专利名称：G蛋白偶联受体5(tgr5)调节剂及其使用方法
G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂及其使用方法相关申请本申请要求享有申请日为2008年11月19日的欧洲专利申请No. 08169460. 6的优先权，上述文献中的内容在本发明中被引入。发明的领域本发明涉及到能够调节G蛋白偶联受体5 (TGR5)的化合物以及含有这样的化合物的组合物，其中所述的化合物以及组合物能够被有效的用于疾病的治疗以及预防的方法之中。特别的，本发明中所述的化合物是鹅去氧胆酸的类似物，其在所述的C-16位置上存在取代基。发明的背景G蛋白偶联受体5(TGR5)受体是一种G蛋白偶联受体，其已经被识别为是一种细胞表面受体，对胆汁酸(BA)进行应答。在人类、牛、兔、大鼠、以及小鼠的G蛋白偶联受体 5(TGR5)之间，已经发现了所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)所具有的一级结构以及它对胆汁酸所产生的应答性是高度保守的，并且因此提示了 G蛋白偶联受体5(TGR5)具有重要的生理学功能。已经发现G蛋白偶联受体5 (TGI^)不仅仅广泛的分布在淋巴组织中，同样也存在于其他组织之中。已经在胎盘、脾脏、以及单核细胞/巨噬细胞中检测到了高水平的G蛋白偶联受体5(TGR5)mRNA。已经显示出，胆汁酸能够诱导所述的G蛋白偶联受体5 (TGR5)功能蛋白从细胞膜向细胞质的内在化作用。参见Kawamata等人于2003年在J. Biol. Chem.《生物化学杂志》278，9435中发表的文章。Takeda等人于2002年在FEBS Lett. 520，97-101发表的文章中已经报道了发现G蛋白偶联受体5 (TGR5)与人类G蛋白偶联受体19(hGPCR19) 是相同的。G蛋白偶联受体5(TGR5)与环化腺核苷一磷酸(cAMP)的细胞内积累有关，其中所述的环化腺核苷一磷酸(cAMP)在各种不同的细胞类型中进行广泛的表达。尽管所述的这种膜受体在巨噬细胞中所具有的活化作用能够降低促炎性细胞因子的生成(参见 Kawamata, Y. ；Fujii, R. ；Hosoya, M. ；Harada, M. ；Yoshida, H. ；Miwa, M. ；Fukusumi, S.； Habata, Y. ；Itoh, T. ；Shintani, Y. ；Hinuma, S. ；Fujisawa, Y. ；Fujino, Μ.,于 2003 年在J. Biol. Chem.《生物化学杂志》278，9435-9440中发表的文章A G protein-coupled receptor responsive to bile acids《G蛋白偶联受体对胆汁酸所产生的应答》)，但胆汁酸在脂肪细胞以及肌细胞中造成的所述的环化腺核苷一磷酸(cAMP)的刺激作用能够增加能量的消耗(参见 Watanabe，M. ；Houten, S. M. ；Mataki, C. ；Christoffolete, Μ. A.； Kim, B. W. ；Sato, H. ；Messaddeq, N. ；Harney, J. W. ；Ezaki, 0. ；Kodama, T. ；Schoonjans, K.； Bianco, Α. C. ；Auwerx, J.，于 2006 年在 Nautre《自然》439，484-489 中发表的文章 Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation《胆汁酸通过促进细胞内的甲状腺激素的活化作用诱导能量消耗》)。后一种作用涉及到所述的2型碘化钾腺氨酸脱碘酶(拟)的环化腺核苷一磷酸(cAMP)依赖性诱导作用，这种诱导作用通过局部的将T4转化成T3的方式引起增加的甲状腺激素的活性。与G 蛋白偶联受体5(TGR5)在所述的能量代谢控制中所起到的作用相一致的是，当利用一种高脂肪的饮食进行挑战时，磁性的G蛋白偶联受体5(TGR5)剔除小鼠表现出显著的脂肪积累并伴随着体重的增加，这意味着所述的G蛋白偶联受体5(TGR5)的缺失能够减少能量的消耗并且引发肥胖症(参见 Maruyama，T. ；Tanaka, K. ；Suzuki, J. ；Miyoshi, H. ；Harada, N.； Nakamura, T. ；Miyamoto, Y. ；Kanatani, Α. ；Tamai, Y.,于 2006 年在 J. Endocrinol《内分泌学杂志》191，197-205 中发表的文章 Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1 (Gpbarl/MBar) in mice.《小鼠体内的G蛋白偶联胆汁酸受体1 (Gpbarl/ MBar)的靶向破坏》)。除了 G蛋白偶联受体5 (TGR5)在能量的动态平衡中所进行的参与之外，并且与G蛋白偶联受体5 (TGR5)在能量的动态平衡中所进行的参与相符合的是，同样已经报道了所述的膜受体的胆汁酸活化作用能够促进所述的胰高血糖素样肽I(GLP-I)在鼠科动物肠内分泌细胞系中的生成(参见Katsuma，S. ；Hirasawa，A. ；Tsujimoto，G.，于2005 年在Biochem. Biophys. Res. Commun.《生物化学与生物物理学研究通讯》3 ，386-390中发表的文章 Bile acids promote glucagon-like peptide-1 secretion through TGR5 in a murine enteroendocrine cell line STC-1《胆汁酸经由G蛋白偶联受体5促进胰高血糖素样肽-1在鼠科动物的肠内分泌细胞系中的分泌》)。以上述观察为基础，G蛋白偶联受体5(TGR5)是一种用于进行代谢疾病的治疗的有吸引力的靶向，其中所述的代谢疾病例如是，肥胖症，糖尿病(I型以及II型)，血脂异常，非酒精性肝炎(NASH)，以及所述的代谢综合症。迄今为止在文献中仅已经对G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂的几个例子进行了描述。近年来，鹅脱氧胆酸的23-烷基取代衍生物以及6，23-烷基取代衍生物已经被报道是一种潜在的以及选择性的G蛋白偶联受体5(TGR5)激动剂，其中所述的衍生物例如是如下文中所述的6α-乙基-23 (S)-甲基-鹅脱氧胆酸(参见Pellicciari，R. ；Sato, H. ；Gioiello, A. ；Costantino, G. ；Macchiarulo, A. ；Sadeghpour, B. M. ；Giorgi, G.； Schoonjans, K. ；Auwerx, J.，于 2007 年在 J. Med. Chem.《药物化学杂志》50,4265-4268 中发表的文章 Nongenomic actions of bile acids. Synthesis and preliminary characterization of 23-and 6,23-alkyl-substituted bile acid derivatives as selective modulators for the g-protein coupled receptor TGR5《胆汁酸的非基因组行为。23-烷基取代的胆汁酸衍生物以及6，23_烷基取代的胆汁酸衍生物作为g-蛋白偶联受体TGR5的选择性调节剂的合成以及初级特征》)。
权利要求
1.具有下述的结构式A的化合物
2.根据权利要求1中所述的化合物，其具有下述的结构式B
3.根据权利要求1中所述的化合物，其具有下述的结构式C
4.根据权利要求2中所述的化合物，其具有下述的结构式D
5.根据权利要求1中所述的化合物，其具有下述的结构式E
6.根据权利要求5中所述的化合物，其具有下述的结构式F
7. 一种化合物，其中所述的化合物是化合物10:
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中所述的化合物是一种药物学可接受性盐。
9.一种组合物，所述的组合物中包括根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物以及至少一种药物学可接受性赋形剂。
10.一种化合物或者组合物在一种治疗或者预防疾病的方法中的用途，其中所述的方法包括施用根据权利要求1-9中任意一项所述的化合物。
11.根据权利要求10中所述的化合物或者组合物，其中所述的疾病选自代谢疾病，炎性疾病，肝脏疾病，自身免疫性疾病，心脏疾病，肾脏疾病，癌症，以及胃肠道疾病。
12.根据权利要求10-11中任意一项所述的化合物或者组合物，其中所述的化合物或者组合物是通过口服，肠胃外，静脉内，或者局部施用的方式向宿主进行施用的。
13.根据权利要求10-11中任意一项所述的化合物或者组合物，其中所述的宿主是人类。
全文摘要
本发明涉及结构式(A)所示的化合物(A)或者是上述化合物的盐，溶剂化物，水合物，或者氨基酸共轭物。结构式A所示的化合物是G蛋白偶联受体5(TGR5)调节剂，所述的调节剂能够被有效的用于对疾病的预防以及治疗之中。
文档编号A61P3/06GK102282157SQ200980154703
公开日2011年12月14日 申请日期2009年11月19日 优先权日2008年11月19日
发明者R·佩里恰里 申请人:英特塞普特医药品公司