物的紫外 图。在图2中，横坐标为波长Wavelength(nm)，纵坐标为吸收系数Abs (a. u.);曲线a为 0. 19ml，曲线b为0. 38ml，曲线c为1. 9ml，曲线d为3. 8ml。 图3为实施例2制备的碘海醇包裹的二十面体纳米金的扫描电镜图。图3中的标 尺为300nm。 图4为实施例2制备的碘海醇包裹的二十面体纳米金的透射电镜图。图4中的标 尺为50nm。 图5为实施例3制备的碘海醇包裹的球形纳米金的扫描电镜图。图5中的标尺为 1 li m。 图6为实施例4制备的碘海醇包裹的片形纳米金的扫描电镜图。图6中的标尺为 1 li m。 图7为实施例5不同浓度碘海醇包裹纳米金的CT造影图。在图7中，按顺时间方 向依次为浓度分别为0、0. 5、1、2. 5、5、7. 5、10mg Au/ml碘海醇包裹的纳米金溶液，最后一个 点是浓度为10mg I/ml碘海醇溶液。 图8为实施例5各种浓度碘海醇包裹的纳米金与碘海醇的CT值对比。在图8中， 横坐标为浓度(mg/ml)，纵坐标CT值(HU) ;B为iodine contranst agent，A为GPS。
具体实施方式
实施例1 : 1)取0. 19、0. 38、 1. 9、3. 8ml碘海醇溶液(300mg I/ml)，分别溶于22ml超纯水中， 搅拌均匀； 2)加入3mL氯金酸溶液(0. 01M)，室温下搅拌10分钟，得反应前驱体溶液；
3)将反应前驱体溶液倒入聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中，12(TC反应1. 5h ;
4)将反应体系自然冷却至室温。在4000rpm的转速条件下离心2次，使所合成的 纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离，再用超纯水清洗2次。
在碘海醇以0. 19、0. 38、1. 9、3. 8ml条件下制备所得产物的扫描电镜图如图1所 示。 在碘海醇以0. 19、0. 38、 1. 9、3. 8ml条件下制备所得产物的紫外图如图2所示。 实施例2 : 1)取0. 38ml碘海醇溶液(300mg I/ml)，分别溶于22ml超纯水中，搅拌均匀； 2)加入3mL氯金酸溶液(0. 01M)，室温下搅拌10分钟，得反应前驱体溶液； 3)将反应前驱体溶液倒入聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中，12(TC反应1. 5h ; 4)将反应体系自然冷却至室温。在4000rpm的转速条件下离心2次，使所合成的 纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离，再用超纯水清洗2次。 制备的碘海醇包裹的二十面体纳米金的扫描电镜图如图3所示。 制备的碘海醇包裹的二十面体纳米金的透射电镜图如图4所示。 实施例3 : 1)取0. 38ml碘海醇溶液(300mg I/ml)，分别溶于22ml超纯水中，搅拌均匀； 2)入3mL氯金酸溶液(0. 01M)，室温下搅拌10分钟，得到反应前驱体溶液； 3)用Na(0H)把反应前驱体溶液调制成pH = 7 ; 4)将pH = 7的反应前驱体溶液倒入聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中，12(TC反 应lh ; 5)将反应体系自然冷却至室温。在4000rpm的转速条件下离心2次，使所合成的
纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离，再用超纯水清洗2次。 制备的碘海醇包裹的球形纳米金的扫描电镜图如图5所示。 实施例4 : 1)取1ml碘海醇溶液(300mg I/ml)，分别溶于22ml超纯水中，搅拌均匀； 2)加入3mL氯金酸溶液(0. 01M)，室温下搅拌10分钟，得反应前驱体溶液； 3)将反应前驱体溶液倒入聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中，12(TC反应1. 5h ; 4)将反应体系自然冷却至室温。在500rpm的转速条件下离心2次，使所合成的纳
米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离，再用超纯水清洗2次。 制备的碘海醇包裹的片形纳米金的扫描电镜图如图6所示。 实施例5 : 1)取实施例2中合成的鹏海醇包裹的纳米金配制成0、0. 5、1、2. 5、5、7. 5、10mgAu/ ml的纳米金溶液； 2)取碘海醇(300mg I/ml)同样配制成0、0. 5、 1、2. 5、5、7. 5、10mg I/ml的碘海醇 溶液； 3)比较各种浓度的碘海醇溶液与碘海醇包裹的纳米金的溶液的CT值。 不同浓度碘海醇包裹纳米金的CT造影图如图7所示。 各种浓度碘海醇包裹的纳米金与碘海醇的CT值对比如图8所示。
权利要求
一种CT成像造影剂，其特征在于由纳米金和碘海醇组成，其结构为纳米金颗粒为核心，外围包裹碘海醇；所述纳米金颗粒的粒径可控，粒径大小为10～500nm。
2. 如权利要求1所述的CT成像造影剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤1) 将碘海醇溶液溶于超纯水中，配成碘海醇的浓度为1. 2 6mg I/ml的碘海醇溶液；2) 在步骤1)配成的碘海醇溶液中加入氯金酸溶液，配成氯金酸的浓度为0. 2 2mM的 反应前驱体溶液；3) 将反应前驱体溶液倒入反应釜中反应，将反应体系冷却至室温；4) 将冷却后的反应体系离心，使所合成的纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离，再清 洗，得CT成像造影剂。
3. 如权利要求2所述的CT成像造影剂的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述氯金 酸溶液的摩尔浓度为0. OIM。
4. 如权利要求2所述的CT成像造影剂的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述反应釜为聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜。
5. 如权利要求2所述的CT成像造影剂的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述反应 的温度为60 200。C，反应的时间为0. 5 4h。
6. 如权利要求2所述的CT成像造影剂的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述离心 是在500 4000rpm的转速条件下离心2 3次。
7. 如权利要求2所述的CT成像造影剂的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述清洗 用超纯水清洗2 3次。
全文摘要
一种CT成像造影剂及其制备方法，涉及一种造影剂。提供一种化学稳定性较高，CT造影效果与生物相容性较好，粒子可控的CT成像造影剂及其制备方法。CT成像造影剂由纳米金和碘海醇组成，其结构为纳米金颗粒为核心，外围包裹碘海醇。将碘海醇溶液溶于超纯水中，配成碘海醇的浓度为1.2～6mg I/ml的碘海醇溶液；在配成的碘海醇溶液中加入氯金酸溶液，配成氯金酸的浓度为0.2～2mM的反应前驱体溶液；将反应前驱体溶液倒入反应釜中反应，将反应体系冷却至室温；将冷却后的反应体系离心，使所合成的纳米金颗粒与溶液中过剩碘海醇分离，再清洗，得CT成像造影剂。
文档编号A61K49/04GK101732733SQ20091011308
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月24日 优先权日2009年12月24日
发明者李林梅, 翁建, 钟鹭斌 申请人:厦门大学