专利名称：一种磁共振成像造影剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及用于肿瘤早期诊断的磁共振造影剂，尤其是涉及一种磁共振成像造影剂及其制备方法。磁共振成像技术(magnetic resonance imaging, MRI)已经广泛应用于人体的头部、神经系统、腹部及血管的造影，对检测组织坏死、局部缺血和各种恶性病变特别有效，并能进行早期诊断，为了提高磁共振成像的效果，通常需要使用核磁共振成像造影剂。核磁共振造影剂是一类能够提高MRI诊断的敏感性和特异性、增强信号对比度，并提高软组织信号分辨率的磁性物质。目前用于临床磁共振成像的造影剂主要为小分子钆或锰的配合物 Gd-DTPA(Magnevist，马根维显)、Gd-DOTA(Dotarem，多它灵)、Mn-DPDP(Teslascan，泰乐影)等，这些小分子造影剂对大脑和中枢神经系统等具有良好的成像效果，但其细胞外分布及较快的肾脏代谢限制了其应用，不能满足组织、器官选择性的要求，并且不稳定，容易在体内分解释放出有毒性的金属离子，弛豫率低，水溶性差。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定性高，弛豫率高，水溶性好，对人体组织的毒副作用小的磁共振造影剂及其制备方法。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为一种磁共振成像造影剂，该磁共振成像造影剂是由3-羟基吡啶-4-酮六齿配体与顺磁性金属离子按1 1摩尔比配位获得的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体的金属配合物，该金属配合物具有如下结构通式
权利要求
1. 一种磁共振成像造影剂，其特征在于该磁共振成像造影剂是由3-羟基吡啶-4-酮六齿配体与顺磁性金属离子按1 1摩尔比配位获得的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体的金属配合物，该金属配合物具有如下结构通式其中 R1 = H、CH3 ；R2 = H、C1^3 的烃基、(CH2)2_60H, (CH2) 2_60CH3、(CH2CH2O) ^3H ；η = 1-3 ； Y为三价基团，其结构如下M是顺磁性金属离子Fe、La、Eu、Gd或Dy。
2.根据权利要求1所述的一种磁共振成像造影剂，其特征在于所述的顺磁性金属离子为钆Gd。
3.一种根据权利要求1所述的磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体的制备将三羧酸与含游离氨基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮二齿配体、1，3- 二环己基碳二酰亚胺、1-羟基苯并三唑混合后溶于Ν，Ν- 二甲基甲酰胺中，将得到的第一混合溶液在室温下搅拌至少2天后过滤，将滤液在减压下蒸去溶剂，将得到的浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得白色固体即苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体；(2)3-羟基吡啶-4-酮六齿配体的制备将步骤(1)得到的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体溶于甲醇后，加入钯碳和浓盐酸得到第二混合溶液，在压力为4. 2mPa的氢气气氛中反应3小时后，过滤并蒸发，除去第二混合溶液中的溶剂得到固体残留物，在所述的固体残留物中加入甲醇至固体残留物完全溶解后，再加入丙酮至沉淀不再析出，收集沉淀物，将沉淀物真空干燥得白色粉末状产物即-3-羟基吡啶-4-酮六齿配体；(3)3-羟基吡啶-4-酮六齿配体的金属配合物的制备所述的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体的结构如下将步骤(2)得到的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体与与顺磁性金属离子按1 1的摩尔比配位，获得3-羟基吡啶-4-酮六齿配体的金属配合物，即磁共振成像造影剂，结构如下
4.根据权利要求3所述的一种磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于所述的三羧酸为氮川三乙酸、所述的含游离氨基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮二齿配体为2-氨甲基-3-苄氧基-1，6- 二甲基吡啶-4-酮，所述的氮川三乙酸、所述的2-氨甲基-3-苄氧基-1，6-二甲基吡啶-4-酮、所述的1，3-二环己基碳二酰亚胺与所述的1-羟基苯并三唑混合的摩尔比为2 6.9 6.9 6.9 ；所述的氮川三乙酸与所述的Ν，Ν-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为Immol IOmL;所述的硅胶柱的流动相为甲醇与二氯甲烷按1.5 8. 5的体积比混合。
5.根据权利要求3所述的一种磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于所述的三羧酸为3，3’，3”-次氮基三乙酸、所述的含游离氨基的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮二齿配体为2-氨甲基-3-苄氧基-1，6- 二甲基吡啶-4-酮，所述的3，3’，3”-次氮基三乙酸、所述的2-氨甲基-3-苄氧基-1，6- 二甲基吡啶-4-酮、所述的1，3- 二环己基碳二酰亚胺与9.57 9.57 ；所述的氮川三乙酸 25mL ；所述的硅胶柱的流动相为所述的1-羟基苯并三唑混合的摩尔比为2. 66 9.57 与所述的N，N- 二甲基甲酰胺的摩尔体积比为2. 66mmol 甲醇与二氯甲烷按1.5 8. 5的体积比混合。
6.根据权利要求3所述的一种磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于所述的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体与所述的甲醇的质量体积比为1.75g 40mL;所述的苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体与所述的钯碳质量比为5 1;所述的甲醇与所述的浓盐酸的体积比为80 3。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的一种磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于将步骤⑵得到的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体溶于甲醇和水中，加入GdCl3WH2O和吡啶得到第三混合液，将第三混合液回流处理4小时后，蒸去溶剂得到固体沉淀物，将固体沉淀物用冷乙醇洗涤得到白色固体钆配合物即磁共振成像造影剂，结构如下
全文摘要
本发明提供一种磁共振成像造影剂及其制备方法，特点是该磁共振成像造影剂是由3-羟基吡啶-4-酮六齿配体与顺磁性金属离子按1∶1摩尔比配位获得的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体的金属配合物，其制备步骤包括苄基保护的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体的制备；然后通过催化氢化脱去苄基得到3-羟基吡啶-4-酮六齿配体；最后将得到的3-羟基吡啶-4-酮六齿配体与顺磁性金属离子按1∶1的摩尔比配位，获得3-羟基吡啶-4-酮六齿配体的金属配合物即磁共振成像造影剂的步骤，优点是该磁共振造影剂稳定性高、对人体组织的毒副作用小、弛豫率高、水溶性好，并且制备方法简单，易操作。
文档编号A61K49/06GK102274529SQ20111011667
公开日2011年12月14日 申请日期2011年5月6日 优先权日2011年5月6日
发明者周涛, 徐继林, 裘迪红 申请人:宁波大学