一种防治高原反应的耐缺氧组合物及其制备方法

专利名称：一种防治高原反应的耐缺氧组合物及其制备方法
专利说明一种防治高原反应的耐缺氧组合物及其制备方法 技术领域：
本发明涉及一种预防及治疗高原反应的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种以药食同源的天然药物为原料制备而成的组合物。
背景技术：
海拔在3000米以上的地区称为高原地区，其特点为气压低，空气中氧的浓度也低，易导致人体缺氧，引起包括急性高原反应、高原肺水肿、高原脑水肿等的高原病。高原反应的症状一般表现为痛、心慌、气促、食欲减退、倦怠、乏力、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、胸闷痛、失眠、眩晕、手足麻木、抽搐等。体征为心率加快、呼吸加深、血压轻度异常、颜面或四肢水肿等。高山适应问题主要是由于高海拔地区气压下降，氧分压减少引起肺泡氧分压减少，低血氧。氧分压下降引起肺泡气氧分压随之下降，输送到血液中的氧量减少。所以，解决高原反应的主要办法是通过抑制血管收缩，开通毛细血管，降低血压，增加身体各器官血流和增强肺氧交换能力，消除高原反应症状。
目前，国内抗高原反应产品主要分为以下几类高原康治疗急性高原病药品；高原安保健食品，有利于缓解高原反应；红景天及其制剂有助于缓解高原反应；迪诺康胶囊OTC中成药，缓解心肌缺血，有助于缓解高原反应；百服宁有助于控制高原反应引起的头痛；西洋参有助于减轻高原反应；速效救心丸有助于缓解高原反应；丹参丸有助于缓解高原反应。
益智又名益智仁、益智子，学名Alpinia oxyphylla Miq.；英文名fructusalpiniae oxyphyllae；科属姜科，山姜属，住产于海南岛。益智仁以干燥成熟果实或种子入药，有温脾、暖肾、固气、涩精之功效，主治寒性胃痛、脾虚吐泻、遗尿、尿频、遗精等症。益智仁的化学成分主要含挥发油，油中主要为萜烯、倍半萜烯、信半萜烯醇、苷类、蛋白质。益智仁药理作用能防止环磷酰胺所致小白鼠的白细胞减少症，能抑制细胞异常性繁殖，提高机体的免疫功能。近来研究发现益智仁的醇提取物具有强心作用。郭祀远教授课题组的研究成果表明1、益智的抗氧化活性物质具有较强的极性。2、益智中抗氧化活性成分的分离纯化及鉴定益智精油有着特殊的药理作用。3、益智提取物具有较强的还原能力，对脂质过氧化、DPPH清除率、Fenton反应产生的羟自由基均具有很强的抑制作用或清除作用。
沙棘其它属名醋柳(山西)、黄酸刺、酸刺柳(陕西)、黑刺(青海)、酸刺(内蒙古)，中药材沙棘别名达尔、沙枣、醋柳果、大尔卜兴、醋柳、算刺子、酸柳柳、酸刺、黑刺、黄酸刺、酸刺刺。功效分类止咳化痰药；健胃消食药；活血散瘀药。沙棘是一种含有多种维生素、多种微量元素、多种氨基酸和其他生物活性物质的药用食物。世界植物群体中公认的Vc之王，一个被中国中医药典和世界药典广泛入药的植物，被国家卫生部确认为药食同源的植物。
沙棘果和油具有很高的药用价值，可降低胆固醇，缓解心绞痛发作，还有防止冠状动脉粥样硬化性心脏病的作用；有祛痰、止咳、平喘和治疗慢性气管炎的作用；能治疗胃和十二指肠溃疡以及消化不良等，对慢性浅表性胃炎、萎缩性胃炎、结肠炎等病症疗效显著；对烧伤、烫伤、刀伤、冻伤有很好的治疗作用；对妇女宫颈糜烂有良好的治疗效果。沙棘最有价值之一的就是沙棘油，沙棘油中含有206种对人体有益的活性物质，其中有46种生物活性物质，含有大量的维生素E、维生素A、黄酮等，具有抗疲劳和增强机体活力及抗癌等特殊药理性能，具有保护和加速修复胃黏膜、增加肠道双歧杆菌的药性，有降减血浆胆固醇、减少血管壁中胆固醇含量的作用，能防治高血脂症和动脉粥样硬化症，并有促进伤口愈合的作用。沙棘果实中含有异鼠李素及其糖甙、槲皮素、山柰酚等7种黄酮物质，具有止咳、平喘祛痰、扩张冠状血管、降低胆固醇的效能，常用于治疗缺血性心脏病，对治疗心绞痛有效率达94％。沙棘中SOD活性成分丰富，每克沙棘鲜果SOD含量达到2746.0个酶单位，其含量是人参的4倍。它可以阻断因体内物质过氧化产生的自由基，而这种自由基与人体衰老、疾病的发生密切相关。
沙棘的应用价值中药药性味酸、涩，性温；功效止咳化痰；健胃消食；活血散瘀；主治咳嗽痰多、肺脓肿、消化不良、食积腹痛、胃痛、肠炎、闭经、跌打瘀肿。食疗价值沙棘果实营养丰富，据测定其果实中含有多种维生素、脂肪酸、微量元素、亚油素、沙棘黄酮、超氧化物等活性物质和人体所需的各种氨基酸。
沙棘果实含黄酮类成分异鼠李素(isorhamnetin)，异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖甙(isorham-netin-3-O-β-D-glucoside)，异鼠李素-3-O-β-芸香糖甙(isorhamnetin-3-O-β-rutinoside)，芸香甙(rutin)，紫云英甙(astragalin)以及槲皮素(quercetin)和山柰酚(kaempferol)为甙元的低糖甙。还含维生素(vitamin)A、B1、B2、C、E，去氢抗坏血酸(dehydroascorbic acid)，叶酸(folic acid)，胡萝卜素(carotene)，类胡萝卜素(carotenoid)，儿茶精(catechin)，花色素(anthocyanin)等。种子含油，其中脂肪酸为棕榈酸(palmitic acid)，硬脂酸(stearicacis)，油酸(oleic acid)，亚油酸(linoleic acid)，亚麻酸(linolenic acid)，非皂化部分有玉蜀黍黄质(zeaxanthin)，隐黄质(cryptoxanthin)，a-，γ-和δ-胡萝卜素(carotene)，谷甾醇(sitosterol)，β-谷甾醇-β-D-葡萄糖甙(β-sitosterol-β-D-glucoside)，以及磷脂(phosphatide)。皮含5-羟色胺(serotonin)，葡萄糖欧鼠李甙(glucofrangulin)。叶含抗坏血酸，去氢抗坏血酸，异鼠李素(isorha-mnetin)胡萝卜素。根皮合生物碱，根瘤含氯化血红素(hemin)。
目前，也有天然药物配合使用治疗和预防高原反应的报道，但未见有沙棘与益智仁配合使用用于治疗和预防高原反应的报道。

发明内容
本发明的一个目的是提供一种对高原反应症引起的缺氧、疲劳、免疫功能低下的症状效果显著，质量安全、稳定、可控，携带方便、口感良好的防治高原反应的耐缺氧组合物；本发明的另一个目的是提供一种科学合理、操作简单，可防治高原反应的耐缺氧组合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下 一种防治高原反应的耐缺氧组合物，它主要由下列重量份的原料制成沙棘90-60份，益智仁40-20份。
优选的，原料的用量为沙棘75份，益智仁30份。
它可制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或口服液。
所述的片剂每片含总黄酮不得少于3.0mg；所述的胶囊剂每粒含总黄酮不得少于3.5mg；所述的颗粒剂每10g含总黄酮不得少于5mg；所述的丸剂每丸含总黄酮不得少于0.8mg；所述的口服液每10ml含总黄酮不得少于4.2mg。
制备所述的防治高原反应的耐缺氧组合物的方法，包括以下三种 (1)按重量比分别称取沙棘90-60份，益智仁40-20份，并粉碎成粗粉，取称取量的沙棘、益智仁粗粉，用60-95％醇类浸泡提取，浸泡液过滤，浓缩成浸膏，加入药剂或食品上可接受的辅料或辅助性成分制备而成制剂； (2)按重量比分别称取沙棘90-60份，益智仁40-20份，并粉碎成粗粉，取称取量的沙棘、益智仁粗粉，用超临界二氧化碳萃取法提取脂溶性成分后，药渣用水煎煮提取，提取液过滤，浓缩成浸膏，将脂溶性成分及浸膏加入药剂或食品上可接受的辅料或辅助性成分制备而成制剂； (3)按重量比分别称取沙棘90-60份，益智仁40-20份，并粉碎成粗粉，取称取量的沙棘粗粉用60-95％醇类浸泡提取，浸泡液过滤，浓缩成浸膏，取称取量的益智仁粗粉蒸馏提取挥发油后，药渣用30-0％醇液热回流提取，提取液浓缩成浸膏，将益智仁挥发油及浸膏与上述沙棘浸膏混合，加入药剂或食品上可接受的辅料或辅助性成分制备而成制剂。
所述的醇类为乙醇。
所述的药剂或食品上可接受的辅料或辅助性成分为党参、藏红花、三七、葡萄糖、淀粉、糊精、微粉硅胶和硬脂酸镁中的任一种或两种及以上的组合物。
本发明组合物所用益智仁含挥发油、黄酮类等活性成分，具有抗氧化、耐缺氧、增强记忆力、强心及抗癌等保健作用。可用于脾寒泄泻、腹中冷痛、口多唾涎、肾虚遗尿、小便频数等。原料沙棘果含有活性成分黄酮类物质、SOD、沙棘油，具有抗疲劳、抗缺氧、抗癌等保健作用。沙棘具有活血散瘀、化痰舒胸、补脾健胃的功能，还能治疗跌打损伤、瘀肿、咳嗽、呼吸困难、消化不良等疾病，并可增进人的心肌功能，治愈胸闷和气短等症状，与降压药合用有协调作用，可降低血胆固醇和甘油三酯。且益智仁和沙棘都属于药食两用的药材，安全性较大，无副作用。
本发明药物组合物针对高原地区缺氧，依据传统医学理论，选用益智仁、沙棘加工精制而成。本发明组合物中原料益智仁，具有强抗氧化、强心、拮抗钙活性，降血脂及利尿等作用，通过强心加快血液流动，通过拮抗钙活性使动脉血管扩张，可有效改善体内缺氧的状态，且益智仁同时强抗氧化性，可提高人体缺氧耐受力，同时具有降血脂和利尿功能，可缓解高原反应中一些高压等症状。组合物中原料沙棘，具有止咳、平喘祛痰、扩张冠状血管、降低胆固醇的效能，且具有较好的抗疲劳和增强机体活力，其抗高原反应的效果已经得到肯定。两者配合使用，可增强抗高原反应的效果。经药效学实验证明本发明药物高、中剂量能明显延长小鼠常压耐缺氧的时间，并能增加小鼠减压耐缺氧的能力，提高小鼠存活率，能明显增加小鼠对脑缺氧的耐受力，明显延长小鼠游泳的时间，两个原料配合，发挥了协同增效的作用。
本发明药物抗缺氧、抗疲劳、抗免疫功能低下作用显著，安全、稳定、可控，为临床预防治疗高原反应症，缓解高原反应引起的个各种症状提供了一种新选择。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步说明 实施例1本发明药物颗粒剂的制备 (1)称取沙棘120kg，益智仁80kg，并将沙棘和益智仁粉碎成粗粉； (2)将沙棘粗粉用75％乙醇回流提取两次，每次3小时，过滤，滤液浓缩成浸膏； (3)将益智仁粗粉蒸馏提取5小时，分取挥发油，渣用水热回流提取两次，合并三次提取液，浓缩成浸膏； (4)取上述两种浸膏混合，再加入45kg蔗糖与15kg糊精混合均匀，制颗粒，低温干燥，整粒，提取益智仁挥发油加入2倍量乙醇稀释后，喷洒入颗粒中均匀，置容器中密闭48小时，分装即得。
实施例2本发明药物丸剂的制备 (1)称取沙棘120kg，益智仁40kg，并将沙棘和益智仁粉碎成粗粉； (2)将沙棘粗粉用75％乙醇回流提取两次，每次3小时，过滤，滤液浓缩成浸膏； (3)将益智仁粗粉蒸馏提取5小时，分取挥发油，渣用水热回流提取两次，合并三次提取液，浓缩成浸膏； (4)取上述益智仁挥发油加入3倍量的糊精先研磨混合，得益智仁挥发油混合物； (5)取上述两种浸膏混合，再加入淀粉混合均匀； (6)再与益智仁挥发油混合物最后混合均匀，制软材，包衣锅制丸，低温干燥，包装即得。
实施例3本发明药物口服液的制备 (1)称取沙棘180kg，益智仁80kg，并将沙棘和益智仁粉碎成粗粉； (2)将沙棘粗粉用75％乙醇回流提取两次，每次3小时，过滤，滤液浓缩成浸膏； (3)将益智仁粗粉蒸馏提取5小时，分取挥发油，药渣用水热回流提取两次，合并三次提取液，浓缩成浸膏； (4)取上述益智仁挥发油加入3倍量的糊精先研磨混合； (5)取上述两种浸膏混合，加蒸馏水，调节提取液为1∶1.2浓度，加入稳定剂，过滤，再与步骤(4)中的混合物混合均匀，定容后再过滤，灌封，灭菌即得。
实施例4本发明药物胶囊剂的制备 (1)称取沙棘180kg，益智仁40kg，并将沙棘和益智仁粉碎成粗粉； (2)取上述沙棘和益智仁粗粉，用超临界二氧化碳萃取法提取脂溶性成分，药渣用水煎煮提取，提取液过滤，浓缩成浸膏； (3)取上述脂溶性成分加入3倍量的糊精先研磨混合，得脂溶性成分混合物； (4)取浸膏加入淀粉等混合均匀，最后与脂溶性成分混合均匀，制颗粒，低温干燥，整粒，装胶囊，抛光，质检，包装即得。
实施例5本发明药物片剂的制备 (1)称取沙棘150kg，益智仁60kg，并将沙棘和益智仁粉碎成粗粉； (2)将沙棘和益智仁粗粉用60％乙醇浸泡提取，浸泡液过滤，浓缩成浸膏； (3)取浸膏加淀粉混合均匀，制颗粒，低温干燥，整粒，按0.2％的量加入微粉硅胶或0.3％硬脂酸镁混匀，压片，质检，包装即得。
实施例6本发明药物片剂的制备 (1)称取沙棘130kg，益智仁40kg，党参30kg，并粉碎成粗粉； (2)将沙棘粗粉用5倍量的75％乙醇回流提取两次，每次3小时，过滤，滤液浓缩成浸膏； (3)将益智仁粗粉蒸馏提取5小时，分取挥发油，药渣与党参用7倍量的水热回流提取两次，合并三次提取液，浓缩成浸膏； (4)取上述益智仁挥发油加入3倍量的糊精先研磨混合，得益智仁挥发油混合物； (5)取上述各步骤的浸膏混合，再加淀粉等混合均匀，最后与益智仁挥发油混合物混合均匀，制颗粒，低温干燥，整粒，按0.1％的量加入微粉硅胶或0.5％硬脂酸镁混匀，压片，质检，包装即得。
实施例7本发明药物药效试验 1.1动物 昆明种小鼠，雌雄兼备，体重为10-22g，由广东省医学试验动物中心提供。
1.2药物 取实施例5制备得本发明的片剂，每1g片剂粉末含原生药5.15g，临床本发明的片剂成人(60kg)用量为7g，原药材(即片剂粉1.36g)批号20100105，实验时将粉末用蒸馏水配成2.75％、1.35％、0.45％浓度备用，小鼠给药量为0.2ml/10g体重。表中剂量按原药材量计算。
迪诺康胶囊，华西药业集团有限公司生产，批号090348。
刺五加片，广东龙川制药厂生产，批号090908。
1.3试剂 钠石灰，乙醚，广州化学试剂厂生产。
1.4仪器 Bechman700型生化分析仪(美国)。
2方法与结果 2.1本发明药物片剂对正常小鼠常压缺氧的影响 选取健康昆明种小鼠60只，体重18-22g，雌雄各半，按体重、性别随机分为5组，每组12只，各组动物每日灌胃给药一次，空白对照组给予生理盐水，连续6天，末次给药后30min进行实验，将各组小鼠分别放入盛有5g钠石灰的250ml磨口广口瓶内(每瓶一只)，用凡士林封瓶口，盖严，使之不漏气，立即计时，以呼吸停止位指标，观察小鼠因缺氧而死亡的时间，结果见表1。
表1本发明药物片剂对正常小鼠常压缺氧的影响(x±s，n＝12)
注与空白对照组比较，*P＜0.05，**P P＜0.01。
2.2本发明药物片剂对正常小鼠减压缺氧的影响 选取健康昆明种小鼠100只，体重18-22g，雌雄各半，按体重、性别随机分为5组，每组20只，各组动物每日灌胃给药一次，空白对照组给予生理盐水，连续6天，末次给药后30min进行实验，每次取各组4只小鼠置于减压缺氧系统的密闭玻璃器中，真空泵减压至350mmHg，待试验动物死亡半数恢复常压，记录时间，统计各组动物的存活率，按x2检验进行统计分析，结果见表2。
表2本发明药物片剂对正常小鼠减压缺氧的影响(x±s，n＝12)
注与空白对照组比较，*P＜0.05，**P P＜0.01。
2.3本发明药物片剂对小鼠脑循环障碍性缺氧的影响 选取健康昆明种小鼠80只，体重18-22g，雌雄各半，按体重、性别随机分为5组，每组16只，各组动物每日灌胃给药一次，空白对照组给予生理盐水，连续6天，末次给药后30min进行实验，将小鼠乙醚麻醉后进行颈部手术，分离两侧颈总动脉，结扎后观察药物对生存时间的影响，比较给药几组与对照组小鼠的生存时间，结果见表3。
表3本发明药物片剂对正常小鼠脑循环障碍性缺氧的影响(x±s)

注与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
2.4抗疲劳试验 选取健康昆明种小鼠60只，体重18-22g，雌雄各半，按体重、性别随机分为5组，每组12只，各组动物每日灌胃给药一次，空白对照组给予生理盐水，连续6天，末次给药后30min，将小鼠放入水槽进行游泳试验，水深30cm，水温16℃每只小鼠尾部负重为体重的10％。记录每只小鼠游泳持续时间(自放入水内至头部不能浮出水面10s的时间)，结果见表4。
表4本发明药物片剂对正常小鼠游泳耐受力的影响(x±s，n＝12)
注与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
3结论 本发明药物高、中剂量能明显延长小鼠常压耐缺氧时间(P＜0.01)，并能增加小鼠减压耐缺氧的能力，提高小鼠存活率(P＜0.05、P＜0.01)；能明显增加小鼠对脑缺氧减压耐缺氧(结扎劲总动脉)的耐受力(P＜0.05、P＜0.01)；能明显延长小鼠游泳时间(P＜0.05)。
上述药效学试验说明，本发明药物的抗缺氧、耐疲劳作用明确的，且本品原料来源于天然药食两用的药材，安全性范围大，可用于临床防治高原反应。
权利要求
1.一种防治高原反应的耐缺氧组合物，其特征在于它主要由下列重量份的原料制成沙棘90-60份，益智仁40-20份。
2.如权利要求1所述的防治高原反应的耐缺氧组合物，其特征在于原料的用量为沙棘75份，益智仁30份。
3.如权利要求1或2所述的防治高原反应的耐缺氧组合物，其特征在于它可制成片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂或口服液。
4.如权利要求3所述的防治高原反应的耐缺氧组合物，其特征在于所述的片剂每片含总黄酮不得少于3.0mg；所述的胶囊剂每粒含总黄酮不得少于3.5mg；所述的颗粒剂每10g含总黄酮不得少于5mg；所述的丸剂每丸含总黄酮不得少于0.8mg；所述的口服液每10ml含总黄酮不得少于4.2mg。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的防治高原反应的耐缺氧组合物的制备方法，其特征在于包括以下三种
(1)按重量比分别称取沙棘90-60份，益智仁40-20份，并粉碎成粗粉，取称取量的沙棘、益智仁粗粉，用60-95％醇类浸泡提取，浸泡液过滤，浓缩成浸膏，加入药剂或食品上可接受的辅料或辅助性成分制备而成制剂；
(2)按重量比分别称取沙棘90-60份，益智仁40-20份，并粉碎成粗粉，取称取量的沙棘、益智仁粗粉，用超临界二氧化碳萃取法提取脂溶性成分后，药渣用水煎煮提取，提取液过滤，浓缩成浸膏，将脂溶性成分及浸膏加入药剂或食品上可接受的辅料或辅助性成分制备而成制剂；
(3)按重量比分别称取沙棘90-60份，益智仁40-20份，并粉碎成粗粉，取称取量的沙棘粗粉用60-95％醇类浸泡提取，浸泡液过滤，浓缩成浸膏，取称取量的益智仁粗粉蒸馏提取挥发油后，药渣用30-0％醇液热回流提取，提取液浓缩成浸膏，将益智仁挥发油及浸膏与上述沙棘浸膏混合，加入药剂或食品上可接受的辅料或辅助性成分制备而成制剂。
6.如权利要求5所述的防治高原反应的耐缺氧组合物的制备方法，其特征在于所述的醇类为乙醇。
7.如权利要求5所述的防治高原反应的耐缺氧组合物的制备方法，其特征在于所述的药剂或食品上可接受的辅料或辅助性成分为党参、藏红花、三七、葡萄糖、淀粉、糊精、微粉硅胶和硬脂酸镁中的任一种或两种及以上的组合物。
全文摘要
本发明涉及一种预防及治疗高原反应的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种以药食同源的天然药物为原料制备而成的组合物。该药物组合物是以沙棘和益智仁为活性成分，加入药剂或食品上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。本发明药物针对高原反应症引起的缺氧、疲劳、免疫功能低下的症状效果显著，质量安全、稳定、可控，可用于预防治疗高原反应，缓解高原反应引起的各种症状。本发明药物组合物的制备方法简单，效果明显，患者可选择适宜的剂型，携带方便，口感良好，可随时服用。
文档编号A61P43/00GK101810813SQ20101015102
公开日2010年8月25日 申请日期2010年4月14日 优先权日2010年4月14日
发明者张素中, 田铁兵, 张博钧 申请人:田铁兵