专利名称：：双环四氢吡咯化合物的制备方法
技术领域：
：本发明涉及根据Pauson-Khand反应制备取代的双环四氢吡咯化合物的方法，尤其是那些对cr受体具有药理活性的化合物的制备方法。
背景技术：
：阿尔茨海默氏病(AD)是一种进行性、不可逆的脑功能障碍，其没有已知的病因或治疗方法。该疾病的症状包括记忆丧失、意识错乱、判断力损伤、人格改变、定向障碍以及语言技能丧失。阿尔茨海默氏病通常是致命的，是不可逆痴呆最通常的形式。依据美国健康援助基金会(AHAF),超过450万的美国人认为患有阿尔茨海默氏病并且到2050年，数量可增加到1320万。在每一个国家，预期寿命在增加，阿尔茨海默氏病的发病率也在增加。阿尔茨海默氏病正悲惨地变为普遍疾病。有人估计目前全世界有1800万人患有阿尔茨海默氏病。预计到2025年这个数字将几乎加倍达到3400万人。考虑到目前对这种不治之症没有有效治疗的事实，急需找到治疗AD的新办法。CT受体具有至少两个亚型，它们可以通过这些药学活性药物的立体选择性异构体进行甄别。SKF10047对a-l位点具有納摩尔的亲和力，并且对a-2位点具有微摩尔的亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。虽然已有研究表明孕酮是内源性a配体之一，但内源性a配体仍是未知的。可能的CT位点介导的药物效应包括谷氨酸盐受体功能、神经递质响应、神经保护、行为和认知的调节(Quirion，R等人，TrendsPharmacol.Sd.,1992，13:85-86)。大多数研究已显示cr结合位点(受体)是信号转导级联的质膜组件。已经将已报道的选择性CT-配体药物评1介为抗神经病药(Hanner,M等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,1996，93:8072-8077)。在CNS、免疫和内分泌系统中cr受体的存在表明其可能作为这三个系统的连接物。因此，与CT受体结合并适合调节这些受体的化合物用于预防和/或治疗与o受体关联的疾病。最近已经发现a-l受体可能涉及阿尔茨海默氏病的发病机理(Uchida等人，AmJGeriatrPsychiatry2005;13:1062-1066)。因此，本发明的目的是提供化合物，尤其是双环四氲吡咯，通过基于Pauson-Khand反应的制备方法得到巧妙的合成这些可药用(drugable)化合物的方法，尤其是得到那些对o受体具有药理活性的化合物的方法。然后这些化合物可在制剂中用作活性成分并且特别地，这些活性成分将适合调节cr受体，更特别的是cr-l受体。通过提供一种根据Pauson-Khand反应制备下面给出的通式(I)的取代双环四氢吡咯化合物、其立体异构体、其相应的盐及相应的溶剂化物的方法达到所述目的。因此，本发明的一个方面涉及一种制备通式(I)的取代双环四氩吡咯化合物的方法-利用Pauson-Khand反应。(I)其中W代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；任选至少单-取代的二苯曱基基团；(OO)-112基团；(OO)-0^基团；(S02)-R4基团；(OO)-NR5R5a基团；Z代表C-R6、C-CHR7R7a、C-(C=0)-118基团、C-CH2(S02)-R9基团、C-CH2(S02)^111[)111^基团或0(C-O).NR"R^基团；R2、R3、114和R"代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；RS和RSa相同或不同，代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单_取代的烷基_芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；R^和Rh相同或不同，代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷氧基；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；Rg和W代表氮原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷氧基；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任逸至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；R^和R^相同或不同，代表氬原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷氧基；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；任选以一个立体异构体的形式，优选以对映异构体或非对映异构体，外消旋物的形式，或者以任何混合比率的至少两个立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)，或其相应的盐，或其相应的溶剂化物的混合物的形式；其中通式(II)的一个取代的吡咯啉化合物在反应中任何时间利用Pauson-Khand添加剂与通式(III)的乙炔化合物反应，得到通式(I)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R'具有上文给出的含义,其中z具有上文给出的含义，其中R和Z具有上文给出的含义。在本发明的一个优选实施方案中，下述条件适用于通式(I)化合物如果Z代表CH，则W不可代表节基基团。Pauson-Khand反应是本领域任何技术人员从课本上得知的众所周知的化学反应。参考文献包括下述文献，其通过引用全部包含在本说明书中CoordinationChemistryReviews,188(1999)，297-341;Tetrahedron,56(2000),3263-3283;Synlett1999,6，768-770;Chem.Eur.J.2001,7(8)，1589-1595;'JournalofOrganometallieChemistry,354(1988)233-242;Synlett1999，6,771-773;Org.Biomol.Chem.,2005，3，2396-2398。然而，Pauson-Khand反应从未用于上述合成并且令人吃惊地产生合成通式I(新)化合物的巧妙方法。除非另外说明，本发明合成的化合物还旨在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上不同的化合物。例如，除了氬被氘或氮替换，或碳被"C-或"C-富集的碳或"N-富集的氮替换以外，具有本结构的化合物在本发明的范围内。术语"盐"应理解为表示本发明使用的活性化合物的任何形式，其中假定是离子形式或是带电荷的以及与平衡离子(阳离子或阴离子)配对或在溶液中。在这里，也理解为活性化合物与其它分子和离子的复合物，特别是通过离子相互作用复合的复合物。术语"生理学可接受的盐"在本发明上下文中表示任何盐，该盐如果适用于治疗尤其是如果用在或应用于人类和/或哺乳动物时，是生理可耐受的(多数时间表示是无毒的-尤其不是由平衡离子引起的毒性)。这些生理学可接受的盐可以与阳离子或碱形成，并且在本发明上下文中，被理解为表示至少一个本发明所使用的化合物-通常是(去质子化)酸-作为阴离子与至少一个，优选生理耐受的无机阳离子的盐-尤其是用于人类和/或哺乳动物上。碱金属和碱土金属盐是特别优选的，并且还优选是NH4盐，更特别是(单)-或(二)钠、(单)-或(二)钾、镁或钙盐。这些生理学可接受的盐还可以与阴离子或酸形成，并且在本发明上下文中被理解为表示至少一个本发明使用的化合物-通常质子化，例如在氮上-作为阳离子与至少一个生理耐受的阴离子的盐-尤其是用于人类和/或哺乳动物上。在这里，在本发明上下文中特别地理解为，与生理耐受的酸形成的盐，就是说特别活性化合物与生理耐受的无机或有机酸的盐-尤其是用于人类和/或哺乳动物上。生理耐受的特殊酸的盐的实例是下述酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、曱磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。本发明的化合物可以是晶体形式或作为游离的化合物或作为溶剂化物，并且旨在将那些形式包括在本发明的范围内。溶剂化的方法通常是本领域中公知的。合适的溶剂化物为药学可接受的溶剂化物。本发明的术语"溶剂化物"应被理解为表示本发明活性化合物的任何形式，其中该化合物通过非共价键与结合的另一个分子(最可能是极性溶剂)相连，尤其包括氢氧化物和醇化物例如甲醇化物。本发明的术语"缩合''表示环或环体系与另一个环或环体系连接，因而术语"有环的(annulated)"或"成环的(annelated)"也^皮本领域:f支术人员用来指定此类连接。本发明的术语"环体系"是指包含饱和、不饱和或芳香碳环环体系的环体系，该芳香碳环环体系含有任选至少一个杂原子作为环原子并且其任选至少单-取代。所述环体系可被其它碳环环体系如芳基基团、萘基基团、杂芳基基团、环烷基基团等缩合。"任选至少一个杂原子作为环原子"定义为没有杂原子作为环原子、一个杂原子作为环原子或多个杂原子作为环原子。"任选至少单-取代"定义为在所述基中没有氢被另一个基例如Cl、F等所取代，或在所述基中一个氬被另一个基例如C1、F等所取代，或在所述基中多个氢被另一个基例如C1、F等所取代(多取代)。"任选单-或多取代"定义为在所述基中没有氢被另一个基例如Cl、F等所取代，或在所述基中一个氢被另一个基例如C、F等所取代，或在所述基中多个氢被另一个基例如C1、F等所取代(多取代)。"任选取代"定义为在所述基中没有氢被另一个基例如Cl、F等所取代，或在所述基中一个氢被另一个基例如C1、F等所取代，或在所述基中多个氢被另一个基例如C1、F等所取代(多取代)。如本发明所定义，环基基团/基包含任何饱和、不饱和或芳香碳环环体系，该环体系含有任选至少一个杂原子作为环原子并且其任选至少单-取代。环基基团优选包含芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和/或螺环体系。如本发明所定义，杂环基基团/基包含任何饱和、不饱和或芳香碳环环体系，该体系任选至少单-取代并且其含有至少一个杂原子作为环原子。这些杂环基优选的杂原子为N、S或O。如本发明所提及，脂肪族基/基团任选单-或多取代，并且可以是支链或直链、饱和或不饱和的。如本发明所定义，不饱和脂肪族基团包括烯基和炔基。如本发明所定义，饱和脂肪族基团包括烷基。优选的本发明脂肪族基包括但不限于甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、l-丙炔基、曱基乙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、丁炔基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、正戊基、l,卜二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、l-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。本发明优选的脂肪族基的取代基是Cw烷基基团、直链或支链C,-6烷氧基基团、F、Cl、I、Br、CF3.CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、氧代、(OO)R'、SR'、SOR'、S02R"、NHR'、NR'R",其中各取代基的R'和任选R"独立地代表直链或支链d-6-烷基基团。如本发明所提及，烷基是饱和的脂肪族基。它们可以是直链或支链并且任选被取代。在这些基团中，C，.2-烷基代表Cl-或C2-烷基，C卜3-烷基代表Cl-、C2-或C3-烷基，Ci《烷基代表Cl-、C2-、C3-或C4-烷基，Cw烷基代表Cl-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基,C卜6-烷基代表Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，Cw-烷基代表Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C卜s-烷基代表Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，Cwo-烷基代表Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基并且Cw8-烷基代表Cl-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7誦、C8画、C9-、C10-、Cll-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。所述烷基优选是甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二曱基乙基、戊基、1,1-二曱基丙基、1,2-二曱基丙基、2,2-二曱基丙基、己基、l-曱基戊基、如果取代还优选CHF2、CF3或CH2OH等。术语(CH2)3-6应被理解为表示-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2XH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;(CH2)M应被理解为表示-CH2-、-CH2-CH2-、-012-(^2-0^2-和-0"12-0^2-012-(^2-;(CH2)4-5应被理解为表示-CH2-CHrCH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2等。如本发明所提及，环烷基被理解为表示饱和和不饱和(但不是芳香的)环烃，其可以任选被取代，单或多取代。在这些基团中，例如(33_4-环烷基代表C3-或CV环烷基、Cw-环烷基代表C3-、Cr或Cs-环烷基等。关于环烷基，术语还包括饱和环烷基，其中至少一个碳原子可被任选杂原子优选S、N、P或O取代。然而，只要环烷基不是芳香体系，环中没有杂原子的单或多不饱和，优选单不饱和环烷基也特别地归入术语环烷基。此外，C3-4-环烷基代表Cr或Cr环烷基，C3.r环烷基代表C3-、Cr或CV环烷基，Q-6-环烷基代表C3-、C4-、Cs-或CV环烷基，。3.7-环烷基代表(V、C4-、C5-、(V或C7-环烷基，C3-s-环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-、C"或CV环烷基，Q-r环烷基代表Cr或CV环烷基，(34.6-环烷基代表C4-、CV或CV环烷基，(34.7-环烷基代表C4-、C5-、CV或C7-环烷基，C5-6-环烷基代表C5-或CV环烷基且C5-7-环烷基代表C5-、Q-或cv环烷基。环烷基的实例优选包括但不限于环丙基、2-甲基环丙基、环丙基曱基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、乙酰基、^又丁基、金刚烷基、p比咯啉、吡咯烷酮、p比哇啉、吡哇淋酮、氧讦气p比哇啉酮、氮丙啶、乙酸乙酯、四氢吡咯、环氧乙烷、环氧丙烷、二环氧丙烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二氧戊烷、氧^f克杂环戊烷、喝唑烷、硫杂丙环、硫杂环丁烷、四氢硫杂茂(thiolane)、thiane、噻唑烷、咪啶、哌口秦或吗啉。如本发明所定义，环烷基任选被独立地选自下列的取代基单-或多取代Ch4烷基基团、直链或支链d—6烷氧基基团、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、氧代、(C=0)R'、SR'、SOR'、S02R'、NHR'、NR'R",其中各取代基的R'和任选R"独立地代表直链或支链Cw-烷基基团。如本发明中所提出，芳基被理解为表示具有含有至少一个芳香环而即使在仅有的一个环中不含杂原子的环体系这些芳基可任选被独立地选自下列的取代基单-或多取代CM烷基基团、直链或支链Cw烷氧基基团、任选至少单-取代的苯基基团、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、氧代、(C=0)R'、SR'、SOR'、S02R'、N(C=0)-OR'、NHR'、NR'R"，其中各取代基的R'和任选R"独立地代表直链或支链C^-烷基基团。如果没有另外定义，优选的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、苯并苊基(fluoranthenyl)、芴基、四氢萘基(tetralinyl)或茚满基或蒽基，上述基团可任选被单-或多取代。如本发明所定义，烷基-芳基包含直链或支链，任选至少单-取代烷基链，其结合到如上述所定义的芳基基团。优选的烷基-芳基是节基基团，其中烷基链任选是支链或被取代。本发明的烷基-芳基的优选取代基是F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、S02、CF3、羧基、氨基、氰基、氨甲酰基、硝基、苯基、千基、-S02NH2、Q-6烷基和/或Cw烷氧基。杂芳基被理解为表示杂环体系，其具有至少一个芳香环，并且可任选包含一个或多个选自氮、氧和/或石充的杂原子，并且可任选被独立地选自下列的取代基单-或多取代d，4烷基基团、直链或支链d-6烷氧基基团、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、氧代、(C=0)R'、SR'、SOR'、S02R'、NHR'、NR'R"，其中各取代基的R'和任选R"独立地代表直链或支链d.6烷基基团。优选的杂芳基的实例包括但不限于呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻喻、吡咯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡口秦、喹啉、异喹啉、酞唤、笨并-l,2,5-噻二唑、笨并漆唑、卩引咮、苯并三唑、笨并二氧戊烷、苯并二氧杂环己烷、苯并咪唑、^唑和唾唑啉。如本发明中所定义，烷基-杂芳基(或烷基-杂环基)基包含直链或支链，任选至少单-取代烷基链，其结合到如上述所定义的杂芳基(杂环基)基团。中间体(l-取代的-3-吡咯啉)到通式(I)化合物的反应的一般方案-通过Pauson-Khand反应-在下面的方案(I)中给出方案(I)(川)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>有机溶刑通式(II)的l-取代-3-吡咯啉的合成是本领域技术人员众所周知的，并且描述于例如JP2001278857、JP2001270862、SyntheticCommunications1990，20(2)，227-230、SyntheticCommunications2004,34(23),4421或JP2005120067中。通式(Ib)化合物可以通过通式(I)化合物进行1，4-加成反应获得，其中R"和Z具有如上所迷含义，得到通式(lb)化合物,其中R"和Z具有如上所述含义，并且Y代表CH2基团、C-R"R^基团、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>CH-(C=0)-R16、CH陽(S02)'R"基团、CH-(S02)-讨111811188基团或CH-(C=0)-讨1118111811基团；R"和R"相同或不同，代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷氧基基团；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；-(S02)-1113-基团或^11141115-基团；R13、R14、R15、R"和R^代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷氧基基团；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；R"和R"a相同或不同，代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷氧基基团；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；任选以一个立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋体的形式，或者以任何混合比率的至少两个立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)，或其相应的盐，或其相应的溶剂化物的混合物的形式；所述1,4-加成反应的操作是本领域技术人员众所周知的并且优选在催化剂如碘化铜和非极性基质如例如Et20存在下进行。在该1,4-加成中的试剂可以是金属的或非金属的。优选地，该试剂是金属的。优选的金属试剂的实例为Y-Li和Y-Mgx,其中Y代表CH2基团、C-R"R^基团、CH-(C=0)-R16、CH-(S02)-R"基团、CH-(S02)-NR18R18a基团或CH-(OO)-忖111811183基团；并且取决于配基Y,x是指Mg的原子价。包含Y和Z形成的饱和键(Y-Z)的通式(Ib)化合物的一般方案在下述方案(II)中给出方案(II)在上述方法中，敏感基团或试剂的保护是必需的和/或想要的。常规进行r、、、'、p、、'-'、-、、如果通式(n化合物本身以立体异构体混合物的形式获得，尤其是以对映异构体或非对映异构体的形式，所述混合物可以通过本领域技术人员已知的标准操作分离，例如色语法或用手性试剂分段结晶。如果存在手性中心，化合物可以外消旋形式制备，或者通过对映专一性合成或拆分来制备单一的对映异构体。通式u)化合物、其相应的立体异构体，或其相应的盐的溶剂化物，优选氢氧化物，也可以通过本领域技术人员已知的标准操作获得。如果需要，本发明的通式(I)化合物、其相应的立体异构体、或盐、或溶剂化物或任何中间体可以通过本领域技术人员已知的常规方法，例如色语法或重结晶进行纯化和分离。优选的是本发明的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行和/或所述反应温度为20°C~120°C,优选60°C~100'C，更优选75°C95'C和/或所述反应时间为lh~48h,优选12h24h和/或Co2(CO)8在所述反应中任何时间加入。更优选的是本发明的方法，其中前面的步骤A)中，在4°C~ioo'c温度下，通式(m)化合物和Co2(CO)8在有机溶剂中溶解/混悬并搅拌0.5h~4h,然后在步骤B)中，在20°C~IO(TC下通式II化合物与Pauson-Khand添加剂一起加入并搅拌lh~48h。(其中Z具有上述含义)，N-R(II)(其中R1具有上述的含义)更优选的是本发明的方法，其中所述通式II化合物和/或Pauson-Khand添加剂溶解在有才几溶剂中，然后在步骤B)加入到所述通式III化合物。更优选的是本发明的方法，其中所述有机溶剂为卣代的和/或脂肪族的，优选为囟代的和脂肪族的，最优选为1,2-二氯乙烷。更优选的是本发明的方法，其中在步骤A)中.所述反应温度为l(TC~40°C，优选20。C3(TC，最优选室温和/或所述反应时间为0.75h~12h,优选lh4h,最优选1.5h~2.5h。更优选的是本发明的方法，其中在步骤B)中.所述反应温度为50。C~120。C,优选60。C~90。C，最优选75。C~85'C或室温和/或.所述反应时间为6h~48h，优选12h-36h，最优选18h24h。更优选的是本发明的方法，其中所述通式III化合物和所述通式II化合物以等摩尔量±20%反应。更优选的是本发明的方法，其中所述通式III的化合物、所述通式II的化合物和Co2(CO)8以等摩尔量±200/0反应。更优选的是本发明的方法，其中所述Pauson-Khand添加剂选自胺N-氣化物类(R3NO)4-曱基吗啉N-氧化物.三曱胺N-氧化物胺类环己胺.节胺.a-曱基千胺环辛胺.磷化氢-氧化物类(R3PO)三丁基氧膦亚砜类(R-SO-R).二甲基亚砜.(_)-曱基-对-曱苯基亚砜二烷基硫醚类(R-S-R)正-丁基曱基硫醚曱基苯基疏醚叔-丁基曱基硫醚十二烷基甲基硫醚.4-曱基吗啉N-氧化物.曱基苯基硫醚环己胺.二甲基亚砜氧化三辛基膦环戊胺反式-l，2-二氨基环己烷2-氨基丁醇；优选自4-甲基吗啉N-氧化物'三曱胺N-氧化物环己胺.千胺■ot-甲基千胺.环辛胺三丁基氧膦'二曱基亚砜.(_)-甲基-对-甲苯基亚砜正-丁基甲基硫醚甲基苯基硫醚叔-丁基甲基疏醚十二烷基甲基硫醚4-曱基吗啉N-氧化物甲基苯基疏醚环己胺.二曱基亚砜.氧化三辛基膦环戊胺；更优选自.4-甲基吗啉N-氧化物曱基苯基硫醚环己胺.二甲基亚砜氧化三辛基膦环戊胺；最优选环己胺.二曱基亚砜氧化三辛基膦环戊胺Pauson-Khand反应中的添力口剂如文献中所述，下列添加剂已经在Pauson-Khand反应中用作启动子。(在此课题中的综述，参见例如CoordinationChemistryReviews,188(1999),297-341.Tetrahedron,56(2000)，3263-3283)胺N-氧化物类(R3NO)实例4-曱基吗啉N-氧化物三甲胺N-氧化物胺类实例环己胺千胺a-曱基千胺环辛胺和其它...(参见例如Synlett1999，6，768-770.Chem.Eur.J.2001,7(8),1589-1595.)磷化氢-氧化物类(R3PO)三丁基氧膦(在超声辐射条件中)(参考文献JournalofOrganometallicChemistry,354(1988)233-242.亚砜类(R-SO-R)二曱基亚砜(_)-曱基-对-曱笨基亚砜二烷基石危醚类(R-S-R)实例正-丁基曱基硫醚甲基苯基硫醚叔-丁基甲基硫醚十二烷基曱基硫醚和其它...(参见Synlett1999,6,771-773.Org.Biomol.Chem,,2005,3，2396-2398.)更优选的是本发明的方法，其中制备所述通式I化合物其中W代表烷基-芳基基团，其中烷基基团和/或芳基基团任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代CM烷基基团、直链或支链Cw烷氧基基团、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、(C=0)R'、SR'、SOR'、S02R'、NHR'、NR'R",其中各取代基的R'和任选R"独立地代表直链或支链CL6烷基基团并且其中芳基基团可以与另一个任选至少单-取代的单-或多环环体系缩合；二苯甲基基团，其任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代d-4烷基基团、直链或支链d-6烷氧基基团、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH或SH;Z代表C-R6;和/或R6代表氢；直链或支链d-6烷基基团，其任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、,;芳基基团，其任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代CM烷基基团、任选至少单-取代的苯基基团、直链或支链d-6烷氧基基团、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、(C=0)R'、SR'、SOR'、S02R'、N(C=0)-OR'、NHR'、NR'R"，其中各取代基的R'和任选R"独立地代表直链或支链C卜6烷基基团；烷基-芳基基团，其中烷基基团和/或芳基基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代CM烷基基团、直链或支链Cw烷氧基基团、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、(C=0)R'、SR'、SOR'、S02R'、NHR'、NR'R"，其中各取代基的R'和任选R"独立地代表直链或支链d-6烷基基团；或三甲基硅烷基。最优选的是如上所述的通式(I)化合物的合成，所述化合物选自[1]2-苄基-5-苯基-(3a,6a-顺)-1,2,3,3&-四氪环戊二烯并吡咯-4(6aH)-酮，5-苯基-2-((S)-1苯乙基)-(3a,6a-顺)-1,2,3,3&-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮,吡咯-4(6aH)-酮,2-苄基-5國(4-氟笨基)-(3a,6a-顺)-1,2,3,3&-四氢环戊二烯并[(:]吡咯-4(6aH)-酮,2-苄基-5-(4-乙基苯基)-(3a,6a-顺)-l,2,3，3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮,2-爷基-5-(2-氯笨基)-(3a，6a-顺)-1,2,3,3&-四氢环戊二烯并[(:]吡咯-4(6aH)-酮，2-苄基-5-(4-氯苯基)(3a,6a-顺)-1,2,3，33-四氢环戊二烯并[0〗吡咯-4(6aH)-6同，2-爷基-5-(3-氯苯基)-(3a,6a-顺)-1,2,3，3&-四氢环戊二烯并吡咯-4(6aH)-酮，吡咯-4(6aH)-酮，2-千基-5-(联苯-4-基)-(3a,6a-顺)-l,2，3,3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮,2-苄基-5-(4-叔丁基氨基甲酸酯苯基)-(3a,6a-顺)-1,2,3,3a-四氢环戊二烯并[cp比咯-4(6aH)-酮，2-苄基-5-丁基-(3a,6a-顺)-1，2，3，3&-四氢环戊二烯并[(:]吡咯-4(6aH)-酮，2-二笨曱基-5-笨基-(3a，6a-顺)-1,2,3,3&-四氢环戊二烯并[(:]吡咯-4(6aH)-酮，2，5-二T基-(3a,6a-顺)-l，2,3,3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮，2-(4-氟千基)-5-苯基-(3a,6a-顺)-l,2，3，3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮,2-千基-5-(三甲基硅烷基)-(3a,6a-顺)-l，2,3,3a-四氬环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮，2-节基-(3a,6a-顺)-1,2,3,3&-四氢环戊二烯并吡咯-4(6aH)-酮，或2-节基-5-叔丁基-(3a,6a-顺)-1，2，3,33-四氢环戊二烯并吡咯-4(6aH)-酮，任选以一个立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物的形式，或者以任何混合比率的至少两个立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)，或其相应的盐，或其相应的溶剂化物的混合物的形式；许多通式(I)化合物以及下面给出的，其立体异构体、相应的盐以及相应的溶剂化物对a受体具有高亲合力，即它们是选择性cr受体的配体并且在这些受体上作为调节剂，例如拮抗剂、反向激动剂或激动剂。下面给出的这些通式(I)化合物、其立体异构体、其相应的盐以及相应的溶剂化物是毒理学上可接受的并且因此适合作为药物有效成分用于制备制剂。一种优选的药物可接受的形式为晶体形式，包括在药物组合物中的这种形式。对于盐和溶剂化物，添加的离子和溶剂部分也必须是无毒的。本发明的化合物可存在不同的多晶形式，本发明旨在包括所有这些形式。在本发明的一个实施方案中，制剂用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病。在本发明的一个实施方案中，制剂用于预防和/或治疗一种或多种选自下列的病症腹泻，脂蛋白症，偏头痛，肥胖症，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括可卡因、苯丙胺、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫，中风，应激，癌症或精神病症状，尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。在本发明的一个实施方案中，制剂用于预防和/或治疗一种或多种选自下列的病症甘油三酯水平增高、乳糜微粒血症、血(3脂蛋白异常、高脂蛋白血症、高脂血症、混和性高脂血症、高胆固醇血症、脂蛋白症、高甘油三酸酯血症、散发性高甘油三酸酯血症、遗传性高甘油三酸酯血症和/或血(3脂蛋白异常。在本发明的另一个实施方案中，制剂用于预防和/或治疗一种或多种选自下列的病症疼痛，优选神经性疼痛、炎性疼痛或其他涉及异常性疼痛和/或痛觉增敏的疼痛病症。所述制剂还可以包含一个或多个上文给出的通式(I)化合物、其立体异构体、其生理学上可接受的盐或其生理学上可接受的溶剂化物的任何组合。本发明的另一方面是以下物质用于制备调节CT受体的制剂，优选用于预防和/或治疗阿尔茨海默氏病的应用至少一个作为适当的有效成分的上文给出的通式(I)化合物，任选以一个立体异构体的形式，优选对映异构体或非对映异构体，外消旋物的形式，或者以任何混合比率的至少两个立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)，或其相应的盐，或其相应的溶剂化物的混合物的形式，并且任选一个或多个可药用的辅料。本发明的制剂可以是适于应用于人类和/或哺乳动物的任何形式，优选地人类包括婴儿、儿童和成人，并且可以通过本领域技术人员已知的标准操作制备。制剂的组合物根据给药途径可以改变。本发明的制剂可以例如与常规可注射的液体载体，如水或适当的醇类组合非胃肠给药。此类可注射的组合物可以包含常规的注射用药用辅料，如稳定剂、增溶剂和緩冲剂。这些制剂可以例如肌内、腹膜内或静脉注射。固体口服组合物(与其液体口服组合物相比其是优选的)可通过混和、充填或压片的常规方法制备。重复混和操作可用于将活性剂分布在那些使用大量填充剂的整个组合物中。这类操作在本领域中是常规的。片剂可例如由湿法或干法制粒制备，并根据在通常药物实践中公知的方法任选包衣，尤其是使用肠溶衣进行包衣。采用诸如西班牙和美国药典及类似参考文件中所描述或指出的标准方法制备所提及的制剂。本发明的制剂也可以制备成可口服给予的固体或液体形式的组合物，其包含一个或多个生理学相容的的载体或辅料。这些组合物可包含常规组分例如粘合剂、填充剂、润滑剂和可接受的润湿剂。为了立即或延迟释放，组合物可以采取任何方便的形式，例如，片剂、丸剂、胶嚢、锭剂、水或油溶液、混悬液、乳剂或使用前适于用水或其它适当的液体介质重制的干粉形式。口服给药的液体形式还可以包含一定的添加剂，例如增甜剂、芳香剂、防腐剂以及乳化剂。还可以制备口服给药的非水液体组合物，该组合物包含可食用油。此类液体组合物可以方便地以单元剂量包于例如，明胶胶嚢中。本发明的组合物也可以局部或经由栓剂给予。人类和哺乳动物的日剂量可以改变，其取决于各自物种的基础因素或其它因素，如年龄、性别、体重或疾病程度等。人的日剂量可优选在每天一次或多次摄取期间给予1~2000，优选1~1500,更优选1~1000毫克有效成分。本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包含给予受试者至少一个如上所述的通式(I)化合物，并且给予受试者任选至少一个另外的活性物质和/或任选至少一个辅助物质。本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗以下病症的方法腹泻，脂蛋白症，偏头痛，肥胖症，甘油三酯水平增高，乳糜微粒血症，血p脂蛋白异常，高脂蛋白血症，高脂血症，混和性高脂血症，高胆固醇血症，脂蛋白症，高甘油三酸酯血症，散发性高甘油三酸酯血症，遗传性高甘油三酸酯血症和血P脂蛋白异常，关节炎，高血压，心律失常，溃疡，学习、记忆和注意力缺陷，认知病症，神经变性疾病，脱髓鞘性病，对包括可卡因、苯丙胺、酒精和尼古丁在内的药物和化学物质成瘾；迟发性运动障碍，缺血性中风，癫痫，中风，应激，癌症或精神病症状，尤其是抑郁、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫疾病。所述方法包括给予所述受试者至少一个如上所述的通式(I)化合物以及给予所述受试者任选至少一个另外的有效成分和/或任选至少一个辅助物质。本发明的一个优选实施方案涉及一种预防和/或治疗以下疾病的方法甘油三酯水平增高、乳糜微粒血症、血(3脂蛋白异常、高脂蛋白血症、高脂血症、混合高脂血症、高胆固醇血症、脂蛋白病症、高甘油三酸酯血症、散发性高甘油三酸酯血症、遗传性高甘油三酸酯血症和/或血(3脂蛋白异常。本发明优选的其它方面涉及利用Pauson-Khand反应的制备方法，其特征在于，在Pauson-Khand反应中使用的添加剂为氧化三辛基膦或环戊胺，优选氧化三辛基膦。这些添加剂从未4皮用作Pauson-Khand反应的添加剂但却产生了令人吃惊地好的结果。如上所述的Pauson-Khand反应是本领域任何技术人员众所周知的从课本上得知的化学反应。参考文献包括下述文献，其通过引用全部包含在本说明书中CoordinationChemistryReviews,188(1999),297-341;Tetrahedron,56(2000)，3263-3283;Synlett1999,6,768-770;Chem.Eur.J.2001，7(8),1589-1595;JournalofOrganometallicChemistry,354(1988)233-242;Synlett1999,6,771-773;Org.Biomol.Chem.,2005,3,2396-2398.对于本发明笫一方面(通式I化合物的制备方法)，上文所迷的Pauson-Khand反应的所有反应条件也适用于该反应(如果需要修改)。该反应条件尤其涵盖.所述反应在有机溶剂中进行和/或所述反应温度为20°C~120°C,优选60°C~10(TC,最优选75'C95'C和/或所述反应时间为lh~48h,优选12h24h和/或Co2(CO)8在所述反应中任何时间加入和/或所述有机溶剂为卣代的和/或脂肪族的，优选为卣代的和脂肪族的，最优选为1，2-二氯乙烷和/或.所述反应温度为50°C~120°C,优选60。C~90°C,最优选75。C~85'C或室温和/或所述反应时间为6h~48h,优选12h36h,最优选18h24h。以下实施例帮助举例说明本发明。这些例子通过实施例单独提出并且不限制本发明的一般精神。实施例Pauson-Khand加成物合成的一般操作。向乙炔(l.l当量)(通式III(见上文))的1,2-二氯乙烷溶液中加入Co2(CO)8(1.1当量)并且在室温下搅拌混合物2小时。加入吡咯啉(1当量)(通式II(见上文和下文不同的实施例0))的1,2-二氯乙烷溶液和添加剂(二甲基亚砜或环己胺)(3.5当量)，并且在83。C将混合物加热20小时。反应混合物通过硅藻土过滤并用CH2C12洗涤。浓缩滤液并且粗品通过快速色语法纯化。成功试验了另外的添加剂氧化三辛基膦和■环戊胺。中间体(根据通式II)的合成实施例0:l-千基-3-吡咯啉根据下列公开的方法进行细微的修改合成l-节基-3-p比咯啉a)EP0985664,b)SyntheticCommunications13(13)，1117-1123(1983)。向顺-l,4-二氯-2-丁烯(0.76g,5.77mmo1)的于5'C冷却的无水二氯甲烷(4ml)溶液中，逐滴加入千胺(3.75g,34.66mol)。混合物在5。C下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌24小时。将白色固体过滤并用二氯甲烷洗涤。在0。C冷却滤出物，并加入HC137%(0.6ml)。过滤得到的白色固体并用二氯曱烷洗涤。浓缩滤液得到桔色油状物，其通过快速色语法纯化硅胶，己烷乙酸乙酯(1:1)，得到产物(0.76g,82%),为黄色油状物。,HNMR(400MHz,CDCI3):6(ppm)7.38-7.21(m5H>,5.78(s,2H),3.80《s,3H),3,81《s,2H),3,46(s,4H)."C隨R(75MHz,CDCI3)S(ppm》139.67>128.69,128,34,127.78,126邻，60.40,59,70.实施例O-A:-(4-甲氧基节基)-3-吡咯啉向1,4-二甲基疏酰基-2-丁烯(2.15g，11.64mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中逐滴加入4-甲氧基千胺(6ml，44.24mmo1)，并且在室温下搅拌溶液20小时。过滤固体并将滤液用水(2x30ml)洗涤，用Na2S04干燥、过滤并浓缩。粗品通过快速色谱法純化硅胶，梯度从己烷乙酸乙酯3:1至1:1，得到产物U.4g，63%)，为黄色油状物。1HNMR{400MHz，CDCI3):8(ppm)7,29(d,J-8,5Hz,2H),6.87(d,J-8.5Hz,2H),5.79($,2H)'3.的(s,3H),3.76(s,2H)'3.48(s,4H)."CN狄R(75MHz,CDCI3)8(ppm)158.83,131,85,129,幼,128.03,114,31,59.69,59.56,55.23.实施例O-B:1-((S)-ot-甲基千基)-3-吡咯啉根据下列公开的方法进行细微的修改合成1-((S)-a-甲基千基)-3-外匕咯啉a)EP0985664,b)SyntheticCommunications34(23)，4421-4430(2004)。向1，4-二甲基硫酰基-2-丁烯(0.52g，2.86mmol)的二氯曱烷(10ml)溶液中加入(S)-a-甲基节胺(1.31g,10.87mmo1)并且在室温下搅拌溶液20小时。将得到的固体过滤，并将滤液用水(2x30ml)洗涂，用Na2S04干燥、过滤并浓缩。粗品通过快速色语法純化硅胶，梯度从己烷至己烷:乙酸乙酯1:1，得到产物(0.45g，90%),为黄色油状物。'HHM共<400MHz,CDCJ3):8(ppm)7,42-7,25(m,5H),5>80(s,2H),3.53(q,J-6.5Hz,1H),3.44(m,2H),3.36(m.2H).1.44(d,风5Hz,3H)."C,R<75MHz,CDCb)S(ppm)145.90,128.47,12737,127,28,12707,65.30,58,55,23,50.实施例0-C:1-(二苯曱基)-3』比咯啉向氨基二苯基曱烷(9.70g,51.46mmol)的二氯曱烷(6ml)溶液中加入顺-l,4-二氯-2-丁烯U.18g，9.02mmol)。混合物在室温下搅拌20小时。将白色固体过滤并用二氯甲烷洗涤。在O'C冷却滤出物，并小心加入HCl37%(2.5ml),并将混悬液搅拌过夜。过滤得到的白色固体并用二氯甲烷洗涤，并且滤出物用饱和NaHC03溶液、水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。粗品通过快速色谱法纯化硅胶，梯度从二氯甲烷至二氯甲烷甲醇4%，得到产物(0.90g,43%),为白色固体。M.p.90-91。C。，HNMR(400MHz,CDC!3》:5(ppm)7.54《d,J7Hz,4H),7.31(t,J-7Hz,4H〉,7.19(t，>7Hz,2H),5.81(s,2H),4.62(s'1H>,3,43(s,4H)."CNMR(7SMHz,C0C13)S(ppm)144,12,128,56,127.62,127,50，127.00,76,00,59,37.实施例O-D:1-(4-氟千基)-3-吡咯啉向顺-l,4-二氯-2-丁烯(0.50g，3.8mmo1)的于O'C冷却的无水二氯曱烷(4ml)溶液中，逐滴加入4-氟节基胺(2.94g，22.8mol)。在0。C下搅拌混合物10分钟，然后在室温下搅拌24小时。过滤白色固体并用二氯甲烷洗涤。滤出物在O'C下冷却并加入HC110。/。至pH值为微酸。过滤得到的白色固体并用二氯曱烷洗涤。浓缩滤液并且通过快速色谱法纯化残余物硅胶，己烷乙酸乙酯(l:l)，得到产物(353mg,52%),为黄色油状物。，HNMR《400MH之，CDC裂3):S(ppm)7.31《m,2H)'6,99《mf2H〉，5.78(s,2H),3,77(s,2H)>3.邻<s,4H)."CNMR<75MHz,CDC，3)S(ppm》161,91(d,Jc产243Hz),135,41,13(X14(d.JCF-8Hz),127.78,115.05<<J,JGr^21Hz),59.59.59.52.WS(￡S+)m&:178.1(M+H*》实施例1:2-千基-5-苯基-(3a,6a-顺)-1,2,3，3&-四氢环戊二烯并吡咯-4(6aH)-酮。由苯乙炔(5.0g,48.3mmo1)、Co2(CO)8(16.5g,48.3mmo1)、l一爷基-3-p比咯啉(7.0g,43.9mmo1)、二甲基亚砜(12.0g,153.8mmo1)和1,2-二氯乙^(200ml)。纯化硅胶，梯度从二氯甲烷至二氯甲烷曱醇1%，得到产物(5.9g，46%)，为黄色油状物。1HMMR(400MHz,CDCI3》57,72{m，2H),7.郎(d,J4Hz,1H》>7.407,1&《m,8H〉，3、49'3.63(AB体系'2H),3,36(m.1H),3,19《d,J9Hz.1H》，么糾《m,1H),2.83(cl,J豕SHa:,1H)，2.43(t,J豕9H;^1H),2、37《f,J的Hz,1H),t3C,R《75MHz,CDCb)fi(ppm)208,64,159.74，143.79,138.30,131、47，128,4S,128、加，128,34,128,18,站力1，56.73,55.89，5d.24,MS《El"m/s:289,14(WT).实施例2:5-苯基-2-((S)-l-苯乙基)-(3a,6a-顺)-l，2,3，3a-四氪环戊二烯并[c]p比咯-4(6aH)-酮。由苯乙炔(37mg,0.35mmol)、Co2(CO)8(121mg，0.35mmo1)、l-(S)-a-曱基-节基-3-p比咯啉(56mg,0.32mmo1)、二曱基亚砜(72pl，l.Olmmol)和1,2-二氯乙烷(2ml)。纯化硅胶，梯度从二氯曱烷至二氯曱烷:曱醇1%，得到产物(70mg,71%)，为黄色油状物，为两个非对映体的混合物(1:1)。1HNMR(400MHz,CDCI3>:&(ppm)7.76-7.71(m，4H)，7.70(J,J-3Hz'1H),7.59(d，J-3Hz,1H)，7.44-7.16(m,16H),3.41(d，J-9Hz)，3.38(m,1H),3.28(m,1H)，3.21(q,J-6,5Hz,1H)，3.18(q,J-6.5Hz'1H)，3.01(d，J-9Hz，1H)，2.96(m，1H),2.94(d,J-9Hz，1H)，2.88(m，1H),2.63(d,J=9Hz，1H)，2.42(m，2H),2.31(t，J-9Hz,1H),2.21(t，J=9Hz，1H)，1.30(d'J-6.5Hz，3H),1.29(d,J-6.5Hz,3H),13CNMR(75MHz，CDCI3)&(ppm)209.33,208.88,160.05，159.82,143.72，143.60，131.51,128.89,128.50,128.37,128.31，128.27,127.93，127.92,127.16,127.14，126.90,126.88,126,84，126.20,64.31,64.13,55.53，55.28，55.16，54.44,50.11,50.03'42.39，42.27，41.74,23.07,22.65.MS(EI+>m/z:304.15(M+H".实施例3:2-(4-曱氧基节基)-5-苯基-(3a,6a-顺)-1,2,3>四氩环戊二烯并[c]p比咯-4(6aH)画酮。由苯乙炔(930mg，8.93mmol)、Co2(CO)8(3.0g,8.93mmo1)、1-(4-曱氧基)-苄基-3-吡咯啉(1.3g,6.86mmo1)、二甲基亚砜(2.1g,27.47mmo1)和1,2-二氯乙烷(30ml)。反应时间48小时。纯化硅胶，梯度从二氯曱烷至二氯曱烷甲醇1%，得到产物(985mg，45%),为黄色油状物。M站R(400MHz,CDCb):8(ppm>7.76^7J1《m,2H),7.郎(d,J4H2>1H),7,42-7'31《m,3H),7,12《<3,J-87Hz,2H),,<d.械7Hz'2H),3-78(s,3H)'3,57-3.44《AB体系，2H》，3.37{m,1H),3,17(d>J9H2,1H),2.9S(m,1H》，2.82《d,J9HJ,1H〉，2.42(1,J:9H之,1H》,2.36(t,J-9Hz,tH),"CNMR(75MHz,CDCi3》S(ppm》209.07,1幼.8,158.$3.143,70,13識130,42,129,66,12线127,14,113,53,5S,25,55，77,55、1S,50*22,42,邻，MS《El"m/2:319.15《W),实施例4:2-千基-5-(4-氟苯基)-(3a,6a-顺)-l,2,3,3a-四氪环戊二烯并[cp比咯-4(6aH)-酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>由l-乙炔基-4-氟苯(151mg，1.25mmo1)、Co2(CO)8(472mg,1.38mmo1)、l-节基-3-吡咯啉(200mg，1.25mmo1)、环己胺(436mg,4.39mmol)和1,2-二氯乙烷(20ml)。纯化硅胶，己烷乙酸乙酯(l:l),得到产物(126mg,33%),为黄色油状物。，HNMR(400MHz,CD03):S(冲m)7'75^7.71《m,2H),7,63(d,J豕3H2.1H》，7'29-7,24(m,3H》>7-21(m.2H)，7,07(m,2H),3唇3-幼(A8体系'2H),,<rn,1H),3'19(el,J=9Hz,2,94(t,1H),2.64(d,J9Hz,1H),2.43(t,sf坊袋Hz,1H>,2,37(〖,J-9Hz,1H),"C柳共(75,,CDCI3)5(ppm)幼8、貌，1歸《1幼.37'W2,72,138、28,128,99,128,31,128,45,128,24,128.19,126.94,115,41,115.19'58,31,邻,的，55、87,50.化,<42,33,HRMS(gS*》m/z:计算後Q^H相MOF(M+H。308、1451:实測傲308.1446实施例5:2-爷基-5-(4-乙基苯基)-(3a，6a-顺)-l,2，3,3a-四氢环戊二烯并[c]p比咯-4(6aH)-酮。由l-乙基-4-乙炔基苯(168mg,1.25mmol)、Co2(CO)8(472mg,U8mmo1)、l-节基-3-p比咯啉(200mg，1.25mmo1)、环己胺(436mg,4.39mmol)和1，2-二氯乙烷(20ml)。纯化硅胶，己烷乙酸乙酯(l:l),得到产物(40mg,10%)，为黄色油状物。，HN袖R《400MHz,CDCb):S(ppm》7,65(n,,2H》，7、61(d,J3Hz,1H)>7,297、17{m,7H),3,64-3,49(AB体系，2H),3,36(m,1H),3,19<d,1H),2.94(m,1H>,2,83(d,J-9Hz,1H),2-储(Cj(J-8.5H^2H),2,44(I,J-9Hz,1H》，2.37仏J-9H2:,1H),1-24(t.J8,5Hz,3H》"CNWR(75MHz,COCb)S《ppm)209,17,f59,0A144鄉，143,73,138,49,128,45,128,19,127,90,127,16,126,89,幼.郎，郎,衫9,郞.03,50,27,42.59，28,70,15.54.H柳S(ES"nn/z:计算值C投HwNO(險H》3化，8;实測值318,化54.实施例6:2-千基-5-(2-氯苯基)-(3a,6a-顺)-l,2，3,3a-四氬环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮。由l-氯-2-乙炔基苯(171mg，1.25mmo1)、Co2(CO)8(472mg，1.38mmo1)、1-卡基-3-<"比咯啉(200mg,1.25mmo1)、二甲基亚砜(343mg,4.39mmol)和1,2-二氯乙烷(20ml)。纯化硅胶，己烷乙酸乙酯(l:l),得到产物(128mg，32%),为黄色油状物。*HN柳《400歐COC邻各(,)7,郎(d,^3Hz，1H).7.4^7.18(m<9H》,3,68-3,44(A8体系,2H),3.46(m,1H),3,20(d,J,z,稀2,94(m,1H),2,86《d,J忠9Hz,1H),2,460,J的H之，1H),2,38(t^9Hz1H),WCN站R《75MHz,CDCb)8(ppm》208.26,163.70,143,22,138,63,133,05,130,80,129*80,129,25,128,29,1幼.18'126.49,58,73,56.95,5$.郎*49,17,43.37、HR稱S保S+)m/z:计算值C扣hUNOCI324,11幼;实測值324.1140'实施例7:2-卡基-5-(4-氯苯基)-(3a,6a-顺)-l,2,3，3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮。由l-氯-4-乙炔基笨(171mg,1.25mmo1)、Co2(CO)8(472mg,1.38mmo1)、l-千基-3-吡咯啉(200mg,1.25mmo1)、二甲基亚砜(343mg,4.39mmol)和1，2-二氯乙烷(20ml)。纯化硅胶，己烷乙酸乙酯(l:l),得到产物(148mg，36%),为黄色油状物。1HMMR(400MHz,CDCb):S<ppm)7>74(m,1H》>7,诉《d,J3Hz,1H>,7,83(m，1H),7'32-7.19<m,7H),3'63"3,50(A8休系i,2H),3.381H),3,19《d,J均H二1H).2邻(m,1H),2加(d,J9H2,1HK2,43(t,J*9Hz,1H》,2.33(t,>载1H)<"CN鹏(7SMH2，COC,3>S(ppm〉208.53,160,63,142.63.138.30,134.36,133.21,12袋.幼，128.48,128,26,127.24,127,00，125,33,56,87,55,84,50,27，42、69,HRMS(右S寺》m/z:计算值C2oH,sNOCI<M+H*》:324,1155:实測值324.114《实施例8:2-千基-5-(3-氯苯基)-(3a,6a-顺)-l，2,3,3a-四氢环戊二烯并[c]p比咯-4(6aH)-酮。由3-氯-l-乙炔基苯(171mg,1.25mmo1)、Co2(CO)8(472mg,1.38mmo1)、l-爷基-3-吡咯啉(200mg,1.25mmo1)、二甲基亚砜(343mg,4.39mmol)和1,2-二氯乙烷(20ml)。純化硅胶，己烷乙酸乙酯U:1)，得到产物(143mg,35%)，为黄色油状物。,HN站共(400MHz,COCfe):S《叩m)7.69(m,2H)，7,67(d，J=3Hz,1H),7,36(m,2H>,7.26-7,18(m,5H)，3,643,加(AB体系，2H),3.37(m,1H》，3,19(d,J菜9H^1H),2、94(m,1H),2,85(cJ'>9Hz,1H〉,2,44(t,J豕9l"k,1H),2.38(i,J=9Hz,1H),"CWMR(75CDOj)5《ppm)208,78,15&$3,142,67,138,31,134.36,129,89,128,幼，128,47,128.22,126,97，58,92,55.86,50,24.42,64.H柳S,S"m/z:计算值C加H化NOCI(M+hO:324,1155:实測值324.1150、实施例9:2-千基-5-(4-甲氧基苯基)-(3a,6a-顺)-1,2,3>四氬环戊二烯并[c]p比咯-4(6aH)-酮。由l-乙炔基-4-甲氧基笨(166mg，1.25mmo1)、C。2(CO)"472mg,1.38mmo1)、l-千基-3-p比咯啉(200mg，1.25mmo1)、二甲基亚砜(343mg,4.39mmol)和1，2-二氯乙烷(20ml)。純化硅胶，己烷乙酸乙酯(l:l),得到产物(166mg,41%),为黄色油状物。1HNMR<400MHz,CDCI3):S(ppm》7,71械>8*5Hz,2H),7,幼(d,>3Hz,1H),7,29-7,19(m,5H〉,,(<i,风5Hz,2H),3*83(s,3H),(AB体系,3,36《m.1H),3>18(d,J-9Hz,1H),2.94《"、,1H),2,83(d,J-载1H》>2.42(t,1H),2.3S(t,J-9Hz,1H》."CNM共(75MHz,COCt3)S(ppm》2的,3S,1效,^，157,98，143,09,1幼,43，128、4,128.43,126.90,124.12,"3.81,59.00,58,84,S6,08'55>幼，60、26,42.49.HRMSm/2:i十算值C^H^NOa(M+H，):320,1651;实測植320.1649.实施例10:2-爷基-5-(联苯-4-基)-(3a，6a-顺)-1,2,3,3&-四氩环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮。由4-乙炔基-l,l'-联苯(246mg，1.38mmol)、Co2(CO)8(472mg,1.38mmo1)、1-千基-3-败咯啉(200mg,1.25mmo1)、二甲基亚砜(343mg,4.39mmol)和1,2-二氯乙烷(20ml)。纯化硅胶，己烷乙酸乙酯(2:1)，得到产物(163mg,35%)，为黄色油状物。,H,ft(柳,CO卿:S(,)7,82(m,2H),7,71{d,J3Hz,1H),7,64*7,59(m,4H),7,477,20《m,8H》,3:65-3.50(A8体系,2H),雄(m,1H),3,21沐>9H2,1H),2,97(m,1H),2,85《d,J-飽2,1H),2.45(t,J-9Hz,1H),2,39(t,J:靴1H),"CN站共(75MHz,CDCI3〉S(ppm>209、10,1幼.6S,143,40,141,21,136,43,131.80,130,46,128,78,128.46,128.22,127.58,127,41,127.10'127,05,126,94,58、幼,56,91,50.32,42.70.HRM$m/z:计算後'C^H^MO(M+H"》3胡18幼;实測後实施例11:2-千基-5-(4-叔丁基氨基曱酸酯苯基)-(3a,6a-顺)-l，2,3,3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)國酮。由4-乙炔基-Boc-笨胺(202mg,0.93mmo1)、Co2(CO)8(319mg,0.93mmo1)、l-爷基-3-p比咯啉(135mg,0.84mmo1)、二曱基亚砜(232mg,2.96mmol)和1，2-二氯乙烷(14ml)。纯化硅胶，己烷乙酸乙酯(10:1),得到产物(50mg，15%),为黄色油状物。，HNMR(400MHz,CDOj):s(冲m)7,62(m,2H),t幼(d,扭3H2'1H),7,32'7J0(m,7H》,(AB体系，2H),3,27(m,1H),譜(d,>9Hz,1H),2.肪(m,1H),2,76(ci,>9H2,1H〉，(t,s^9H《1H)'2,29《t，1H)，1,45(s,9H),"CN站R(75MHz,COCb)8《ppm)215.15,，58.64,15260,，43.05,138.63,t幼,4t128.S5,127,86,126,95,126.64,126,21,118.14,$1,20,59,08,邻>81,然,03,50,34,42,36*28,38、MS《ES+》m/之:405.21(M+H*》，实施例12:2-爷基-5-丁基-(3a，6a-顺)-1,2,3,3&-四氢环戊二烯并吡咯-4(6aH)-酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>由1-己炔(26mg,0.31mmo1)、Co2(CO)8(U8mg,0.34mmo1)、l-千基-3』比咯啉(50mg,0.31mmo1)、二甲基亚砜(86mg，l.lmmol)和1,2-二氯乙烷(2ml)。纯化硅胶，己烷乙酸乙酯(1:1)，得到产物(45mg,53%)，为黄色油状物。，HNM共(400MHz,CDCb):3《ppm)7,30.7,1$(m<5H〉，7,11(m,W),3、613,46(A8休系，2H),3>23<m,线3,0(d,J均Hz,1H),(m,1H)'2,"(d.》9Hz,1H),2,3S(〖,J-9Hz,1H),2.28《t.J:SHz,1H),2,19《m,2H),1.50(m,2H),1.36(m,2H).0.92(t>池,3H>."C,R(75,,C)s(，)211,29,158.46,1邻,將,138.$2,128,38,128.13,126,84、$8,91,$6,67,55,98,49,19,43.03,29.83，24,42，22,28,13,83,MS(ES+>270、2(M+H、实施例13:2-二苯曱基-5-苯基-(3a,6a-顺)-1，2，3,3&-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>由苯乙炔(22mg，0.21mmol)、Co2(CO)8(90mg,0.26mmol)、l-卡基-3-p比咯啉(50mg，0.31mmo1)、二曱基亚砜(58mg，l.lmmol)和1,2-二氯乙烷(2ml)。纯化硅胶，己烷乙酸乙酯(10:1)，得到产物(16mg,21%),为黄色油状物。，HNMR<400MHz,CDCb):S(ppm)〃7(m,2H).7.67<d.扭3Hz,1H》，7,55-7.354H>,7.32-7."(m,9H>,4,17(s,1H>,3.34(rp,1H).3.16(d,J-9He,1H),(m,1H),2.80(d,J。9H二1H),2,31<m，2H),,3CNMR(75MHz,CDCI3>8{ppm)208.91,159-72,144,01,143.35,142.99,131.63,128.51,128.48,127、30,127-23.127,02,126.9S.74.38,56.0&'55,46,50.10,42,35.MS《ES+》m/2:386.2(M+H*).实施例14:2,5-二节基-(3a,6a-顺)-1,2,3,3&-四氢环戊二烯并吡咯-4(6aH)-酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>由3-苯基-l-丙炔(37mg，0.31mmoI)、Co2(CO)8(107mg,0.31mmo1)、l-千基-3-p比咯啉(50mg,0.31mmo1)、二曱基亚砜(86mg，l.lmmol)和l,2-二氯乙烷(2ml)。纯化硅胶，己烷乙酸乙酯(10:1)，得到产物(44mg,46%),为黄色油状物。，HNMR《400CDCI3》8(ppm)7,33《15《m,10H),7*01(dJ-3Hz,1H),3,55(A8sy$tem,2H》,3'49(AB体系,2H),3,23(m,1H》,3J0(cJ,J9Hz,1H),2.7$《m,1H》,2,70(d,J,z,稀2,36(t,JWHz,1H),2,25化J9Hz,1H》.t3CN柳(75MHz,CDCI3)S(冲f")210,51,160,12,148.32,138-59,1幼J0'128、43,128,犯，mil126.幼，126、18,58.84,56.71,55.77,49,21,43,13,31,13>MS《ES+)m/2:304.2(,,),实施例15:2-(4-氟千基)-5-苯基-(3a,6a-顺)-1,2，3，3&-四氢环戊二烯并[c]p比咯-4(6aH)-酮。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>由苯乙丈夹(29mg，0.28mmol)、Co2(CO)8(107mg，0.31mmo1)、1-(4-氟)千基-3-p比咯啉(50mg,0.28mmo1)、二甲基亚砜(77mg,Ummol)和1,2-二氯乙烷(2ml)。纯化硅胶，己烷:乙酸乙酯(5:1),得到产物(41mg,47%),为黄色油状物。1H,R(邻0歐CDC!3):S《,)7,72(d,J-7H之,2H》,7朋(d,J-3Hz,1H),7,41-7,31(m,3H》,7.15(m,2H),6>93仏风5Hz,2H>,3,58*3.4$<AB体系，2H》,3.37(m,州)，3,17(d,J-9他，1H),2,94(m,1H》,2,82(d,>9H2,1H),么40《t,J-9Hz,1H),2.3S{〖,J-9Hz,1H》,"CN站R(75MHz,CDC,"S(ppm》208,95,1$&5$,143.74,134.22,131.50,129,郞，159.8S,128,50,128、35,127.21,66.02,50.05,42>48,MS《ES*)m/z:308、2(M+H、实施例16:2-千基-5-(三甲基硅烷基)-(3a,6a-顺)-l，2，3,3a-四氢环戊二烯并[c]p比咯-4(6aH)-酮。由三曱基硅烷基乙炔(283mg,2.82mmo1)、Co2(CO)8(96mg，2.82mmo1)、l-千基-3-p比咯啉(300mg,1.88mmo1)、二甲基亚砜(588mg,7.53mmo1)和1,2-二氯乙烷U5ml)。纯化硅胶，梯度从二氯甲烷至甲醇8%，得到产物(150mg，28%)，为棕色油状物。,HMMR(400MHz,CDC!3):S(ppm)7*62(d,J-么6Hz,1H>,7.26《rtt,$H),3、W(A8体系，2H),3.35《m,1H),3.11《d,1H),2J9(<!,J-9H;^1H),2.74(m,1H》.2<37《m,2H),0.24(s,9H)."C柳R(75MHz^C)S《ppm)215.10,12,2'147.88,138,的，128,29,128,22,t26.秘，66.84'55.90,49<80,站,肪，-1.76.HRMS计算值M+H+:2挑.1627,現粥後2掷.1619、实施例17:2-千基-(3a,6a-顺)-1，2,3，3&-四氢环戊二烯并[(:]吡咯-4(6aH)-酮。向2-千基-5-(三曱基硅烷基)-1，2,3,33-四氢环戊二烯并[(:]吡咯-4(6aH)-酮(50mg,0.17mmo1)的甲醇(3ml)溶液中加入K2C03(25mg,0.17mml),并在室温下将混合物搅拌18小时。加入水并用乙酸乙酯萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，Na2S04千燥，过滤并浓缩。通过快速色镨法纯化硅胶，梯度从二氯曱烷至甲醇1%,得到产物(18mg，48%),为黄色油状物。，H,R(400麵,CDC，3):S《pprti》7,66《<k{,山4驗,J产5,6H2,1H),,站《饥SH》,6,24(dd,J，；1,7Hz,J^5.6Hz,1H》,3,55(A8体系，洲,3,3$(m,1H),3,10J-敗,1H),"9(d,J-9Hz,1H),2J3(m,1H》'2、35《m,2H),"CN站共《7SCDCI3)S(p拜》211<93,1筋抓13織134,92,"8、2各，SS,的,56.52,55.49.站,幼，45,58.HR站S计算值M+H,214,1232,观測值214,1230，实施例18:2-千基-5-叔丁基-(3a,6a-顺)-l,2,3,3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮。向3,3-二甲基-1-丁炔(29mg,0.34mmo1)的于(TC冷却的1,2-二氯乙烷(lml)溶液中加入Co2(CO)8(118mg,0.34mmol)，并且在0。C下将混合物搅拌15分钟，然后在室温下搅拌40分钟。加入1-苄基-3-吡咯啉(50mg,0.31mmo1)的1,2-二氯乙烷(lml)和二甲基亚砜(72^1，l.Olmmol)的溶液，并在83。C下将混合物加热20小时。反应混合物通过硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液并通过快速色语法纯化粗品硅胶，二氯曱烷，得到产物(llmg,13%),为黄色油状物。1HN鹏(400MHz,GDQ3):S《，)7,29-7-17(m,跳7.08说扭3Hz,1H),3，3,47(A8休系，2H),3.17(m,1H》'3,04(d,1H》，2.72《m,1H》，2>68(d,d-9Hz,1H》，2>35({,J9Hz,1H》，2,30(t,J-9Hz,1H),1>20{s,9H)<"CN站R(75MHiC,CDCb)S《PPm〉209.28,1郞.44'154,52,128>19,126.肪，58^9,紹>78,S0'23,42<00,31,72,28.33,.MS(日"m/2:269.17生物活性测试了本发明某些代表性化合物作为CT(CT-1和CT-2)抑制剂的活性。使用下列试验方案CT-1使用具有某些修改的(DeHaven-Hudkins等人，1992)所述的方法进行al-受体的脑膜制备和结合测定。简而言之，在10体积(w/v)的Tris-HCl50mM0.32M蔗糖、pH7.4的溶液中，使用KinematicaPolytronPT3000,在15000r.p.m.下将豚鼠的脑匀浆30秒。在4。C下，以lOOOg将匀浆物离心10分钟，收集上清液并在4。C下，以48000g再次离心15分钟。在10体积的Tris-HCl緩冲液(50mM,pH7.4)中重悬沉淀物，在37。C下孵育30分钟，在4'C下以48000g离心20分钟。此后，在新鲜的Tris-HCI緩沖液(50mM，pH7.4)中重悬沉淀物并在冰上储存直至使用。每一测定试管含有10pL的卩H](+)-戊唑辛(终浓度为OJnM)、900pL的组织混悬液，使最终测定体积为lmL并且最终组织浓度为约30mg组织净重/mL。通过加入终浓度为lpM的氟哌啶醇确定非特异性结合。在使用Schleicher&SchuellGF3362玻璃纤维滤纸[先在0.5%,聚乙烯亚胺溶液中浸渍至少1小时]快速过滤来终止反应前，将全部试管在37。C下孵育150分钟。然后使用4mL冷Tris-HCl緩沖液(50mM，pH7.4)洗涤滤纸4次。在加入闪烁鸡尾酒(scintillationcocktail)后，使样品平衡过夜。使用WallacWinspectral1414液体闪烁计数器，通过液闪光语、;去(liquidscintillationspectrometry)确定》文射4生结合量。通过Lowry等人(1951)的方法确定蛋白浓度。ct-2使用具有某些修改的如(Radesca等人，1991)所述的方法进行CT2-受体的结合研究。简而言之，在体积为10ml/g组织净重的冰冷的含有320mM蔗糖、pH7.4的lOmMTris-HCl(Tris-蔗糖緩沖液)中，使用Potter-Elvehjem匀浆器(500r.p.m.，10次)将I型ct受体(cr-l)敲除的小鼠的脑匀浆。然后，在4。C下，以1000g将匀浆物离心IO分钟，收集上清液。通过涡旋在2mL/g水冷的Tris-蔗糖緩沖液中重悬沉淀物并以1000g再次离心10分钟。在4。C下，以31000g将合并的1000g上清液离心15分钟。通过涡旋将沉淀物在3mL/g10mMTris-HCl中重悬，并将混悬液在25。C下保持15分钟。在以31000g离心15分钟后，通过温和Potter-Elvehjem匀浆化，将沉淀物重悬于容积1.53ml/g10mM、pH7.4的Tris-HCl中。测定试管含有10pL的卩H]-DTG(终浓度为3nM)、400jaL的组织混悬液(5.3mL/g，50mMTris-HCl,pH8.0),使其最终分析体积为0.5mL。通过加入终浓度为ljaM的氟哌咬醇确定非特异性结合。在使用Schleicher&SchudlGF3362玻璃纤维滤纸[先在0.5%聚乙烯亚胺溶液中浸渍至少1小时]快速过滤来终止反应前，将全部试管在25。C下孵育120分钟。使用5mL体积的冷Tris-HCl緩冲液(10mM,pH8.0)洗涤滤纸3次。在加入闪烁鸡尾酒(scintillationcocktail)后，使样品平衡过夜。使用WallacWinspectral1414液体闪烁计数器，通过液闪光镨法(liquidscintillationspectrometry)确定放射性的结合量。通过Lowry等人(1951)的方法确定蛋白浓度。参者文献DeHavervHudkins,D，L'L,C,Flei柳织.andF,Y.Ford-Rice,1992,"CharacterizationofthebindingoffHj《+)pertazocirwtoarecognftkms沐esinguineapigbra&f,Eur,丄Pharmacol.227,371-378.Radesca,L.W.D.Bow机andLDiPaoto,8凡deCosta,1991，SynthesisandReceptor8indingofEnan勤omericN,SubstrtutedcisN2*(3,4-Dichlorophenyl)ettiylh2"(1-pyrrolidinyl》cyctohexyla幽esasHigh-AffinityaReceptorUganda丄Med,Ctiem.34,3065-3074.Langa,F.,CodonyX.,TovarV.,UvadoA,,Gim^nez￡.，CozarP.,CanteroM.,Dor"!A,,HernandezP6fezR，Mo陽yX,,ZamanHkD,'Gu船rtX,,Montoliu2003,GenerationandphenotypjcanalysisofSigmareceptort萨(Sigma1)knockoutmice,EuropeanJournalofNeurosci的ce,Vol，18,2188-2196.Uwfy,O.H.,N,丄Rosebrough'A上.Farr,andR.丄Randall,1951,ProteinmeasurementwiththeFo督inphenolfeagent,丄级oLChem,193,265,得到的一些结果显示于表(I)中表(I)<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>权利要求1.一种利用Pauson-Khand反应制备通式(I)的取代双环四氢吡咯化合物的方法其中R1代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；任选至少单-取代的二苯甲基基团；(C＝O)-R2基团；(C＝O)-OR3基团；(SO2)-R4基团；(C＝O)-NR5R5a基团；Z代表C-R6、C-CHR7R7a、C-(C＝O)-R8基团、C-CH2(SO2)-R9基团、C-CH2(SO2)-NR10R10a基团或C-(C＝O)-NR10R10a基团；R2、R3、R4和R6代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；R5和R5a相同或不同，代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；R7和R7a相同或不同，代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷氧基；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；R8和R9代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷氧基；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；R10和R10a相同或不同，代表氢原子；直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的脂肪族基团；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷氧基；饱和或不饱和、任选至少单-取代、任选至少含有一个杂原子作为环原子的环基基团，其可与一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链烷基-环烷基基团，其中烷基基团和/或环烷基基团任选至少单-取代；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-芳基基团，其中芳基基团可与另一个任选至少单-取代的单-或多环体系缩合；支链或直链、饱和或不饱和、任选至少单-取代的烷基-杂环基基团，其中杂环基基团任选与另一个至少单-取代的单-或多环体系缩合；任选以一种立体异构体的形式存在，优选以对映异构体或非对映异构体，外消旋物的形式存在；或者以任何混合比率的至少两种立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)的混合物形式存在；或者以其相应的盐，或其相应的溶剂化物的形式存在；其中通式(II)的取代吡咯啉化合物在反应中任何时间利用Pauson-Khand添加剂与通式(III)的乙炔化合物反应，得到通式(I)化合物，其中R1具有上文给出的含义，其中Z具有上文给出的含义，其中R1和Z具有上文给出的含义。2.权利要求1的方法，其中■所述反应在有机溶剂中进行和/或■所述反应温度为20°C~120°C,优选60'C~IOO'C,最优选75'C-95'C和/或■所述反应时间为lh48h,优选12h24h和/或■Co2(CO)8在所述反应中任何时间加入。3.权利要求1的方法，其中在前面的步骤A)中，在4°C~ioo'c温度下，通式(m)化合物和Co2(CO)8在有机溶剂中溶解/混悬并搅拌0.5h~4h,然后在步骤B)中，在20°C~100。C下通式II化合物与Pauson-Khand添加剂一起加入并搅拌lh-48h;(其中Z具有权利要求1的含义)，(其中R1具有权利要求1的含义)。4.权利要求3的方法，其中所述通式II化合物和/或所述Pauson-Khand添加剂溶解在有机溶剂中然后在步骤B)加入到所述通式III化合物中。5.权利要求2，3或4任一项的方法，其中所述有机溶剂为卤代的和/或脂肪族的，优选为面代的和脂肪族的，最优选为1,2-二氯乙烷。6.权利要求3，4或5任一项的方法，其中在步骤A)中■所述反应温度为10°C~40°C，优选20。C3(TC,最优选为室温和/或■所述反应时间为0.75h~12h,优选lh~4h,最优选1.5h~2.5h。7.权利要求3-6任一项的方法，其中在步骤B)中■所述反应温度为50°C~120°C,优选60°C-90°C，最优选75°C~85。C或室温和/或■所述反应时间为6h~48h,优选12h36h,最优选18h-24h。8.权利要求l-7任一项的方法，其中所述通式III的化合物和所述通式II的化合物以等摩尔量±20%反应。9.权利要求2-7任一项的方法，其中所述通式III的化合物、所述通式II的化合物和Co2(CO)8以等摩尔量±20%反应。10.权利要求l-7任一项的方法，其中所述Pauson-Khand添加剂选白■胺N-氧化物类(R3NO)4-曱基吗啉N-氧化物■三曱胺N-氧化物胺类环己胺■爷胺■ot-甲基苄胺环辛胺■磷化氢-氧化物类(R3PO)■三丁基氧膦亚砜类(R-SO-R),二甲基亚砜(-)-甲基-对-甲苯基亚砜二烷基硫醚类(R-S-R)正-丁基甲基石危醚曱基苯基硫醚叔-丁基甲基硫醚■十二烷基甲基硫醚■4-甲基吗啉N-氧化物甲基笨基硫醚环己胺■二甲基亚砜氧化三辛基膦■环戊胺■反式-l,2-二氨基环己烷2-氨基丁醇；优选选自■4-曱基吗啉N-氧化物三甲胺N-氧化物环己胺千胺■oc-甲基苄胺■环辛胺三丁基氧膦■二曱基亚砜■(-)-曱基-对-甲苯基亚砜■正-丁基甲基硫醚甲基苯基硫醚叔-丁基曱基硫醚■十二烷基曱基硫醚4-甲基吗啉N-氧化物■甲基苯基疏醚环己胺,二甲基亚砜■氧化三辛基膦环戊胺；更优选选自■4-曱基吗啉N-氧化物曱基苯基硫醚环己胺二甲基亚石风■氧化三辛基膦环戊胺；最优选选自环己胺,二甲基亚砜■氧化三辛基膦■环戊胺11.权利要求1-10任一项的方法，其中所述Pauson-Khand添加剂以等于所述通式III化合物的摩尔量的1.5~5倍，优选3~4倍的摩尔量加入。12.权利要求1-11的一项或多项的方法，其中对于所述制备的通式(I)化合物烷基-芳基基团，其中烷基基团和/或芳基基团任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代Cm坑基基困、直链或支链d-6烷氧基基团、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、(OO)R'、SR'、SOR'、S02R'、NHR'、NR'R",其中各取代基的R'和任选R"独立地代表直链或支链d-6烷基基团并且其中芳基基团可以被另一个任选至少单-取代的单-或多环环体系缩合；二苯甲基基团，其任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代d-4烷基基团、直链或支链Cb6烷氧基基团、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH或SH;Z代表C-R6！和/或R6代表氢；直链或支链CM烷基基团，其任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2;芳基基团，其任选被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代C卜4烷基基团、任选至少单-取代的苯基基团、直链或支链C,-6烷氧基基团、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、(CK))R'、SR'、SOR'、S02R'、N(C-O)-OR'、NHR'、NR'R",其中各取代基的R'和任选R"独立地代表直链或支链Cw烷基基团；烷基-芳基基团，其中烷基基团和/或芳基基团任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代d-4烷基基团、直链或支链CL6烷氧基基团、F、Cl、I、Br、CF3、CH2F、CHF2、CN、OH、SH、NH2、(OO)R'、SR'、SOR'、S02R'、NHR'、NR'R",其中各取代基的R'和任选R"独立地代表直链或支链d，6烷基基团；或三甲基硅烷基。13.权利要求1-12的一项或多项的方法，其中所述制备的化合物选白[1]2-苄基-5-苯基-(3a,6a-顺)-l,2，3，3a-四氢环戊二烯并[c]p比咯-4(6aH)-酮，[2]5-苯基-2-((S)-1苯乙基)-(3a，6a-顺)-1,2，3,33-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)攀酮,[3]2-(4-甲氧千基)-5-苯基-(3a,6a-顺)-l,2，3,3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮，[4]2-苄基-5-(4-氟苯基)-(3a,6a-顺)-1，2,3,3&-四氢环戊二烯并[(:]吡咯-4(6aH)-酮，[5]2-苄基-5-(4-乙基苯基)-(3a,6a-顺)-1,2,3,3&-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮，[6]2-千基-5-(2-氯苯基)-(3a,6a-顺)-l,2，3,3a-四氢环戊二烯并[c〗p比咯-4(6aH)-酮，[7]2-苄基-5-(4-氯苯基)-(3a,6a-顺)-l,2,3,3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮，[8]2-苄基-5-(3-氯笨基)-(3a,6a-顺)-l,2，3,3a-四氢环戊二烯并[c〗吡咯-4(6aH)陽酮，[9]2-苄基-5-(4-甲氧基苯基)誦(3a,6a-顺).1，2，3,3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮,[10]2-苄基-5-(联苯-4-基)-(3a,6a-顺)-l,2,3,3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮,[11〗2-苄基-5-(4-叔丁基氨基甲酸酯苯基)-(3a,6a-顺)-1,2,3,3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮，[12]2-苄基-5-丁基-(3a,6a-顺)-1,2,3,3&-四氬环戊二烯并[(:]吡咯-4(6aH)-酮，[13]2-二苯甲基-5-苯基-(3a,6a-顺)-1,2,3,3&-四氬环戊二烯并吡咯-4(6aH)-酮，[14]2,5-二千基-(3a，6a-顺)-l,2,3,3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮，[15]2-(4-氟节基)-5-苯基-(3a，6a-顺)-l，2，3，3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮，[16]2-千基-5-(三曱基硅烷基)画(3a,6a陽顺)-l,2,3,3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮，[17]2-千基-(3a,6a-顺)-l,2,3,3a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-4(6aH)-酮，或[18]2-千基-5-叔丁基-(3a,6a-顺)-1，2,3，3&-四氢环戊二烯并[(;]吡咯-4(6aH)-酮，任选以一种立体异构体的形式存在，优选以对映异构体或非对映异构体，外消旋物的形式存在；或者以任何混合比率的至少两种立体异构体(优选对映异构体和/或非对映异构体)的混合物形式存在；或者以其相应的盐，或其相应的溶剂化物的形式存在。14.利用Pauson-Khand反应的制备方法，其特征在于在Pauson-Khand反应中的添力。剂为■氧化三辛基膦或■环戊胺，优选氧化三辛基膦。全文摘要本发明涉及应用Pauson-Khand反应制备通式(I)的取代双环四氢吡咯化合物的方法。文档编号C07D209/52GK101432266SQ200780015158公开日2009年5月13日申请日期2007年4月30日优先权日2006年4月28日发明者A·托伦斯-约弗,C·加西亚格兰达,F·库瓦斯科多贝斯,M·A·佩里卡斯-布朗多,S·耶尼斯-明古茨申请人:埃斯特韦实验室有限公司