专利名称：具有自我愈合和释放活性成分特性的用于生物医学应用的复合材料的制作方法
具有自我愈合和释放活性成分特性的用于生物医学应用的
复合材料本发明涉及用于生物医学应用、特别是牙科应用的复合材料，其具有自我愈合能力并且能够掺入用于在应用和使用阶段释放活性成分的系统。本领域的状态近几年的科学和技术进展已经导致设计和生产用于重建不能治疗的受损组织的生物医学材料。特别强调深入研究能够从解剖和功能上恢复受损组织而在植入物部位不会导致不良反应的假体材料。失败的可能原因与病理性感染问题和因材料对临床所经受的压力导致的不充分响应相关。牙科和上颂面领域中的现代材料科学的目的例如在于实现两个主要目的·为了设计创新的装置，其能够保护牙髓结构的活力，同时防止化学-物理刺激或细菌病原导致的髓改变发作； 为了防止所用和/或牙质与能够“自我愈合”的新材料填充物之间的材料破裂形成。理想的恢复材料应维持其结构完整性，甚至在长期情况下，并且能够抵抗机械应力、耗损和撕裂和口腔液的腐蚀性攻击。迄今为止主要使用无机材料，包括 氢氧化钙[Ca(OH)2]·单纯氧化锌丁香油酚粘固剂(ZOE)，其由如下成分组成氧化锌、氧化镁和乙酸锌或硬脂酸锌粉末(在以下作为加速剂)；和由85%丁香酚与橄榄油和冰醋酸(作为加速剂)组成的液体。改良的ZOE粘固剂是添加了增塑剂或EBA(乙氧基苯甲酸)的那些。 在两种情况中，这些改变显然增强了生物相容性和增加了抵抗和隔绝的物理特性。·磷酸锌粘固剂，其由如下成分组成氧化锌粉(90% )、镁、钙和硅粉(10% )；和由50 %正磷酸水溶液并且添加了磷酸锌或磷酸铝组成的液体成分。·聚羧酸盐粘固剂，其由如下成分组成氧化锌粉与不超过10%氧化镁或氧化锡混合物；和30-45%聚丙烯酸水溶液(pHl-1.6)或其衣康酸或马来酸共聚物形成的液相。·玻璃离聚物粘固剂。 化合物涂剂(衬板)，其为氢氧化钙和氧化锌合并了树脂粉或纤维素在挥发性液体媒介物中的混悬液。·牙洞涂剂或牙科用腔洞衬料，其为天然树脂(柯巴脂，树脂)或合成树脂溶于特定挥发性有机溶剂(醇、丙酮、氯仿或乙醚)组成的液体溶液。主要根据获得稳定粘附牙科基质和持久相互渗透的能力确定恢复材料的适合性， 其中在其边缘与所接触的胞外基质之间不存在缝隙和/或多孔性。持久的密封式封闭可以预防有损于恢复的致病性微生物、毒素、口腔液和食物残渣透入而危害其功效和导致进一步牙髓损害[Downer等人，1999]。最终，为了防止牙髓因材料及其成分的内在毒性而发炎， 新化合在销售和临床应用前物必须进行生物学验证。上述材料具有许多限制和不良反应。
近期引入了复合树脂类。该名称意指通过合并合成聚合物与无机陶瓷颗粒形成的材料。聚合物形成复合物基质，其中分散了作为强化剂(填充剂)起作用的无机颗粒。两种物质因涂布于填充剂颗粒表面的适合的结合剂(粘合剂)的作用而发生化学合并。同时存在的基质和填充剂生成具有优于单个成分的特征的材料。目前市场上的大部分复合物的有机相由Bowen合成的化学化合物组成，称作 "Bowen树脂”。Bowen树脂由连续单体组成，所述单体各自衍生自双酚A与两个分子的甲基丙烯酸缩水甘油酯之间的合成反应。单体BIS-GMA通过加成甲基丙烯酸基团形成三维交联聚合物；结果是具有不同于未改性丙烯酸树脂性能的树脂。BIS-GMA单体是高度粘性的且由此一般用具有低分子量的不同单体或寡聚体(称作“粘度控制剂”)稀释，以得到足够的流动性和更好的掺入性。所述稀释剂为-三甘醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)，最常用；-乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)；-二甲基丙烯酸二尿烷酯(DUEDMA)；-甲基丙烯酸双酚A酯(BIS-GMA)；-甲基丙烯酸甲酯(MMA)。必需促进组织与复合物之间粘着性的未填充的流体树脂、常称作键合树脂通常包含大量单体。为使材料成为最适合的色度设计的无机色素也分散在基质中；它们包括二氧化钛和氧化铁。在一些产品中，单体UEDMA(二甲基丙烯酸尿烷酯)完全替代了 BIS-GMA，而在其他情况中，与BIS-GMA和/或TEGDMA结合不存在OH基团减低了亲水性；NH基团应通过形成氢键促进粘着性。粘合剂保持树脂材料与无机材料的粘着(基质-填充剂键)。最常见的方法是基于有机硅的胶粘剂称作硅烷的应用，其上涂敷了无机颗粒，从而在基质与填充剂之间构成“桥”。少量粘合剂在理想条件下例如包含0. 025-2%硅烷的水溶液足以涂敷填充剂颗粒，以构成防止填充剂中透入水并且确保基质与无机填充剂之间机械应力相等分布的连续聚硅氧烷网状结构。然而，观察到硅烷通常不会形成均勻的薄膜且这为小的水分子提供了进入点，而小的水分子攻击未被硅烷分子完全涂敷的填充剂表面，导致复合物的总抵抗力下降。最广泛应用的粘合剂是甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷。复合物的无机相由掺入树脂基质的少量无机颗粒形成。在大部分情况中，复合牙科树脂的填充剂目前以钡玻璃、石英玻璃和热解硅胶为代表。玻璃质材料鉴于其透明度而是优选的，它有利于光扩散并且因生成新制剂的可能性，该制剂可以使得复合物不透射线或包含氟化物，例如，使得材料执行牙科和骨组织的保护作用。最接近的现有技术专利申请W02008/147366中公开了具有自我愈合特征的合成牙科恢复性复合物。 该复合物包含聚合物基质，其中分散有包囊单体的微球。该复合物中存在催化剂以便在破裂碎裂微球时聚合包囊的单体。该复合物还可以包含至少两种微球一种微球包囊具有固化点的聚合物与交联剂；而第二种微球包囊聚合催化剂。交联剂可以是有机锡催化剂、钼化合物和氢化物官能团硅氧烷类。W02008/147366的复合物呈现几种缺陷。在该文件中报道的全部实施例中，负责自我愈合效应的要素是填充二环戊二烯(DCPD)的微囊和基质分散的Grubbs催化剂粉末。这些成分存在使得产品不适合于医学且尤其是牙科应用的缺陷a)催化剂粉末(Grubbs催化剂)赋予树脂的深色。这些钌复合物使得树脂具有极为深的颜色(紫色-棕色)；b)选作自我愈合剂的特定单体是环烯烃，其因如下事实存在明显的难题甚至极少量(可以接触器官粘膜)也是有害的且还具有极为令人不愉快的、透入性的持久性气味 (相同的缺陷降冰片烯及其全部衍生物也存在)；已知基于锡或钼的交联剂是毒性化合物且它们对牙科应用而言不安全。特别地， 填充辛酸亚锡(stannous octooate)的微球(W02008/147366的实施例24)对健康极其有害，尤其是因严重刺激可以导致呼吸道、眼和皮肤损害及其致畸效应。此外，W02008/147366中所述材料的自我愈合功能与活性成分的释放功能无关。发明_既述本发明涉及为所述的那些提供附加功能的生物医学材料；所述功能赋予材料自我愈合能力和在应用和使用阶段引起药理学活性方面掺入以最佳或亚适浓度缓释活性成分的可能性。本发明的一个方面因此是用于生物医学应用的自我愈合复合材料，其包含含有自我修复系统的聚合物基质，所述自我修复系统由填充了寡聚体固化剂的聚合物材料的微球或纳米球组成，所述寡聚体固化剂在分散于基质中的适合活化剂(催化剂或引发剂)的存在下聚合。在使用过程中，当破裂在位于原位的聚合物基质中持续发生时，微球开放，从而填充破裂形成的腔且由此修复材料。本发明的另一个方面在于掺入固定和释放活性成分系统的所述自我愈合复合材料，其能够调节一例如引起-对靶细胞的药理学响应，这取决于活性成分的浓度，所述系统包含分散于自我愈合复合材料聚合物基质中的无机成分，且其特征在于掺入活性成分以应用于医学和牙科领域的能力，从而与之建立强和/或弱的键。由此得到相互渗透的混合物和/或化合物，其中离子或离子或分子形式的活性成分插入无机结构。这些成分(其选择取决于所述医学和/或牙科应用)可以在基质位于的部位缓慢释放，且其中这种释放以亚适或局部有效的浓度进行，它们能够恢复胞外基质的形态-功能完整性(例如在骨或牙质组织的间质无细胞成分中贮存钙或氟离子)。还可以将药理学活性成分例如抗炎药、抗生素或化疗剂掺入微球或纳米球且它们可以在破裂后或通过施加物理能量例如冲击波或超声得以释放。鉴于所述材料在改善目前用于牙科医学或矫形领域的这种目的的填充剂、粘固剂或树脂性能的能力，本发明的另一个方面是所述复合材料在制备假体材料或重建组织尤其是受损牙科组织的材料中的应用。本发明的另一个方面涉及包含所述复合材料的产品，其采用牙科树脂、粘固剂或假体的形式。最终，本发明的另一个方面涉及所述复合材料在保护所关注的考古学生物样本例如骨中的用途，以避免其降解。发明描述本发明涉及具有热塑性和热固性基质的复合聚合物材料领域。在医学和牙科领域中具有结构功能的聚合物(例如牙科树脂或假体)用于这样的应用，其中它们可经受巨大的机械应力，这种机械应力因形成发裂而造成损害，甚至在最内层的结构部分中。已经在其他领域中提出了属于自我愈合即在发裂可能持续发生而严重危害结构的完整性前独立地发生恢复基质完整性的修复过程的复合材料(例如航空工业中的结构材料)。这种类型的复合材料描述在专利US-6518330中。特别地，开环置换反应催化剂粉末和包含能够在开环置换反应和随后的交联后聚合的反应单体的微囊分散于这些材料的基质中。因此，当在所述材料中形成的裂缝达到微球时，使其破裂，导致单体释放。当单体接触催化剂时，发生聚合且然后交联以填充裂缝并且恢复基质的结构连续性。报道这些自我愈合复合材料的专利文献显示已经用为航空工业应用设计的热固性树脂达到了这一目的，正如13/3/2008提交的意大利专利申请T02008A000194和22/10/2008提交的 T02008A000723中所报道的，两者的申请人均为Alenia Aeronautica0在这种情况中，自我愈合过程涉及Grubbs和Hoveyda催化剂树脂的存在，它们是通常被赋予具遗传毒性的和原致癌性作用的毒性物质。一般适合于用作牙科封闭剂和/或牙冠粘固剂或覆盖物的树脂中自我愈合功能所基于的成分插入因材料的美观特性、其毒性和/或材料的硬化条件而存在严重困难(这些材料使树脂呈深色)，需要高温处理(不以口腔为典型)和/或在通常条件下不切实可行的复杂操作，其中涂布牙科密封剂。这些问题已经阻碍了这些材料在牙科上的广泛应用。本发明的目的在于提供用于医学和牙科领域的自我愈合复合材料，其性能更好， 尤其是在毒性和自我愈合能力方面，在这样的条件下，所述自我愈合活性得以执行(温度、 湿度、离子强度、PH、机械应力等)并且可以掺入用于活性成分释放的系统。根据本发明的第一个方面，通过将得到自我愈合特性所必需的成分分散于聚合物基质、优选自一般用于牙科领域的那些实现这一目的。所述成分是(A)包含固化剂的微囊或纳米囊；和(B)微囊外部的单一成分或混合物形式的成分，其均勻分布于聚合物基质中并且能够在发裂中活化固化和/或交联反应，所述发裂在口腔中存在的条件和咀嚼机械应力下的损害后产生。微囊中可以任选存在药理学活性成分。在本发明的复合材料中，微囊或纳米囊包含固化剂，其化学特性强烈依赖于聚合物基质组成且尤其是用于活化固化的试剂。固化剂由接触固化和/或交联反应的活化剂(催化剂或引发剂)时交联的寡聚体组成。寡聚体可以是热固性树脂的前体，热固性树脂可以属于不同类型的材料，例如环氧树脂，如苯酚-缩水甘油醚类、缩水甘油胺类、脂环族树脂和多官能树脂，特别是双酚A的二缩水甘油醚(DGEBA)、苯酚-甲醛酚醛树脂的聚缩水甘油醚、邻甲酚-甲醛酚醛树脂的聚缩水甘油醚、N，N, N’，N’ -四缩水甘油基亚甲基二苯胺、双酚A酚醛树脂、三苯酚-甲烷的三缩水甘油醚、三缩水甘油基对氨基苯酚、3，4-环氧环己基甲基-3，4-环氧环己烷羧酸酯。环氧树脂的寡聚体前体、优选基于双酚A(BPA)的环氧树脂液体前体优选用作固化剂。所述前体包含环氧乙烷结构，其通过接触适合的催化剂或引发剂能够将寡聚体转化成在自我愈合过程中不溶和难熔的固体。特别地，式I的双酚A 二缩水甘油醚用于本发明复合物的优选实施方案
权利要求
1.自我愈合复合材料，其包含a)聚合物基质；b)包含聚合剂的微囊或纳米囊，所述微囊或纳米囊分散在所述聚合物基质内；c)分散在所述聚合物基质中并且适合于活化聚合的试剂和/或所述聚合剂的交联反应的促进剂；其特征在于聚合剂是热固性树脂的寡聚体前体，所述热固性树脂选自苯酚-缩水甘油醚类、缩水甘油胺类、双酚A的二缩水甘油醚、苯酚-甲醛酚醛树脂的聚缩水甘油醚、邻甲酚-甲醛酚醛树脂的聚缩水甘油醚、N，N, N’，N’ -四缩水甘油基亚甲基二苯胺、双酚A酚醛树脂、三苯酚-甲烷的三缩水甘油醚、三缩水甘油基对氨基苯酚或3，4_环氧环己基甲基-3， 4-环氧环己烷羧酸酯，该复合材料用于牙科应用。
2.根据权利要求1的复合材料，其中聚合物基质选自酚；酰胺；环氧；聚氨基甲酸酯； 不饱和聚酯；氰基丙烯酸；硅酮；烷基；丙烯酸；聚碳酸酯；热塑性聚酯；乙烯基酯；乙烯基聚氟化物；聚烯烃树脂的树脂。
3.根据权利要求1的复合材料，其中聚合物基质通常选自牙医学中使用的那些，特别是通过聚合下列物质得到的聚合物基质2，2_双羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙氧基) 苯基]丙烷(Bis-GMA)；乙氧基化双-GMA(EBPDMA) ； 1，6-双-[4-(2-羟基-3-甲基丙烯酰氧基丙基)-苯基]丙烷；乙基-4-N，N-二甲基氨基苯甲酸酯(EDMAB)；三甘醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA) ；3，4-环氧环己基甲基-3，4-环氧环己烷羧酸酯(EPC) ；1，6_双-2-甲基丙烯酰氧基-乙氧羰基氨基]-2，4，4-三甲基己烷(UDMA) ；二甲基丙烯酸十二烷二醇酯(D3MA)； 螺原碳酸酯类(SOC)；环醚类；环缩醛类和硫化丙烯类；乙烯基环丙烷类；支链和树枝状树脂；复合体奥莫瑟；氟化双-GMA类似物。
4.根据权利要求1的复合材料，其中寡聚体是具有下式I的双酚A的二缩水甘油醚
5.根据权利要求1的复合材料，其中聚合剂与反应稀释剂混合，所述反应稀释剂选自 1，4_ 丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、壬基苯酚缩水甘油醚、2-乙基己基缩水甘油醚和环己烷二甲醇二缩水甘油醚。
6.根据权利要求1的复合材料，其中分散于聚合物基质和适合于活化寡聚体聚合或交联反应的试剂是催化剂或引发剂，其选自二亚乙基三胺、四亚乙基戊胺、2，4，6-三(二甲基-氨基甲基)_苯酚、三亚乙基二胺，N, N- 二甲基哌啶、苄基二甲基胺、2-( 二甲基氨基甲基)苯酚和2-二甲基氨基乙醇。
7.根据权利要求1的复合材料，其中微囊或纳米囊由马来酸酐和聚脲-甲醛；聚氨基甲酸酯类；异氰酸酯类与二胺类和三胺类；聚酰胺类的共聚物制成。
8.根据权利要求1的复合材料，其中微囊或纳米囊还包含药理活性化合物。
9.根据权利要求8的复合材料，其中药理活性化合物选自抗炎药、抗生素或化疗剂。
10.根据权利要求1的复合材料，还包含分散在聚合物基质中的无机化合物且能够结合活性成分或无机离子。
11.根据权利要求10的复合材料，其中无机化合物是能够嵌入的薄片固体并且具有薄片的正电荷或负电荷，所述电荷分别被无机阴离子和无机阳离子、优选被钙离子和氟离子平衡。
12.根据上述权利要求任一项的复合材料，用于牙医学应用，特别是用于制备假体和牙科粘固剂和重建组织、特别是受损的牙科组织。
13.根据权利要求1-10任一项的复合材料在制备牙科假体或粘固剂中的用途。
全文摘要
本发明涉及用于生物医学应用、特别是牙科应用的复合材料，其具有自我愈合能力并且能够掺入用于在应用和使用阶段释放活性成分的系统。
文档编号A61L27/48GK102292064SQ200980155196
公开日2011年12月21日 申请日期2009年12月14日 优先权日2008年12月22日
发明者A·卡拉尔科, L·塔马罗, L·瓜达尼奥, M·雷蒙多, O·派提罗, S·马尔加鲁奇, 维多利亚·维多利亚, 詹弗兰科·佩鲁索 申请人:维多利亚·维多利亚, 詹弗兰科·佩鲁索