专利名称：作为磷酸二酯酶10抑制剂的吡嗪类化合物的制作方法
技术领域：
本发明提供作为PDElO抑制剂的某些吡嗪类化合物、含有这种化合物的药物组合物和制备这种化合物的方法。本发明还提供可通过抑制PDElO得到治疗的病症或疾病的治疗方法，所述病症或疾病包括例如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫性神经失调等。
背景技术：
神经递质和激素以及其它类型的细胞外信号(如光和气味)通过改变细胞内的环单磷酸核苷(cAMP和cGMP)的量产生细胞内信号。这些细胞内信使改变许多细胞内蛋白质的功能。环AMP调节cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)的活性。PKA磷酸化并调节许多类型的蛋白质的功能，包括离子通道、酶和转录因子。cGMP信号的下游介质还包括激酶和离子通道。 除了通过激酶介导的作用外，cAMP和cGMP直接与一些细胞蛋白质结合并直接调节这些细胞蛋白质的活性。通过将ATP转化为cAMP、GTP转化为cGMP的腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶的作用形成环核苷酸。细胞外信号往往通过G蛋白偶联的受体的作用调节环化酶的活性。或者， 可通过调节降解环核苷酸的酶的活性来改变cAMP和cGMP的量。通过环核苷酸在诱导的刺激增加后的快速降解来维持细胞内环境稳定。降解环核苷酸的酶被称为3’，5’ -环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)。基于不同的氨基酸序列、催化和调节特性以及对小分子抑制剂的敏感性，已经识别出十一个PDE基因族(PDE1-PDE11)。这些基因族由21个基因编码；并且另外的多种剪接变体由这些基因中的许多转录。各基因族的表达模式是不同的。PDE就其对cAMP和cGMP 的亲和力而言是不同的。不同PDE的活性由不同的信号来调节。例如，PDEl由Ca2+/钙调蛋白刺激。PDE2活性由cGMP刺激。cGMP抑制PDE3。PDE4是cAMP特异性的，并且被咯利普兰(rolipram)特异性地抑制。PDE5是cGMP特异性的。PDE6在视网膜中表达。通过利用生物信息学和其它PDE基因族的序列信息识别PDElO序列(Fujishige 等，J. Biol. Chem. 274 18438-18445，1999 ；Loughney 等，Gene 234 :109-117, 1999 ； Soderling 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96 :7071-7076,1999)。基于氨基酸序列、功能性质和组织分布区别出PDElO基因族。人PDElO基因较大，超过2001Λ，编码每种剪接变体有多达M个外显子。氨基酸序列的特征在于两个GAF域(与cGMP结合)、催化区和作为选择的剪接N和C末端。由于有至少三个作为选择的外显子编码N末端，两个外显子编码C 末端，所以有多个剪接变体是可能的。PDE10A1是779个氨基酸的蛋白质，其水解cAMP和cGMP。cAMP和cGMP的Km值分别为0. 05和3. 0微摩尔。除人类变体外，还已经从大鼠和小鼠组织以及序列库中分离出若干具有高同源性的变体。最初在人睾丸和脑中检测到PDElO RNA转录。随后的免疫组织化学分析显示出 PDElO在基底神经节中的表达水平最高。具体地，嗅结节中的纹状体神经元、尾状核和伏核中富含PDE10。虽然PDElO复合体的免疫沉淀在海马和皮质组织中是可能的，但蛋白质印迹没有显示出PDElO在其它脑组织中的表达。这表明PDElO在这些其它组织中的表达水平比在纹状体神经元中的表达水平低100倍。在海马体中的表达仅限于细胞体，而PDElO在纹状体神经元的末端、树突和轴突中被表达。PDElO的组织分布表明，PDElO抑制剂可用于提高cAMP和/或cGMP在表达PDElO 酶的细胞内的水平，例如在包含基底神经节的神经元中的水平，从而可适用于治疗多种涉及基底神经节的神经精神症状，如肥胖症、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫性神经失调等。
发明内容
本发明包括新的吡嗪类化合物，该类化合物适用于治疗疾病，如PDEio-介导的疾病及其它疾病(如精神分裂症、双相性精神障碍或强迫性神经失调)。相应地，本发明还包括含有该化合物的药物组合物、使用本发明的化合物和组合物治疗PDElO-介导的疾病及其它疾病(如精神分裂症、双相性精神障碍或强迫性神经失调)的方法以及适用于制备本发明化合物的中间体和方法。本发明的化合物是由以下通式表示的化合物
权利要求
1. 一种式I的化合物 R1
2.权利要求1的化合物，其中基团
3.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为NH、-C(= 0)；或其中Y为NH，且所述Y 和R3形成与含有所述Y和R3两者的环稠合的5元至6元环。
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z为N或-C=。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自！^、以^^^…！^丄^烷基丄^卤代烷基、-C ( = 0) -0-R\ -C ( = 0) NRaRa、-ORc 和-C ( = 0) NRaRe。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自饱和、部分饱和或不饱和的4元、5元、 6元或7元单环，其中每个所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个0原子，且其中每个所述环被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、Cp6烷基、Ch卤代烷基、-ORa、-OC^4卤代烷基、 CN、-C( = 0) Rb、-C( = 0) 0R\ -NRaR\ -NRaRc, R7、R8 和氧代的基团取代。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自饱和、部分饱和或不饱和的8元、9元、 10元、11元或12元双环，其中每个所述环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个0原子， 且其中每个所述环被0、1、2或3个选自FJKBinCV6烷基、CV4卤代烷基、-OR^-OCh卤代烷基、CN、-C( = 0) Rb、-C( = 0) ORa、-NRaR\ -NRaRc, Rc、Rc 和氧代的基团取代。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自环己基、环戊基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、氮杂环丁烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢噻喃基、氧杂螺[3. 5]壬基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、喹啉基，所有所述基团都被0、1、2或3个选自F、Cl、Br、Cp6烷基、Cp4卤代烷基、_0Ra、CN、-C( = 0)R\ -C( = 0)0Ra、_SRa、R7和氧代的基团取代。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为被0、1、2或3个选自以下的基团取代的 CV6 烷基=FXUBrX1^6 烧基、Ch 卤代烷基、-OR^-OCV4 卤代烷基、CN、_C( = 0)Rb、_C( = 0) 0Rb、-C( = 0)NRaRa、-C( = NRa) NRaR\-0C( = 0)Rb、_0C( = 0) NRaRa、_0C2_6 烷基 NRaRa、_0C2_6 烷基 ORa、-SRa、-S ( = 0) Rb、-S ( = 0) 2R\ -S ( = 0) 2NRaRa、-NIfRa、-N (Ra) C ( = 0) Rb、-N (Ra) C( = 0) 0R\ -N(Ra) C( = 0)NRaR\ -N(Ra) C( = NRa)NRaR\ -N(Ra) S ( = 0)2R\ -N(Ra) S (= 0) 2NRaRa、-NRaC2^6 烷基 NRaRa、-NRaC2^6 烷基 0Ra、-C1^6 烷基 NRaRa、-C1^6 烷基 0Ra、R8 和氧代。
10.前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自
11.前述权利要求中任一项的化合物，其中R2在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、0H、 OCV4烷基、Cy烷基或Cy卤代烷基。
12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3在每种情况下独立地为F、Cl、Br、CN、0H、 OCV4烷基、Cy烷基或Cy卤代烷基。
13.前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为F。
14.前述权利要求中任一项的化合物，其中R5为甲基。
15.前述权利要求中任一项的化合物，其中R6为甲基。
16.前述权利要求中任一项的化合物，其中R7为含有0或1个N原子和0或1个 0原子的饱和3元、4元、5元或6元单环，所述单环被0、1、2或3个选自以下的基团取代F、Cl、Br、C1^6 烷基、Cp4 卤代烷基、_0Ra、-OCV4 卤代烷基、CN、-C( = 0)Rb、_C( = 0) 0Ra、-C( = 0)NRaRa、-C( = NRa)NRaRa、-0C( = 0)Rb、_0C( = 0) NRaRa、_0C2_6 烷基 NRaRa、_0C2_6 烷基 ORa、-SRa、-S ( = 0) Rb、-S ( = 0) 2R\ -S ( = 0) 2NRaRa、-NIfRa、-N (Ra) C ( = 0) Rb、-N (Ra) C( = 0) 0R\ -N(Ra) C( = 0)NRaR\ -N(Ra) C( = NRa)NRaR\ -N(Ra) S ( = 0)2R\ -N(Ra) S (= 0) 2NRaR\-NRaC2^6 烷基 NRaRa、-NRaC2_6 烷基 OR^-C^ 烷基 NRaRa、-C1^ 烷基 OR^-C^ 烷基 N (Ra) C ( = 0) Rb、-C1^6 烷基 OC ( = 0) Rb、-CV6 烷基 C ( = 0) NRT、-C1^6 烷基 C ( = 0) ORa、R8 和氧代。
17.前述权利要求中任一项的化合物，其中R8为被0或1个-ORa取代的CV6烷基。
18.前述权利要求中任一项的化合物，其中RaSH或被0或1个-OKCh烷基、-0C(= 0) CV4烷基或-N ((V4烷基)C1^4烷基取代的Cp6烷基。
19.前述权利要求中任一项的化合物，其中Re为与Cch4烷基连接的含有0或1个N原子和0或1个选自0或S的原子的饱和、部分饱和或不饱和的3元、5元或6元单环，所述单环被0或1个选自F、CV6烷基、C1^4卤代烷基、_0Ra、R7或R8的基团取代。
20.前述权利要求中任一项的化合物，其中
21.前述权利要求中任一项的化合物，其中
22. —种式II的化合物
23.一种式III的化合物
24.权利要求1的化合物，所述化合物选自(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (S)-(IH-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-(1，1，1_ 三氟-2-羟丙-2-基)哌啶基) 吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； W-(3-氯-吡嗪-2-基氧)-苯基]-(6-氟-IH-苯并咪唑-2-基)-甲酮； (1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基)(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1-异丙基-IH-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； 4-(3-((IH-苯并[d]咪唑-2-基)二氟甲基)苯氧基)吡嗪-2-基)吗啉 (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3- (4- (2-羟丙-2-基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧) 苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-羟基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3- -甲氧基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (R)-(IH-苯并[d]咪唑-2-基M4-(342-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪_2_基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(2，6-二甲基吗啉代)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； 1-(4-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪基)乙酮； 1-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-腈； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(4-(3-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)(1H-苯并[d]咪唑-2-基) 甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(344-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；1-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-G-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；2-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(6，7-二氢-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-5 0H)-基) 吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3- -甲氧基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；8-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-2-甲基_2，8-二氮杂螺[4. 5]癸-1-酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3- -吗啉代哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(士)-(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；4- (3- (4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基哌嗪_2_酮； (S)-(IH-苯并[d]咪唑-2-基M4-(342-(羟甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧) 苯基)甲酮；(S) -(IH-苯并[d]咪唑-2-基)(3- (3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧) 苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-甲基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7 (8H)-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(R)-(IH-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪_2_基氧) 苯基)甲酮；(S)-(IH-苯并[d]咪唑-2-基M4-(342-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-G-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(士)-1-(3-(4-(1Η-苯并M咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-腈； (士)-1-(3-(4-(1Η-苯并M咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-腈； 1-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯； (士)-1-(3-(4-(1Η-苯并M咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯；(士)-1-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-羧酸乙(士)-(IH-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(S)-(IH-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基) 甲酮；(士)-(IH-苯并[d]咪唑-2-基M4-(344-(1-羟乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧) 苯基)甲酮；1- (3- (4- (1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸；(士)-(IH-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-(3-(2-羟乙基)哌啶-1-基)吡嗪_2_基氧) 苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-0-(羟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基) 甲酮；(士)-(IH-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(2-羟丙-2-基)哌啶-1-基)吡嗪_2_基氧)苯基)甲酮；(士)-4-(3-(4-(1H-苯并M咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-6-甲基哌嗪-2-酮；(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)(1H-咪唑并W，5-b]吡啶-2-基)甲酮； (3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)(7-氟-IH-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮； (3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)(1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基氮杂环丁-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基) 甲酮；(S)-N-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基氨基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；(S)-2-(1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基) 丙-2-醇；1-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-醇； 苯并M噻唑-2-基(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；N- (4- (3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-6-氟苯并[d]噻唑-2-胺； N- (4- (3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺； 5-氟-N- (4- (3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；2-(1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙-2-醇； 1- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-醇；N- (4- (3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； 1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-醇；1-(3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-腈； 144-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮； N-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；2-(1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)-1，1， 1-三氟丙-2-醇；N-(3-(2，6-二甲基吗啉代)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N-G-((3-(l，l-二氧代-4-硫代吗啉基)-2-吡嗪基)氧)苯基)-1，3_苯并噻唑-2-胺；(S)-(1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲N- (4- (3-(氮杂环丁 -1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；1-(3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁 -3-羧酸；2-(4- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙醇； N-(3-(6，7-二氢-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-5 0H)-基)吡嗪_2_基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺； N-(3-甲基-6，7-二氢-IH-咪唑并[4,5-c]吡啶-5 0H)-基)吡嗪_2_基氧) 苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；1-(3- -(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁-3-羧酸甲酯；1- (3- (4-(苯并M噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-腈；(R)-(1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)甲2-(1- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙醇； N-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N44-(3-(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；(1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)甲醇；4- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-酮； 4- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-异丙基哌嗪-2-酮； N-(4-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； 1- (3- (4-(苯并M噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁 -3-腈； 4- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-6-甲基哌嗪-2-酮； 1-(1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)乙醇； 1-(3- -(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯； (1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-2-基)甲醇； N-(4-(3-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N-(3-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4. 5]癸-8-基)吡嗪_2_基氧)苯基)苯并[d] 噻唑-2-胺；N- (4- (3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺； N- (4- (3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-6-氟苯并[d]噻唑-2-胺； N- (4- (3-氯吡嗪-2-基氧)苯基)-5-氟苯并[d]噻唑-2-胺； N- (4- (3-氯吡嗪-2-基氧)-2-氟苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； (1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(342-(三氟甲基)吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；3-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2(IH)-酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；4-(3- (4- (1H-苯并M咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)苯基腈；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基)(3- (2-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)吡嗪_2_基氧)苯基) 甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3- -甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基苯基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3- -甲氧基喹啉-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(5-氟-IH-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3- -甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)(1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3- -甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3- -甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-■基)苯基月青；(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)苯甲酸；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(喹啉-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(喹啉-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (4-(3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪_2_基氧)苯基)(1H_咪唑并W，5_b]吡啶-2-基)甲酮；2-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4，4-二甲基环己-2-烯酮；1-(4-(3-(4-(1Η-苯并M咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-5，6_ 二氢吡啶-1 OH)-基)乙酮；(1-(2-氟乙基)-IH-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪_2_基氧)苯基)甲酮；N-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；3-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)环己-2-烯酮；(外消旋)-3-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)环己-2-烯醇；N-(4-(3-(6-吗啉代吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；N-(4-(3-(4-吗啉代苯基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；N-(4-(3-(6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；N-G-(3-(lH-吡咯[2，3-b]吡啶-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑_2_胺；5-(3-(苯并M噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-吡啶甲腈；N- (4- (3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；N-(4-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；N-(4-(3-(6-氯吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；(5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)甲醇；N- (4- (3-(喹啉-5-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；N- (4- (3-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N-(4-(3-(3-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N-(4-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； 7-氟-N- (4- (3- (2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； 6-氟-N- (4- (3- (2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； 5-氟-N- (4- (3- (2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N-(4-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N- (2-氟-4- (3- (2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N- (2-氟-4- (3- (2-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； 4-(3- -(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-3-氟苯氧基)吡嗪-2-基)-5，6_ 二氢吡啶-1 OH)-羧酸叔丁酯；(1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-甲氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并M咪唑-2-基M4-(3-异丙氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并M咪唑-2-基M4-(3-异丁氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(环丙基甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2, 2，2_三氟乙氧基)吡嗪_2_基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-2-基甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-苯氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-3-基氧)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并M咪唑-2-基)(4-(3-( 丁-2-炔基氧)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4- (3- (2- (4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)吡嗪-2-基氧) 苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3-(2-吗啉代乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1Η-苯并[d]咪唑-2-基)(3- O- ( 二甲氨基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-0-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-4-基甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3- (2-(吡啶-2-基)乙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基) 甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3- (3-(吡啶-3-基)丙氧基)吡嗪-2-基氧)苯基) 甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(吡啶-3-基甲氧基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-丙氧基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(6-氟-IH-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；(1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧) 苯基)甲酮；(6-氟-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2!1-吡喃-4-基)吡嗪_2_基氧)苯基)甲酮；(5-氟-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪_2_基氧)苯基)甲酮；IH-苯并咪唑-2-基0-((3-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮； IH-苯并咪唑-2-基0-((3-(4-甲氧基-1-环己烯-1-基)-2-吡嗪基)氧)苯基) 甲酮；IH-苯并咪唑-2-基((3-(顺-4-羟基环己基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮；和 IH-苯并咪唑-2-基((3-(反-4-羟基环己基)-2-吡嗪基)氧)苯基)甲酮；(外消旋)-顺-(IH-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧) 苯基)甲酮；(外消旋)_反-(IH-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(3-羟基环己基)吡嗪-2-基氧) 苯基)甲酮；(外消旋)_顺-3-(3- -(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇； (外消旋)-反-3- (3- (4-(苯并M噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇； N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； (外消旋)-3-(3-(苯并M噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮； 4-0-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡啶-3-基)环己酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((ls，如)-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶_2_基氧) 苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((Ir，4r)-4-羟基-4-甲基环己基)吡啶_2_基氧) 苯基)甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(氧杂环庚-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4，4-二氟环己-1-烯基)吡嗪_2_基氧)苯基) 甲酮；4- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-腈； N-甲基-N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪_2_基氧)苯基)苯并[d]噻唑_2_胺； 4- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；N-(4-(3-(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； 4-甲基4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1，4—二羧酸ι-叔丁酯；4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；N- (4- (3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺； N-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； 7-甲氧基-N- (4- (3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)-IH-苯并[d]咪唑-2-胺；(外消旋)-3-(3-(4-(1H-苯并M咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮； 4- (3- (4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-腈；4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪_2_基氧)苯基)甲酮；6-氟-N-(4- (3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N- (2-氟-4- (3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N- (2-氟-4-(吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；7-氟-N-(4-(吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；5-氟-N-(4- (3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； 5-氟-N- (4-(吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-环戊基吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；N-(4-(3-(四氢呋喃-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺；IH-苯并[d]咪唑-2-基(4-(3-(四氢-2H-噻喃-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮；N-(4-(3-环戊基吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； 1-(4-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮； 144-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基M4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡嗪_2_基氧)苯基)甲酮；4-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-羧酸甲酯； 1-0-(3-((IH-苯并[d]咪唑-2-基)(羟基)甲基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)0-(3- -甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-(哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)甲酮； 1-(4-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)全氘代乙酮；1-(4-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)_2_甲氧基乙酮；1-(4- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酮；1-(4-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶基)_2_氟丙-1-酮；1- (4- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；N-(4-(3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； N-(4-(3-(1-甲基哌啶-4-基)吡嗪-2-基氧)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺； 乙酸1-(4-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-1-氧丙-2-基酯；1-(4- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-羟丙-1-酮；1-(3-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷基)乙酮；1-(3-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-1-基)乙酮；1-(3-0-(1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基) 乙酮；2-甲氧基-1-(4- (3- (4-(1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基) 哌啶-ι-基)乙酮；2-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶基)_2_氧乙酸乙酯；1-(4-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶基)_2_( 二甲氨基)乙酮；1-0-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-( 二甲氨基)乙酮；3-(4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶基)_3_氧丙腈；1- (4- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-2-氟苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基) 乙酮；1-(4- (3- (6-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)吡啶-3-基氧)吡嗪-2-基)哌啶-1-基) 乙酮；1- (3- (3- (4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)氮杂环丁 -1-基) 乙酮；1-(3-(3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙酮；4-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基-5，6-二氢吡啶-2 (IH)-酮；4- (3- (4-(IH-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)-1-甲基哌啶_2_酮； 3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-苯乙基吡嗪-2-甲酰胺； 3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(三氟甲基)苯乙基)吡嗪-2-甲酰胺；(S) -3- (4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N- (1-甲氧基丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3- (4- (1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N- (2-(吡啶-2-基)乙基)吡嗪-2-甲酰胺；3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(2-羟乙基)吡嗪-2-甲酰胺； (外消旋)-3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-Ν-(1-(吡啶-2-基) 丙-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；3-(4-(1Η-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)-N-(1-苄基环丙基)吡嗪-2-甲酰胺； (R)-1-(3-(1H-苯并M咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-腈； (S)-1-(3-(4-(1H-苯并M咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-腈； (R)-1-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-羧酸乙(S)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-3-羧酸乙(S)-1-(3-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲(R)-1-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲(R) -4- (3- (4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-6-甲基哌嗪_2_酮； (S)-4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)-6-甲基哌嗪-2-酮； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lR，3S)-3-羟基环己基)吡嗪_2_基氧)苯基) 甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lS，3I )-3-羟基环己基)吡嗪_2_基氧)苯基) 甲酮；(15，3幻-3-(3-0-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇； (lR，3S)-3-(344-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪_2_基)环己醇； (1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lS，3S)-3-羟基环己基)吡嗪_2_基氧)苯基) 甲酮；(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(4-(3-((lR，3I )-3-羟基环己基)吡嗪_2_基氧)苯基) 甲酮；(15，3幻-3-(3-0-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己醇； (lR，3R)-3-(344-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪_2_基)环己醇；(R)-I--(4--(3-(4--(IH-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌1-基)--2-氟丙-1-酮 (S)-I--(4--(3-(4--(IH-苯并[d]咪唑-2-羰基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；(R)-1-(4-(3-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-ι-酮；(S)-1- -(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)-2-氟丙-1-酮；(R)-3-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮；(S)-3-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)苯氧基)吡嗪-2-基)环己酮；或它们的任何药学上可接受的盐。
25.一种治疗可用PDElO抑制剂治疗的病症的方法，包括给予前述权利要求中任一项的化合物的步骤。
26.权利要求25的方法，其中所述病症选自精神病、帕金森病、痴呆、强迫性神经失调、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁症、心境障碍、冲动行为症、药瘾、注意力缺陷/多动症 (ADHD)、伴有帕金森病状态的抑郁症、伴有尾状核或壳核病的人格改变、伴有尾状核和苍白球病的痴呆和躁狂症以及伴有苍白球病的强迫症。
27.权利要求25的方法，其中所述病症选自精神分裂症、双相性精神障碍和强迫性神经失调。
28.一种包含前述权利要求中任一项的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
全文摘要
吡嗪类化合物和含有该类化合物的组合物以及制备这种化合物的方法。本发明还提供治疗可通过抑制PDE10治疗的病症或疾病的方法，例如治疗肥胖、非胰岛素依赖型糖尿病、精神分裂症、双相性精神障碍、强迫性神经失调等。
文档编号A61P25/16GK102300860SQ200980154871
公开日2011年12月28日 申请日期2009年11月16日 优先权日2008年11月14日
发明者E·胡, J·R·艾伦, M·P·博比奥, R·昆兹, S·鲁菲尔特, 陈宁 申请人:安姆根有限公司