一种利伐沙班的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种利伐沙班的制备方法，其经五步反应即氨基取代，氯代，环合，消除，取代得到目标产物，本发明原料便宜易得，使得反应成本降低，反应条件稳定，操作简单，产率高，后处理简单，反应后得到的粗品纯度高，易于纯化得到高纯度的利伐沙班，更适合于工业化生产。
【专利说明】一种利伐沙班的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种利伐沙班(化学名为:5_氯-N-{[2-氧代-3- [4- (3-氧吗啉-4-基)苯基]噁唑烷酮-5-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺)的合成方法。
【背景技术】
[0002]利伐沙班(rivaroxaban, BAY5927939,商品名:Xarelto),国内药品名称为拜瑞妥，化学名为:5_氯-N-{[2-氧代-3-[4-(3-氧吗啉-4-基)苯基]噁唑烷酮_5_基]甲基}噻吩-2-羧酰胺，用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。同时在静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域有一定的治疗效果。
[0003]目前临床上可使用的抗凝药物包括普通肝素(unfractionated heparin, UFH)、低分子肝素(low molecular weight heparin, LMWH)、维生素 K 拮抗剂华法林(warfarin)以及戍多糖磺达肝素钠(fondaparinux, Arixtra)。
[0004]肝素类物质通过与各种血凝级联相关因子相互作用产生抗凝血效应，临床上主要用于短期预防血栓形成肝素类物质还常被限用于住院患者或短期2wk)预防静脉血栓栓塞性事件)。鉴于市场机会较大和现有药物各有缺陷，制药公司对新型抗凝血药物研究与开发的关注和投人已明 显加大。当然，这些抗凝血新药的疗效应至少相当于现有药物，但安全性必须得到改善，特别是需降低出血风险，同时给药方案简便(如能口服等)。
[0005]由于Xa因子是一种凝血酶形成所必需的凝血因子直接凝血酶抑制剂，研究Xa因子抑制剂对研究抗凝血药起到关键性作用。口服的选择性活化Xa因子抑制剂中备受关注成员是阿哌沙班(Apixaban,商品名Eliquis),达比加群、利伐沙班三个新型口服抗凝剂。在欧洲批准的这三种口服抗凝剂中，与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞症的标准治疗方案依诺肝素相比，利伐沙班和阿哌沙班分别在RECORD试验和ADVANCE试验中突显优势。专家表示，把这些试验的结果并排来看，利伐沙班的疗效显得更好。
[0006]利伐沙班由拜耳和强生公司联合研发。该药是通过高通量筛选得到的高效唑烷酮类FXa抑制剂作为先导化合物，再从衍生优化得到的一系列唑烷酮类化合物中筛选，最后经药效学、药动学等考察而成为临床候选物。目前已通过III期临床，于2008年9月15日和10月I日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。现已在包括中国在内的29个国家获准上市，用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。理论上，安全性优于以往所有的抗凝剂。2011年7月经过美国FDA批准上市，同时在静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域有一定的治疗效果。利伐沙班通过高选择性直接抑制Xa因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。
[0007]目前合成利伐沙班的路线文献有40条，现对主要的8条合成路线概述如下:W02013053739A1,US7157456 和 US7351823 三篇专利均涉及重要中间体 4_{4_[(5S) _5_(氨基甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮(中间体3) OW02013053739A1 (路
线如式I)专利以4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺为起始
原料，经取代，环合，消去，成盐，最后取代而得目标产物，该路线主要是对中间体进行了纯
化；US7157456专利由于直接使用反应得到的中间体3进行反应，得到的目标产物纯度低，
最终使用柱层析进行纯化，不宜用于工业化生产，US7351823则是将中间体3和无机酸成盐
纯化后再往下反应，虽然目标产物纯度有一定的改善，但终产物的最佳纯度不到94%，依然
不符合药物纯度的要求，W02013053739A1专利正是基于此，对中间体3进行了纯化，纯化方
法是经得到的中间体3用有机酸(草酸，丙二酸)，先成盐，而后进行反应，通过尝试系列酸
的成盐后再反应，产物经纯化后纯度可达到99.9%以上的要求，且控制了部分杂质的产生。
此路线不足之处在于反应中用到原料⑶I，此原料由于会分解，反应中不易控制，最后一步
取代很有可能会产生二取代的杂质。
[0008]
【权利要求】
1.一种利伐沙班的制备方法，其特征在于其包括如下步骤:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物2与化合物3在醇溶剂中反应，得到化合物4 ;所述醇溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种；其反应温度为40-850C ;化合物2与化合物3的摩尔比为1:1.1-1.6。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物4先与碱作用成碳正离子，再与化合物5在强极性溶剂中反应，得到化合物6。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于在合成化合物6的反应中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种；所述强极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1，4-二氧六环中的一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于在合成化合物6的反应中，化合物4先与碱溶液在20-70°C下作用成碳正离子，其反应溶剂选自二氯甲烷、正己烷中的一种或几种；所述碳正离子与化合物5的反应温度为70-110°C。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物6与二碳酸二叔丁酯在催化剂作用下反应，得到化合物7。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述催化剂选自甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；合成化合物7的反应温度为60-120°C，不采用反应溶剂或者反应溶剂选自甲苯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物7与甲胺溶液在醇溶剂中反应，反应后用酸酸化，得到化合物8。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于在合成化合物8的反应中，所述醇溶剂选自甲醇或乙醇，其反应温度为30-80°C，所述酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、丙二酸、蚁酸中的一种，用酸酸化至pH值2-3。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物8在碱作用下游离后，与化合物9反应，得到化合物I ;进一步的，化合物8在碱液和有机溶剂中游离，然后在溶剂中与化合物9反应制备化合物I ;其中碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或胺类有机碱，进一步为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺，且碱与化合物8的用量摩尔比范围为1:1至2:1 ;所述有机溶剂选自丙酮；与化合物9反应时的溶剂选自甲苯、四氢呋喃，反应温度为40-60.C.
【文档编号】C07D413/14GK103951661SQ201410176210
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2014年4月28日 优先权日:2014年4月28日
【发明者】刘小红, 宋兴昌, 张爱华, 吴云登 申请人:南京斯贝源医药科技有限公司