造影剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一类化合物，以及含有这类化合物的诊断组合物，其中所述化合物是含碘化合物。更准确地讲，含碘化合物是含有2个连接在一起的碘化苯基的通式R-N(CHO)-X-N(R3)-R化合物，其中X表示任选取代的亚烷基，R3表示氢原子或酰基官能团，每个R表示进一步被亲水部分取代的三碘化苯基残基。本发明还涉及这类诊断组合物在诊断成像、特别是在X射线成像中作为造影剂的用途，并涉及含有这类化合物的造影剂。
【专利说明】造影剂
[0001]本申请是以下申请的分案申请:申请日:2008年7月4日；申请号:200880024347.2 (PCT/N02008/000255);发明名称:“造影剂”。
【技术领域】
[0002]本发明涉及一类化合物和含有这类化合物的诊断组合物，其中这类化合物是含碘化合物。更准确地讲，所述含碘化合物是含有2个连接在一起的碘化苯基的化合物。
[0003]本发明还涉及这类诊断组合物作为造影剂在诊断成像、特别在X射线成像中的用途以及含有这类化合物的造影剂。
【背景技术】
[0004]所有的诊断成像都基于体内不同结构的不同信号水平。因此在X射线成像中，例如对于在影像中可观察到的指定身体结构，由所述结构引起的X射线衰减必须与由环境组织引起的X射线衰减不同。身体结构及其环境的信号差异常常称为对比度，在致力于提高诊断成像对比度的方法方面已进行了大量努力，由于身体结构及其环境的对比度越大，影像的质量就越高，对于医生进行诊断的价值也就越大。而且，对比度越大，成像方法中可显现的身体结构就越小，也就是说增加对比度可提高空间分辨率。
[0005]影像的诊断品质极大地依赖于成像方法的固有噪声水平，对比度水平与噪声水平之比因此可被视为代表了诊断影像的有效诊断品质因子。 [0006]实现这一诊断品质因子的改进长期以来一直是而且目前仍然是一个重要的目标。在X射线、磁共振成像(MRI)和超声等技术中，一种改进诊断品质的方法是将配制成造影剂的对比度增强物质引入需要成像的身体部位。
[0007]因此，在X射线检查中，早期造影剂的实例是不溶性无机钡盐，它在所分布的身体部位加大X射线衰减。最近50多年来，在X射线造影剂领域占主导地位的是可溶性含碘化合物。含有碘化造影剂的市售造影剂通常分为离子单体例如泛影酸盐(例如以Gastrografen?的商品名销售)、离子二聚体例如碘克沙酸盐(例如以HexabrixTM的商品名销售)、非离子单体例如碘海醇(例如以OmnipaqueTM的商品名销售)、碘匹帕醇(例如以IsovueTM的商品名销售)、碘美普尔(例如以1meron?的商品名销售)和非离子二聚体碘克沙醇(以VisipaqueTM的商品名销售)。
[0008]商业上最广泛使用的非离子X射线造影剂(例如上述造影剂)被视为安全的。美国每年超过2，000万次的X射线检查使用含有碘化造影剂的造影剂，不良反应率被视为可接受的。然而，由于提高对比度的X射线检查将需要给予总量高达约200ml的造影剂，因此仍然需要提供改良的造影剂。
[0009]造影剂的使用很大程度上受其毒性、诊断功效、对接受造影剂的受治疗者可能造成的不良反应及生产、贮存和给药容易程度的控制。由于这类造影剂常规用于诊断目的而不是达到直接的治疗效果，因此一般最好是提供对细胞或身体的各种生物学机制产生尽可能少影响的造影剂，因为这可导致较低的毒性和较小的不良临床效应。造影剂的毒性和不良生物效应是由制剂介质(例如溶剂或载体)以及造影剂本身及其组成成分(例如离子造影剂的离子)造成的，也可能由其代谢物造成。
[0010]造影剂毒性的主要原因为造影剂的化学毒性、造影剂的重量摩尔渗透压浓度和造影剂的离子组分或离子缺乏。
[0011]碘化造影剂的特性最好是化合物本身的毒性低(化学毒性)、化合物溶于其中的造影剂的粘度低、造影剂的重量摩尔渗透压浓度低、以及碘含量高(常常用配成用于给药的每毫升造影剂的碘毫克数来表示)。碘化造影剂还必须完全可溶于制剂介质(通常为含水介质)中，并在贮存期间保持为溶液。
[0012]市售产品特别是非离子化合物的重量摩尔渗透压浓度对于含有二聚体和非离子单体的大多数造影剂介质而言是可接受的，不过仍有改进空间。例如，在冠状血管造影术中，将推注剂量的造影剂注射到循环系统引起了严重的副作用。在这种方法中，造影剂而不是血液在短时间内流过循环系统，造影剂与造影剂替换的血液的化学性质和生理化学性质的差异可引起不良副反应，例如心律失常、QT延长和心脏收缩力减弱。这些作用尤见于离子造影剂，其中渗透压性毒性与注入的造影剂的高渗性有关。特别理想的是与体液等渗或略低渗的造影剂。低渗造影剂的肾毒性低，这是特别理想的。重量摩尔渗透压浓度与每容积单位配制后的造影剂中的颗粒数呈函数关系。
[0013]在患有急性肾衰竭的患者中，由造影剂诱发的肾病仍然是使用碘化造影剂的临床上最严重的并发症之一。Aspelin, P 等人(The New England Journal of Medicine,第 348卷:491-499(2003))得出的结论是，当使用碘克沙醇而不是低渗非离子造影剂时，在高风险患者中不大可能发生由造影剂诱发的肾病。
[0014]被视为高风险患者的患者群部分不断增加。为了满足整个患者群对体内X射线诊断剂不断改进的需要，仍然需要寻找具有改进性质的X射线造影剂，包括降低造影剂诱导的肾毒性(CIN)。
[0015] 为了保持尽可能低的造影剂注射体积，十分需要制备每毫升具有高浓度碘并且仍保持造影剂的重量摩尔渗透压浓度于低水平(优选低于或接近等渗)的造影剂。开发的非离子单体造影剂特别是非离子双(三碘苯基)二聚体(例如碘克沙醇(欧洲专利108638))提供了渗透性毒性降低的造影剂，允许用低渗溶液达到有效对比度的碘浓度，甚至允许通过加入血浆离子来纠正离子失衡，而同时仍使造影剂Visipaque?保持所需要的重量摩尔渗透压浓度(W090/01194 和 W091/13636)。
[0016]商用高碘浓度的X射线造影剂具有相对高的粘度，在环境温度下，粘度范围介于约15mPas至约60mPas之间。一般而言，其中对比度增强剂为二聚体的造影剂与其中对比度增强剂是所述二聚体的相应单体的造影剂相比具有较高的粘度。这种高粘度可能给造影剂实施人员带来这类问题，即需要相对大孔径的针或施以相对高压，在儿科放射摄影术及需要快速推注给药的放射摄影技术(例如血管造影术)中特别明显。
[0017]含有X射线造影剂的化合物作为具有两个通过连接基团连接的三碘化苯基的活性药用成分通常称为二聚体造影剂(dimeric contrast agent)或二聚体。近年来提供了多种碘化二聚体。相关专利申请包括 EP1186305、EP686046、EP108638、EP0049745、EP0023992、W02003080554, W02000026179, W01997000240, W09208691, US3804892、US4239747、US3763226、US3763227和US3678152。在此期间，一种具有碘化非离子二聚体作为活性药用成分的造影剂即含有化合物碘克沙醇的产品VisipaqueTM上市销售。含有离子二聚体化合物碘克沙酸的化合物HexabrixTM也上市销售。
[0018]因此，仍然存在开发解决一个或多个上述问题的造影剂的需要。理论上这类造影剂应在一个或多个下列性质方面具有优于已上市销售的可溶性含碘化合物的改进性质:肾毒性、重量摩尔渗透压浓度、粘度、溶解度、注射体积/碘浓度和衰减/放射剂量以及已知或已发现的这类碘化化合物的任何其它不良反应。造影剂以干燥形式和/或在溶液中贮存时应是稳定的，制备的容易程度和经济性是另外所需要的性质。
【发明内容】
[0019]本发明提供用作造影剂的化合物，所述化合物在至少一个上文提及的标准特别是肾毒性、重量摩尔渗透压浓度、粘度和溶解度方面具有优于已知造影剂的改进性质。造影剂包括含碘的对比度增强化合物，其中含碘化合物是含有2个连接在一起的碘化苯基的化合物。含碘对比度增强化合物可由市售且相对便宜的原料合成。
【具体实施方式】
[0020]在所附权利要求书和以下说明书中对本发明的新型化合物、所述化合物作为X射线造影剂的用途、其制剂和制备进行了详述。
[0021]对比度增强化合物是下式(I)的合成化合物及其盐或旋光异构体:
[0022]R-N (CHO) -X-N (R3) -R(I)
[0023]式⑴
[0024]其中
[0025]X表示C3-C8直链或支链亚烷基部分，任选其1-2个CH2部分被氧原子、硫原子或NR1基团置换，其中亚烷基部分被至多6个-OR1基团任选取代；
[0026]R1表示氢原子或者C1-C4直链或支链烷基；
[0027]R3表示氢原子或酰基官能团；和
[0028]R各自独立地相同或不同，且表示三碘化苯基，优选被2个R2进一步取代的2,4, 6-三碘化苯基，其中每个R2相同或不同，且表示氢原子或非离子亲水部分，前提条件是式(I)化合物中至少I个R2基团为亲水部分。
[0029]在上式(I)中，X优选表示被1-6个-OR1基团任选取代的直链C3-C8亚烷基链。更优选的X表示具有至少一个OR1基团、优选在不邻接桥氮原子的位置上具有至少一个羟基的直链C3-C5亚烷基链。更优选亚烷基链被1-3个羟基取代，还更优选亚烷基链为被1、2或3个羟基取代的直链亚丙基、亚丁基或亚戊基链。特别优选的基团X包括2-羟基亚丙基、2，3- 二羟基亚丁基、2，4- 二羟基亚戊基和2，3,4-三羟基亚戊基，最优选2-羟基亚丙基。
[0030]R1优选表不氢原子或甲基，最优选为氢原子。
[0031 ] 取代基R3优选表示氢原子或脂族有机酸残基、特别是C1-C5有机酸残基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基和戊酰基部分。羟基化和甲氧基化酰基部分也是可行的。在一个特别优选 的实施方案中，式(I)化合物中的R3基团表示氢原子、甲酰基部分或乙酰基部分，最优选甲酰基部分。
[0032]碘化R基团各自可以相同或不同，优选表示2，4，6-三碘化苯基，在苯基部分其余的3位和5位上被2个R2进一步取代。
[0033]非离子亲水部分可以是常规用于提高水溶解度的任何非离子化基团。因此，R2取代基可以相同或不同，优选均可表示包括酯、酰胺和胺部分的非离子亲水部分，任选被直链或支链C1,烷基、优选Ci_5烷基进一步取代，其中烷基还可具有一个或多个被氧原子或氮原子置换的CH2或CH部分。R2取代基还可进一步含有一个或多个选自以下的基团:氧代、羟基、氨基或羧基衍生物、以及氧代取代的硫原子和磷原子。直链或支链烷基各自优选含有1-6个羟基，更优选1-3个羟基。因此，在进一步优选方面，R2取代基相同或不同，且为通过酰胺键或氨基甲酰基键、优选酰胺键与碘化苯基连接的多羟基Cm烷基、具有1-5个碳原子的羟基烷氧基烷基和具有1_5个碳原子的羟基多烷氧基烷基。
[0034]特别优选下面列出的式R2基团:
[0035].-CONH2
[0036].-CONHCH3
[0037].-conh-ch2xh2_oh
[0038].-ConH-CH2XH2^oCH3
[0039].-CONH-CH2THOH-OVOH
[0040].-conh-ch2xhoch3xh2_oh
[0041].-Conh-Ch2ThOh-OVOCh3
[0042].-CON (CH3) CH2XH0H-CH20H
[0043].-CONH-CH- (CH2^OH) 2
[0044].-CON- (CH2XH2^OH) 2
[0045].-con- (ch2xhoh-ch2_oh) 2
[0046].-CONH-OCH3
[0047].-con (ch2xhoh-ch2_oh) (ch2xh2_oh)
[0048].-CONH-C (CHfOH) 2CH3
[0049].-CONH-C (OVOH) 3 和
[0050].-COnH-CH(CH2-OH) (CHOH-CH2-OH)
[0051].-NH(COCH3)
[0052].-N (COCH3) Cu 烷基
[0053].-N (COCH3)-单、二或三-羟基 Ch 烷基
[0054].-N (C0CH20H)-氢、单、二或三-羟基 C^4 烷基
[0055].N (C0-CH0H-CH20H)-氢、单、双或三羟基化Ch烷基
[0056].-N (C0-CH0H-CH0H-CH20H)-氢、单、双或三羟基化 C^4 烷基
[0057].-N (C0-CH- (CH2OH) 2) _氢、单、双或三羟基化C^4烷基；和
[0058].-N(COCH2OH)2O
[0059]甚至更优选R2基团可相同或不同，且表示下式中的一个或多个部分:-C0NH-CH2-CH2-OH, -C0NH-CH2-CH0H-CH2-OH、-CON (CH3) CH2-CH0H-CH20H、-CONH-CH- (CH2-OH) 2和-CON- (CH2-CH2-OH) 2。还更优选两个R基团相同，每个R中的R2基团相同或不同，且表示-C0NH-CH2-CH2-OH、-C0NH-CH2-CH0H_CH2-OH、CON (CH3) CH2-CH0H_CH20H、-CON- (CH2-CH2-OH) 2和-CONH-CH-(CH2-OH)2t5在一个特别优选的实施方案中，两个R基团相同，且所有R2基团表示式-conh-ch2-choh-ch2-oh 部分。
[0060]因此，本发明优选的结构包括下式(II)化合物:
[0061]R-N (CHO) -X-N (CHO) -R(IIa)
[0062]R-N (CHO) -X-N (CO (CH3)) -R (IIb)
[0063]R-N(CHO)-X-NH-R(IIc)
[0064]式(II)
[0065]式(II)中，每个R基团具有上述含义，更优选两个碘代苯基R相同，且R2基团均表示非离子亲水部分，优选R2基团通过酰胺键与碘化苯基部分连接。X优选表示具有3-5个碳原子且在不邻接氮官能团的位置上具有1-3个羟基取代基的直链亚烷基。
[0066]特别优选式(IIa)化合物，特别是具有单羟基化亚烷基桥X、特别是亚丙基桥的化合物。
[0067]本发明结构的一些优选的实例包括下列式(III a)-(III u)的化合物。
[0068]
【权利要求】
1.一种下式(I)化合物或其盐或旋光异构体: R-N(CHO) —X —N(R3) -R(I) 式⑴ 其中 X表示C3-C8直链或支链亚烷基部分，任选其1-2个CH2部分被氧原子、硫原子或NR1基团置换，并且亚烷基部分任选被至多6个-OR1基团取代； R1表示氢或者C1-C4直链或支链烷基； R3表示氢原子、甲酰基部分或乙酰基部分；和 R各自独立地相同或不同，且表示被2个R2基团进一步取代的三碘化苯基，其中每个R2相同或不同，且表示氢原子或非离子亲水部分，前提条件是式(I)化合物中至少I个R2基团为未水部分。
2.权利要求1要求保护的化合物，其中X表示被1-6个-OR1基团取代的直链C3-C8亚烷基链。
3.权利要求1或2要求保护的化合物，其中R1表示氢原子或甲基。
4.前述权利要求任一项要求保护的化合物，其中X表示直链(:3-(:5亚烷基链，所述亚烷基链在不邻接桥氮原子的位置上具有至少一个取代羟基。
5.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中R3表示甲酰基部分。
6.前述权利要求任一项要求保护的化合物，其中每个三碘化苯基R表示在苯基部分剩余的3位和5位上被2个R2进一步取代的2，4，6-三碘化苯基。
7.前述权利要求任一项要求保护的化合物，其中每个R2相同或不同，且表示包括酯、酰胺和胺部分的非离子亲水部分，其任选被直链或支链C1,烷基进一步取代，任选其一个或多个CH2或CH部分被氧原子或氮原子置换以及任选被一个或多个选自以下的基团取代:氧代、羟基、氨基或羧基衍生物、以及氧代取代的硫原子和磷原子。
8.权利要求7要求保护的化合物，其中每个R2相同或不同，且表示包括酯、酰胺和胺部分的非离子亲水部分，其被1-3个羟基取代的直链或支链CV5烷基进一步取代。
9.权利要求7或8要求保护的化合物，其中每个R2相同或不同，且选自下列通式:
?-CONH2
?-CONHCH3
?-conh-ch2-ch2-oh
?-conh-ch2-ch2-och3
?-conh-ch2-choh-ch2-oh
?-conh-ch2-choch3-ch2-oh
?-conh-ch2-choh-ch2-och3
?-CON (CH3) CH2-CH0H-CH20H
?-CONH-CH- (CH2-OH) 2
?-CON- (CH2-CH2-OH) 2
?-con- (ch2-choh-ch2-oh) 2
?-CONH-OCH3 ?-CON (CH2-CH0H-CH2-OH) (CH2-CH2-OH)?-CONH-C (CH2-OH) 2CH3
?-CONH-C (CH2-OH)3，和
?-C0NH-CH(CH2-OH) (CHOH-CH2-OH)
?-NH(COCH3)
?-N (COCH3) CV3 烷基 ?-N (COCH3)-单、二或三-羟基Cp4烷基 ?-N (COCH2OH)-氢、单、二或三-羟基C1^烷基 ?-N (co-choh-ch2oh)-氢、单、双或三羟基化C^4烷基 ?-N (C0-CH0H-CH0H-CH20H)-氢、单、双或三羟基化Ch烷基 ?-N (C0-CH- (CH2OH) 2)-氢、单、双或三羟基化CV4烷基；和
?-N(COCH2OH)2O
10.权利要求9要求保护的化合物，其中所有R2基团都表示-C0NH-CH2-CH0H-CH2_0H部分。
11.前述权利要求要求保护的化合物，所述化合物选自: (1)5，5’ - (2-羟基丙烷-1，3- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3- 二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (2)5，5’ - (2，3- 二羟基丁烷-1，4- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3- 二羟丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (3)5，5’ - (2，4- 二羟基戊烷-1，5- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3- 二羟丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (4)5，5’-(2，3，4-三羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3- 二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (5)5，5’ - (2，3- 二羟基丁烷-1，4- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3- 二羟丙基)_2，4，6-三碘-N1，N3- 二甲基间苯二甲酰胺) (6)5，5’ - (2，4- 二羟基戊烷-1，5- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3- 二羟丙基)_2，4，6-三碘-N1，N3- 二甲基间苯二甲酰胺) (7)5，5’ - (2-羟基丙烷-1，3- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(2，3- 二羟丙基)-2，4，6-三碘-N1，N3- 二甲基间苯二甲酰胺) (8)5，5’ - (2-羟基丙烷-1，3- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(1，3- 二羟基丙烷-2-基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (9)5，5’ - (2，3- 二羟基丁烷-1，4- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(1，3- 二羟基丙烷-2-基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (10)5，5’ -(2，4-二羟基戊烷-1，5-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1，N3-双(1，3-二羟基丙烷-2-基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (11)5，5’-(2，3-二羟基丁烷-1，4-二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-(2，3-二羟丙基)-N3- (2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (12)5，5’ -(2-羟基丙烷-1，3- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-Q, 3- 二羟丙基)-N3-(2-羟乙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺)(13)5，5’ - (2，4- 二羟基戊烷-1，5- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1- (2，3- 二羟丙基)-N3- (2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (14)5，5’ -(2-羟基丙烷-1，3- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双况-(1，3- 二羟基丙烷-2-基)-N3-(2，3- 二羟丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (15)5，5’ - (2，3- 二羟基丁烷-1，4- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-Q, 3- 二羟基丙烷-2-基)-N3-(2，3- 二羟丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (16)5，5’ - (2，4- 二羟基戊烷-1，5- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1- (1，3- 二羟基丙烷-2-基)-N3-(2，3- 二羟丙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (17)5，5’ -(2-羟基丙烷-1，3- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双况-(1，3- 二羟基丙烷-2-基)-N3- (2-羟乙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (18)5，5’ - (2，3- 二羟基丁烷-1，4- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1-Q, 3- 二羟基丙烷-2-基)-N3-(2-羟乙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (19)5，5’ - (2，4- 二羟基戊烷-1，5- 二基)双(甲酰基氮烷二基)双(N1- (1，3- 二羟基丙烷-2-基)-N3-(2-羟乙基)_2，4，6-三碘间苯二甲酰胺) (20)5-(N-(3-(N-(3，5-双(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基)乙酰氨基)-2_羟丙基)甲酰氨基)-N1，N3-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺，和 (21)5-(3-(N-(3，5-双(2，3-二羟丙基氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯基)甲酰氨基)-2-羟丙基氨基)-N1, N3-双(2，3- 二羟丙基)-2，4，6-三碘间苯二甲酰胺。
12.—种 X射线诊断组合物，所述X射线诊断组合物包含权利要求1-11所限定的式(I)化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
13.权利要求1-11中任一项所限定的式(I)化合物在制备用作X射线造影剂的诊断组合物中的用途。
【文档编号】C07C231/12GK103980154SQ201410177332
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2008年7月4日 优先权日:2007年7月12日
【发明者】M.塔宁 申请人:通用电气医疗集团股份有限公司