专利名称：Hcv ns3蛋白酶抑制剂的制作方法
HCV NS3蛋白酶抑制剂本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的大环化合物和其合成， 以及其用于治疗或预防HCV感染的用途。
背景技术：
根据美国疾病控制中心，仅在美国大量的感染者中，丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝脏疾病的主要的健康问题，所述肝脏疾病例如硬化和肝细胞癌，所述美国感染者的量大约是感染人的5倍数量，其中感染个体估计是世界人口的2-15%。估计有390万人感染人免疫缺陷病毒(HIV)。根据世界卫生组织，在世界范围内有多于1700万感染个体， 每年至少300至400万人被感染。一旦被感染，大约20%的人清除病毒，但是剩余的人在余生携带HCV。10%至20%慢性感染个体最终发展为肝损伤性硬化或癌症。该病毒疾病在胃肠道外通过被污染的血液和血制品、被污染的针或性交，以及从感染的母体或携带者的母体垂直传染至她们的后代而传播。目前对于HCV感染的治疗临床效果有限，所述治疗限于采用单独的或与核苷类似物利巴韦林组合的重组干扰素的免疫治疗。此外，没有已确定的用于HCV的疫苗。因此，急切需要有效治疗慢性HCV感染的改良的治疗剂。在下列文献中讨论了治疗HCV感 ^1 ^ :B. Dymock ^X, "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection, "Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11 :79-96(2000) ；H. Rosen 等 Α "Hepatitis C virus -current understanding and prospects for future therapies, "Molecular Medicine Today, 5 :393-399(1999) ；D. Moradpour ^A, "Current and evolving therapies for hepatitis C, " European J. Gastroenterol. Hepatol., 11 :1189-1202(1999) ；R Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C virus-Specific Antiviral Therapy,，，Intervirology, 40 :378-393 (1997) ；G. Μ. Lauer 和 B. D Walker, "Hepatitis C virus Infection, " N. Engl. J. Med. , 345 :41-52(2001)； B. W. Dymock, "Emerging therapies for Hepatitis C virus Infection,，，Emerging Drugs, 6 :13-42(2001)； 禾口 C. Crabb, "Hard-Won Advances Spark Excitement about H印atitis C”Science :506-507Q001)。几种病毒编码的酶是用于治疗性干预的推定的靶标，所述靶标包括金属蛋白酶 (NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和依赖RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白质的N-末端结构域，由于它在NS3/4A位置负责分子内裂解且在NS4A/4B、 NS4B/5A和NS5A/5B的接点负责下游分子间加工，其被认为是主要的药物靶点。先前的研究已鉴定了肽的分类，例如在美国专利申请US2005/0020503、US2004/0229818和 US2004/00229776中讨论的六肽以及三肽，其显示抑制NS3蛋白酶的活性程度。本发明的目的是提供除此之外的化合物，所述化合物显示针对HCV NS3蛋白酶的活性。发明概述本发明涉及式(I)的新大环化合物和/或其药学上可接受的盐或水合物。这些化合物作为化合物或其药学上可接受的盐或水合物(当合适时)，或药物组合物成分，与或不与其它HCV抗病毒剂、抗感染药、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合，适用于抑制HCV(丙型肝 炎病毒)NS3(非结构性3)蛋白酶，预防或治疗ー种或多种HCV感染的症状。更特别的是， 本发明涉及式(la)、(Ib)或(Ic)的化合物和/或其药学上可接受的盐或水合物
权利要求
1.式(Ia)的化合物
2.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(Ib)的结构
3.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(Ic)的结构
4.权利要求1的化合物，其中Rf是札烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述W 任选地经一个或多个Rg取代；各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C( = 0)NRhRi或-以=0) 0Rd，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、 卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、商代烷基或商代烷氧基取代；其中Rg的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代；各Rh和Ri独立地是H、烷基或商代烷基；并且Rd和Re各自独立地是H、(C1-C10)烷基或芳基，其任选地经一个或多个卤素取代。
5.权利要求2的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf 任选地经一个或多个Rg取代；各Rg独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi-C( = 0)NRhRi或_C( = 0) 0 ，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、 卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、商代烷基或商代烷氧基取代；其中&的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代；各&和氏独立地是H、烷基或商代烷基；并且&和民各自独立地是H、(C1-C10)烷基或芳基，其任选地经一个或多个卤素取代。
6.权利要求3的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf 任选地经一个或多个&取代；各&独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhRi、-C( = 00 或-以=0)0 ，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、 卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、商代烷基或商代烷氧基取代；其中&的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代；各&和R独立地是H、烷基或商代烷基；并且&和民各自独立地是H、(C1-C10)烷基或芳基，其任选地经一个或多个卤素取代。
7.权利要求1的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf 任选地经一个或多个&取代；各&独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhR” -C( = ( NRhRi，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、商代烷基或商代烷氧基取代；各&和氏独立地是H、烷基或商代烷基。
8.权利要求2的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf 任选地经一个或多个&取代；各&独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhR” -C( = ( NRhRi，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、商代烷基或商代烷氧基取代；各&和氏独立地是H、烷基或商代烷基。
9.权利要求3的化合物，其中Rf是H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf 任选地经一个或多个&取代；各&独立地是H、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、氰基、芳硫基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、NRhR” -C( = ( NRhRi，其中各芳基和杂芳基任选地经一个或多个烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷酰氧基、商代烷基或商代烷氧基取代；各&和R独立地是H、烷基或商代烷基。
10.权利要求的1化合物，其中Rf是烷基、芳基、环烷基，所述Rf任选地经一个或多个艮取代，艮独立选自烷基、卤素、-C ( = 0)0Rd或三氟甲基，其中艮的各烷基任选地经一个或多个商素、烷氧基或氰基取代。
11.权利要求2的化合物，其中Rf是烷基、芳基、环烷基，所述Rf任选地经一个或多个 Rg取代，所述艮独立选自烷基、卤素、-C ( = 0) ORd或三氟甲基，其中艮的各烷基任选地经一个或多个卤素、烷氧基或氰基取代。
12.权利要求3的化合物，其中Rf是烷基、芳基、环烷基，所述Rf任选地经一个或多个艮取代，艮独立选自烷基、卤素、-C ( = 0)0Rd或三氟甲基，其中艮的各烷基任选地经一个或多个商素、烷氧基或氰基取代。
13.权利要求1的化合物，其中Rf是芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经1至3个 A3取代。
14.权利要求2的化合物，其中Rf是芳基、杂芳基或环烷基，所述Rf任选地经1至3个 A3取代。
15.权利要求3的化合物，其中Rf是芳基、杂芳基或环烷基、所述Rf任选地经1至3个 A3取代。
16.权利要求1的化合物，其中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多4个A3取代。
17.权利要求2的化合物，其中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多4个A3取代。
18.权利要求3的化合物，其中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多4个A3取代。
19.权利要求1的化合物，其中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多3个C1-C6烷基取代。
20.权利要求2的化合物，其中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多3个C1-C6烷基取代。
21.权利要求3的化合物，其中Rf是环丙基，所述Rf任选地经至多3个C1-C6烷基取代。
22.权利要求1的化合物，其中Rf是苯基、环丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2， 6-二甲苯基、2-甲基苯基、2，2_ 二甲基丙基、2，2_ 二氟乙基、2，2，2_三氟乙基或1-甲基环丙基。
23.权利要求2的化合物，其中Rf是苯基、环丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2， 6-二甲苯基、2-甲基苯基、2，2_ 二甲基丙基、2，2_ 二氟乙基，2，2，2_三氟乙基或1-甲基环丙基。
24.权利要求3的化合物，其中Rf是苯基、环丙基、2-氟苯基、4-氯苯基、2-氯苯基、2， 6-二甲苯基、2-甲基苯基、2，2_ 二甲基丙基、2，2_ 二氟乙基、2，2，2_三氟乙基或1-甲基环丙基。
25.权利要求1的化合物，其中Rf是环丙基。
26.权利要求2的化合物，其中Rf是环丙基。
27.权利要求3的化合物，其中Rf是环丙基。
28.权利要求1的化合物，其中Rf是1-甲基环丙基。
29.权利要求2的化合物，其中Rf是1-甲基环丙基。
30.权利要求3的化合物，其中Rf是1-甲基环丙基。
31.权利要求1的化合物，其中化合物具有式III的结构
32.权利要求31的化合物，其中R2是C2-C4烯基或C2-C4烷基。
33.权利要求32的化合物，其中R3是C5-C6环烷基或任选地经C1-C6烷基取代的C3-C6 烷基，或基任选地经1至3个选自卤素和ORw的取代基取代的C1-C6烷基。
34.权利要求33的化合物，其中R5是H、卤素或C1-C6烷氧基。
35.权利要求34的化合物，其中Y是C= 0。
36.权利要求35的化合物，其中Z是0、C(Riq) 2、NH或N(C1-C8烷基)。
37.化合物的权利要求36、其中M是未经取代的C4-C8亚烷基或未经取代的C4-C8亚烯基。
38.权利要求1的化合物，其中化合物选自化合物III-I至111-252，其中R99是H、甲基、C2-C8烷基或C2-C8卤代烷基
39.包含有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
40.权利要求39的药物组合物，还包含选自HCV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药的第 二治疗剂。
41.权利要求40的药物组合物，其中HCV抗病毒药是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒药。
42.权利要求1的化合物制备在需要其的受试者中抑制HCVNS3蛋白酶活性的药物的 用途。
43.权利要求1的化合物制备在需要其的受试者中用于预防或治疗HCV感染的药物中 的用途。
44.权利要求43的用途，其中所述药物进一步包含至少一种第二治疗剂，所述第二治 疗剂选自HCV抗病毒药、免疫调节剂和抗感染药。
45.权利要求44的用途，其中HCV抗病毒药是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCVNS5B聚合 酶抑制剂的抗病毒药。
全文摘要
本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的抑制剂的式(Ia)的大环化合物、它们的合成和它们用于治疗或预防HCV感染的用途。
文档编号A61K31/06GK102300871SQ200980155643
公开日2011年12月28日 申请日期2009年12月15日 优先权日2008年12月19日
发明者J·O·林克, R·W·维维安 申请人:吉里德科学公司