专利名称：[2.2.2]双环衍生物及其使用方法
技术领域：
本发明大体上涉及有机化学、药物开发、药理学和医学的领域。更具体地，本发明涉及通过施用一种或多种[2. 2. 2]双环衍生物调节人体生理学。背景开发治疗人类疾病的新药通常以鉴别对一种或多种人体生理过程发挥有益效果的化合物为基础。预防或减少与疾病相关联的过程而不引起严重的毒性的那些化合物是有前景的新药候选物。在常规的药物开发中，可能适于用作药物的新化合物或旧化合物首先在体外测定和/或动物模型中测试其有益效果和不良反应。绝大多数所测试的化合物由于无效或不适于施用至人类受治疗者(例如，由于毒性、不稳定性或差的药物动力学)，在此阶段被放弃。在克服此第一个障碍的那些少数候选物中，只有一小部分终究被批准作为药物用于人类使用，因为大多数不能满足由政府管理机构所规定的安全性和有效性要求。因为如此，目前使新药进入市场要花费约$8亿且花费几年的时间。相应地，一旦显示有成为新药的前景的化合物在早期人体试验中显示出是安全的和有效的，它们的价值就显著地增加。概述本发明是基于双环[2.2.2]辛烷-2-碳酸的盐显示出在人体中的许多有益效果和很少的明显副作用的发现。具体地，如下面更详细地描述，双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠的人体临床试验显示出它在减轻烦躁不安的受治疗者的烦躁不安、改善酗酒者的酒精渴望(ethanol craving)、降低受治疗者的红细胞沉降率和肝功能指标(liver function marker) (AST、ALT和胆红素)的水平、以及减少癫痫患者的癫痫发作的次数或强度方面是有效的一全部不会引起任何严重的副作用。因此，双环[2.2.2]辛烷-2-碳酸盐及其衍生物的盐提供令人兴奋的用于新药的潜力。因此，本发明描述了一种通过将有效减轻人类受治疗者的烦躁不安的量的双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来治疗和/或预防人类受治疗者的烦躁不安的方法。在另一个方面，本发明描述了一种通过将有效减轻人类受治疗者的酒精渴望的量的双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来治疗人类受治疗者的酒精成瘾的方法。此外，本发明描述了一种通过将有效降低人类受治疗者的肝功能指标的水平的量的双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来降低人类受治疗者的肝功能指标的
5水平的方法，所述肝功能指标诸如AST、ALT和胆红素。本发明还描述了一种通过将有效降低人类受治疗者的红细胞沉降率的量的双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来降低人类受治疗者的红细胞沉降率的方法。还进一步地，本发明描述了一种通过将有效减少人类受治疗者的癫痫发作的次数或强度的量的双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来减少和/或预防患癫痫的人类受治疗者的癫痫发作的次数或强度的方法。在上述方法中，双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠可以至少400或600mg/天的剂量以片剂形式口服施用至受治疗者，和/或持续至少直到获得所期望的效果(例如，烦躁不安减轻、持续至少60天、癫痫的至少一种症状减轻、酒精渴望减轻、肝功能指标的水平降低、 红细胞沉降率降低、和/或癫痫发作的次数或强度减少)。在上述方法中，人类受治疗者可以是用不同于双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠的至少一种抗癫痫药(例如，德巴金、卡马西平、利必通、苯甲酰苯巴比妥(Benzonal)、芬来普辛(Finl印sin)、氯硝西泮、I^aglupheral、芬来普辛缓释剂(Finl印sin-Retard)、己脒定、 痛痉宁、妥泰(Topomax)、二苯乙内酰脲、对羟苯甘氨酸(GlycinhBiotredin和/或前述的组合物治疗的人类受治疗者。在另一个方面，本发明提供了其它[2.2.2]双环衍生物调节受治疗者(动物或人类)的生理过程的用途。除非另外定义，本文使用的所有技术术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员普遍理解的相同的含义。普遍理解的化学术语的定义可以参见Oxford Dictionary of Chemistry (Λ ) John Daintith 'ΦΜ, Oxford University Press, 2008 和 R. Τ. Morrisson 等人的 Organic Chemistry (有机化学)，第六版，Addison-Wesley Publishing Co. :Boston, Mass. ,1992。在本发明的方法中所使用的化合物可以以“前药”的形式存在。如本文使用的这一术语是指药物的通常无活性的形式，其在将其转变为可用形式的体内的代谢过程之后变得有活性。在本发明中，前药可以包括但不限于式(1)的羧酸酯、磺酸酯和膦酸酯。如本文使用的，术语“烷基”是指主要由碳和氢组成的分子单元。烷基可以是包含 1至12个碳原子、优选1至6个碳原子、或更优选1至4个碳原子的直链或支链。简单的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、以及诸如异丙基、异丁基和叔丁基的支化异构体。在“烷基”的定义特别包括任选被取代的那些烃链。适合的取代包括诸如羟基、烷氧基、烷基氨基和卤素 (氟代是特别优选的)的官能团。如本文定义中使用的碳数是指碳主链和碳支链，但不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代及类似物。如本文使用的术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。当在任何组分中或在任何化学式中的任何变量出现超过一次时，其在每次出现中的定义与在所有其它的出现时的定义无关。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，这些组合才是允许的。如本文使用的，术语“立体异构体”是指具有相同分子式但其在空间中的排列不同的化合物。立体异构体的具体形式是对映体和非对映体。
如本文使用的，术语“N-氧化物”是指其中芳杂环或叔胺的碱性氮原子被氧化以得到具有正有效电荷(positive formal charge)的四价氮和具有负有效电荷的被连接的氧原子的化合物。如本文使用的，短语“药学上可接受的盐”是指对于在人类中使用是药用有效和安全的那些本发明化合物的盐。合适的碱盐包括但不限于铝、锂、钠、钾、镁、钙、锌和某些铵盐。关于对药学上可接受的碱盐的综述参见P. H. Mahl和C. GJermuth Handbook of Pharmaceutical hits (药用盐手册)(2008)，在此通过引用并入。“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内，适于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它有问题的并发症连同合理的受益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文使用的，术语“施用(administer) ”、“施用(administering) ”或“施用 (administration)，，是指将化合物或组合物直接施用至患者、或将该化合物的前药衍生物或类似物施用至患者，所述化合物的前药衍生物或类似物将在患者体内形成等量的活性化合物或物质。“受治疗者”或“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人类。“有效量”或“有效…的量”意指足以治愈或至少部分地改善疾病或其并发症的症状的量。虽然与本文所描述的那些类似或等效的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但是合适的方法和材料在下面描述。本文所提及的全部出版物通过引用整体并入。在发生冲突的情况下，将以本说明书，包括定义为准。此外，下面讨论的具体实施方式
仅是说明性的且不意味着限制。详述本发明涵盖[2. 2. 2]双环衍生物及使用这些衍生物来调节受治疗者(动物或人类)的生理过程的方法。在一个优选的安排中，本发明涉及使用双环[2.2.2]辛烷-2-碳酸的盐来在人类受治疗者中发挥有益效果而没有明显的副作用的方法。有益效果包括减轻烦躁不安的受治疗者的烦躁不安、改善酗酒者的酒精渴望、降低受治疗者的红细胞沉降率和肝功能指标(AST、ALT和胆红素)的水平、以及减少癫痫患者的癫痫发作的次数或强度。 下面描述的优选实施方案说明了这些方法的适应性。尽管如此，由这些实施方式的描述，基于下面提供的描述可以进行和/或实践本发明的其它方面。一般方法本文描述了包括常规有机化学、药物化学、制药学以及药物开发技术的方法。这些方法描述于Remington :The Science and Practice of Pharmacy (雷明顿药学技术与实践)，Lippincott Williams & Wilkins，第 21 版(2005) ；Drug Discovery and Development (药物发现与开发)，Mukund S. Chorghade (编辑)Wiley-Interscience ；第一版(2007) ；The Practice of Medicinal Chemistry (实用药物化学)，第三版，Camille Georges Wermuth( H)Academic Press ；HH (2008) ； \)JsR Clayden ^A, Organic Chemistry (有机化学)，Oxford University Press，第一版(2000)中。[2. 2. 2]双环衍生物本发明提供了 [2. 2. 2]双环衍生物以及使用这些衍生物来调节受治疗者(动物或人类)的生理过程的方法。在一个实施方案中，本发明涉及式(1)化合物
权利要求
1.一种用于治疗人类受治疗者的烦躁不安的方法，所述方法包括将有效减轻所述受治疗者的烦躁不安的量的双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者的步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠以至少400mg/ 天的剂量施用至所述受治疗者。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠以至少600mg/ 天的剂量施用至所述受治疗者。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠被施用至所述受治疗者，至少直到所述烦躁不安减轻。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠被施用至所述受治疗者，持续至少60天。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠口服施用至所述受治疗者。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠以片剂形式施用至所述受治疗者。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述受治疗者患癫痫。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述癫痫的至少一种症状被减轻。
10.一种用于治疗人类受治疗者的酒精成瘾的方法，所述方法包括将有效减轻所述受治疗者的酒精渴望的量的双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者的步骤。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠以至少 400mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠以至少 600mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠被施用至所述受治疗者，至少直到酒精渴望减轻。
14.如权利要求10所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者，持续至少60天。
15.如权利要求10所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠口服施用至所述受治疗者。
16.如权利要求10所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠以片剂形式施用至所述受治疗者。
17.如权利要求10所述的方法，其中所述受治疗者患癫痫。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述癫痫的至少一种症状被减轻。
19.一种用于降低人类受治疗者的肝功能指标的水平的方法，所述肝功能指标选自由 AST、ALT和胆红素组成的组，所述方法包括将有效降低所述受治疗者的肝功能指标的水平的量的双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者的步骤。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠以至少 400mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠以至少 600mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠被施用至所述受治疗者，至少直到所述肝功能指标的水平降低。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者，持续至少60天。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠口服施用至所述受治疗者。
25.如权利要求19所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠以片剂形式施用至所述受治疗者。
26.如权利要求19所述的方法，其中所述受治疗者患癫痫。
27.如权利要求沈所述的方法，其中所述癫痫的至少一种症状被减轻。
28.一种用于降低人类受治疗者的红细胞沉降率的方法，所述方法包括将有效降低所述受治疗者的红细胞沉降率的量的双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者的步骤。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷_2_羧酸钠以至少 400mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
30.如权利要求观所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠以至少 600mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
31.如权利要求观所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠被施用至所述受治疗者，至少直到所述红细胞沉降率降低。
32.如权利要求观所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者，持续至少60天。
33.如权利要求观所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠口服施用至所述受治疗者。
34.如权利要求观所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠以片剂形式施用至所述受治疗者。
35.如权利要求观所述的方法，其中所述受治疗者患癫痫。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述癫痫的至少一种症状被减轻。
37.一种用于减少患癫痫的人类受治疗者的癫痫发作的次数或强度的方法，所述方法包括将有效减少所述受治疗者的癫痫发作的次数或强度的量的双环-[2. 2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者的步骤。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷_2_羧酸钠以至少 400mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷_2_羧酸钠以至少 600mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠被施用至所述受治疗者，至少直到所述肝功能指标的水平降低。
41.如权利要求37所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者，持续至少60天。
42.如权利要求37所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠口服施用至所述受治疗者。
43.如权利要求37所述的方法，其中所述双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠以片剂形式施用至所述受治疗者。
44.如权利要求1、10、19、观或37所述的方法，其中所述人类受治疗者用至少一种抗癫痫药治疗。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述至少一种抗癫痫药选自由以下组成的组德巴金、卡马西平、利必通、苯甲酰苯巴比妥、芬来普辛、氯硝西泮、I^aglupheral、芬来普辛缓释剂、己脒定、痛痉宁、妥泰、二苯乙内酰脲、对羟苯甘氨酸和Biotredin。
46.双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠在制备用于治疗人类受治疗者的烦躁不安的药剂中的用途。
47.双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠在制备用于治疗人类受治疗者的酒精成瘾的药剂中的用途。
48.双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠在制备用于降低人类受治疗者的肝功能指标的水平的药剂中的用途，所述肝功能指标选自由AST、ALT和胆红素组成的组。
49.双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠在制备用于降低人类受治疗者的红细胞沉降率的药剂中的用途。
50.双环-[2.2. 2]-辛烷-2-羧酸钠在制备用于减少患癫痫的人类受治疗者的癫痫发作的次数或强度的药剂中的用途。
全文摘要
施用双环[2.2.2]辛烷-2-碳酸的盐减轻烦躁不安的受治疗者的烦躁不安、改善酗酒者的酒精渴望、降低人类受治疗者的红细胞沉降率和肝功能指标(AST、ALT和胆红素)的水平，并减少癫痫患者的癫痫发作的次数或强度。
文档编号A61K31/46GK102300573SQ200980155595
公开日2011年12月28日 申请日期2009年12月21日 优先权日2008年12月20日
发明者苏珊娜·A·萨基扬 申请人:苏珊娜·A·萨基扬