专利名称：含有曲普坦化合物和木糖醇的液体医药组合物的制作方法
含有曲普坦化合物和木糖醇的液体医药组合物
技术领域：
本发明涉及水性液体医药组合物，其包含至少一种曲普坦(triptan)化合物以及木糖醇(xylitol)。所述组合物不表现出曲普坦化合物固有的苦味且比包含其它多元醇的组合物明显更稳定。本发明还涉及一种制备所述组合物的方法以及通过施用所述组合物而进行治疗的方法。
背景技术：
偏头痛是这样一类头痛，其是偶发性头痛的严重、极度衰弱且通常单侧的形式，其发作之前可能有先兆且常常与神经以及胃肠症状相关，所述神经以及胃肠症状例如为恶心、呕吐、腹泻、光敏感(畏光)、声音敏感(惧音症)以及气味敏感(惧嗅症)；睡眠障碍以及抑郁症。若不治疗，则偏头痛发作可持续4至72小时。目前，偏头痛治疗分为预防性治疗或顿挫性治疗(abortive treatment)。根据头痛的出现率以及严重程度以及其相关症状，对偏头痛患者进行各种治疗。预防性治疗可降低偏头痛的出现率且包含非类固醇消炎剂(non-steroidal anti-inflammatory agent)、 肾上腺素激导性β阻断剂(andrenergic beta-blocker)、钙通道阻断剂(calcium channel blocker)、三环抗抑郁剂(tricyc 1 ic antidepressant)、选择性血清素再吸收抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitor)或抗11 厥齐[J (anticonvulsant)。对于偶尔偏头痛，使用顿挫性治疗。所述顿挫性治疗消除开始出现偏头痛后的头痛以及任何相关症状或降低头痛以及任何相关症状的严重程度。顿挫性治疗包含血清素受体促效剂(serotonin receptor agonist)或基于麦角胺的化合物或提供止痛作用的化合物。“曲普坦”或“曲普坦化合物”是色胺衍生物家族，其通常用作治疗偏头痛以及丛集性头痛的急性发作的顿挫性药物。其作用一般归因于其与颅血管中的血清素 (serotonin) 5-HT1B以及5-HT1D受体的结合(引起所述血管收缩)以及随后抑制促发炎性神经肽释放。以许多剂型向患者提供经口施用的医药组合物，所述剂型包括固体形式，诸如胶囊(硬胶囊或软胶囊)或片剂(未包衣或包衣)；以及液体形式，诸如溶液、乳液或悬浮液。 以固体形式施用的医药组合物通常供整吞。儿童、老年人以及许多其它人(包括残疾人或丧失活动能力的患者)通常吞咽片剂或胶囊有困难。在这些情形下，需要提供呈咀嚼固体形式或液体形式的药物。对于许多患者(包括儿科以及老年患者)，液体口服剂型由于其易于吞咽而优于咀嚼剂型。另外，若剂量更易摄取，则患者可更倾向于遵守其药物说明书。与口服液体剂型相关的常见问题是(如在曲普坦的情况下)其中所含的有效药剂成份(active pharmaceutical ingredient ；API)的味道通常令人不愉快。当调配吞咽片剂或胶囊时，不需要考虑曲普坦的不愉快的味道或苦味，因为这些剂型在口中的时间很短， 以致药剂味道可容易地被片剂上的外包衣掩蔽。在口服液体调配物的情况下，曲普坦的令人不愉快的味道必须通过向组合物中添加甜味剂来掩蔽。然而，这些甜味剂并不总是完全有效隐藏API的难吃的味道。 然而，如人类用药品注册技术要求国际协调会(International Conference on
Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for
Human Use ；ICH)的稳定性准则中所建议，一些对于光以及/或氧化不稳定的API (如曲普坦)当存在于需要在不利温度以及湿度条件下长期储存的液体医药组合物中时尤其不稳出乎意料的是，我们现已发现木糖醇使包含曲普坦的液体组合物稳定，因此其是最合适的甜味剂(sweetening agent) 0此外，木糖醇的存在使得不必要使用液体组合物中所用的任何其它常见赋形剂，诸如湿润剂(wetting agent)、增溶剂(solubilizing agent)、±曾稠剂(thickening agent)、着色剂(colorant agent)、缓冲剂(buffering agent)以及尤其是防腐剂(preservative agent) 0这使得这些组合物不仅适用于经口施用，而且适用于肠胃外施用。木糖醇具有以下结构
权利要求
1.一种水性液体医药组合物，其包含a)至少一种曲普坦化合物或其医药学上可接受的盐或水合物，以及b)木糖醇。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述曲普坦化合物由以下化合物所构成的组中选出舒马曲普坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦、阿莫曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、其医药学上可接受的盐或水合物以及其混合物。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述曲普坦化合物为阿莫曲普坦、其医药学上可接受的盐或水合物。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中a)所述曲普坦化合物的总量以所述组合物的总重量计在0.01重量％至1重量％的范围内。
5.如权利要求4所述的组合物，其中a)所述曲普坦化合物的总量以所述组合物的总重量计在0. 05重量％至0. 5重量％的范围内。
6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中b)木糖醇的总量以所述组合物的总重量计在10重量％至60重量％的范围内。
7.如权利要求6所述的组合物，其中b)木糖醇的总量以所述组合物的总重量计在25 重量％至55重量％的范围内。
8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其以所述组合物的总重量计包含i)0.05重量％至0. 5重量％的a)至少一种曲普坦化合物，ii)25重量％至55重量％的幻木糖醇，iii)余量的水，补足至100重量％。
9.如权利要求8所述的组合物，其以所述组合物的总重量计包含i)0.05重量％至0. 5重量％的阿莫曲普坦、其医药学上可接受的盐或水合物，ii)25重量％至55重量％的幻木糖醇，iii)余量的水，补足至100重量％。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含c)芳香剂。
11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物的PH值在3.0至7. 0的范围内。
12.—种制备如权利要求1至11所述的组合物的方法，其包括以下步骤a.将一定量的至少一种曲普坦化合物、其医药学上可接受的盐或水合物溶解于水或主要包含水的溶液中，以形成水性液体曲普坦组合物，以及b.将木糖醇与所述水性液体曲普坦组合物以及可任选的芳香剂组合，从而形成水性液体医药组合物。
13.如权利要求1至11中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防偏头痛以及/或丛集性头痛。
14.如权利要求1至11中任一项所述的组合物用于制造供治疗或预防偏头痛以及/或丛集性头痛的药剂的用途。
15.一种治疗罹患偏头痛以及/或丛集性头痛的个体的方法，其包括向所述个体施用有效量的如权利要求1至11中任一项所述的组合物。
16.木糖醇用于改善曲普坦的稳定性的用途。
全文摘要
本发明提供一种水性液体医药组合物，其包含a)至少一种曲普坦化合物、其医药学上可接受的盐或水合物，以及b)木糖醇。
文档编号A61K31/4045GK102264395SQ200980152087
公开日2011年11月30日 申请日期2009年12月15日 优先权日2008年12月22日
发明者佩雷·吉罗·科利, 安东尼·马索·卡沃内利, 贝戈尼亚·杜阿尔特·洛佩斯 申请人:奥米罗有限公司