专利名称：：头孢地秦钠组合物及其粉针的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，涉及到一种头孢药物，更具体的说为一种头孢地秦钠组合物粉针。
背景技术：
：头孢地秦钠，其化学名称为(6R，7R)-7_[(2-氨基-4-噻唑基)_(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3_[[(5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐，分子式=C20H18N6Na2O7S14分子量628.64，结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>头孢地秦钠为半合成第三代头孢霉素，对革兰阳性菌、阴性菌均有抗菌活性，对β内酰胺酶稳定，对头孢菌素酶和青霉素酶极稳定。头孢地秦钠是德国赫司特公司发明的，具有抗菌和免疫调节的双重性，在临床上应用广泛。临床主要用于链球菌属、肺炎球菌等敏感菌所致的肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、尿路感染、淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、妇科感染、败血症及中耳炎等。晶体是组成物质的内部质点分子、原子或离子在三维空间呈周期性有序排列的固体物质，具有不同的晶态，其内部结构也有各种类型。结晶物质的内部结构称为晶型，同质多晶的不同晶型在于其分子原子、离子的排列有一定规律，形成的基础是物质微粒之间的相互作用。当满足各构型分子嵌合、堆积所需的晶格能时可形成不同的晶型。同一晶体有两种以上晶型存在，即单一化合物或单质结晶同时存在两种以上晶体结构的不同分子排列时，这种现象称为多晶型。不同晶型的晶胞内分子在空间构型、构象与排列上不同，使其溶解性和溶出速率不同，直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢，最终因生物利用度不同而导致临床药效的差异。例如西米替丁多晶型中，以A型疗效最好，原因是不同晶型的溶解差异给制剂的溶出度和生物利用度造成了差别。磺胺二甲嘧啶I型和II型晶体的溶解速率有显著差异，制成混悬液给大鼠灌胃，结果II型较I型吸收好。由于头孢地秦钠在高温条件不稳定，本发明为了进一步提高头孢地秦钠的稳定性，对头孢地秦钠的结晶情况作了进一步的研究，通过反复试验得到了一种比容稳定、流动性适中、稳定性好的头孢地秦钠晶体。
发明内容本发明的首要发明目的在于提供一种头孢地秦钠组合物。本发明的第二发明目的在于提供含有上述头孢地秦钠组合物的粉针。本发明的第三发明目的在于提供该头孢地秦钠晶体的制备方法。根据本发明的目的，采用的技术方案为本发明涉及一种头孢地秦钠组合物，所述组合物包括质量百分比为99.00%99.99%头孢地秦钠晶体和0.011.00%的苯甲酸钠，所述结晶头孢地秦钠使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射的2θ在8.7°、10.3°、12.4°、16.2°、16.8°,19.2°,20.0°,20.7°,22.0°,22.9°和23.7°显示有特征峰。本发明的第一优选方案为，所述的苯甲酸钠的质量百分比为0.10.5%。本发明还涉及含有所述头孢地秦钠晶体和苯甲酸钠的粉针剂，该粉针含有质量百分比为99.00%99.99%头孢地秦钠晶体和0.011.00%的苯甲酸钠。本发明还涉及该头孢地秦钠晶体的制备方法头孢地秦钠固体溶解于蒸馏水中，控制溶液的ρΗ值6.67.2、在12°C20°C，优选12°C18°C条件下加入无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的混合溶剂；混合溶剂加完后降温至4°C10°C，优选4°C8°C，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥后24小时，得到头孢地秦钠晶体。本发明的制备方法的第一优选方案为所述的无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的体积比为1120.51，优选111.750.50.75，更优选11.251.750.50.75。本发明的制备方法的第二优选方案为所述无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚采用流加的方式加入。本发明的制备方法的第三优选方案为无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚流混合溶剂流加的速度为4IOml/分钟，优选68ml/分钟。本发明的制备方法的第四优选方案为滴加无水异丁醇与无水乙醚时的搅拌速度为80120转/分钟，优选100120转/分钟。本发明的制备方法的第五优选方案为得到晶体后继续搅拌24小时，搅拌速度为6080转/分钟，优选6575转/分钟。下面对本发明的技术方案进行详细描述本发明涉及一种头孢地秦钠组合物，所述组合物包括质量百分比为99.00%99.99%头孢地秦钠晶体和0.011.00%的苯甲酸钠，所述头孢地秦钠晶体的X射线粉末衍射图如图1所示，并且经过试验证实，头孢地秦钠晶体和苯甲酸钠混合后，头孢地秦钠晶体的X射线粉末衍射图保持一致，说明与苯甲酸钠的混合并不影响头孢地秦钠的晶体结构。本发明还涉及该头孢地秦钠晶体的制备方法将头孢地秦钠固体溶解于蒸馏水中，控制溶液的ρΗ值6.67.2、在15°C20°C条件下流加无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的混合溶剂，滴加的速度为68ml/分钟；无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的体积比为11.251.750.50.75，搅拌速度为100120转/分钟；混合溶剂加完后降温至4°C10°C，优选4°C8°C，得到晶体后继续搅拌24小时，搅拌速度6575转/分钟；过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥后24小时，得到头孢地秦钠晶体。在本发明的制备方法中，本发明通过对结晶条件的精细控制，得到了一种新的头孢地秦钠晶体，具有图1所述的X射线粉末衍射曲线。本发明通过对温度、PH值、流加速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。在头孢地秦钠的结晶过程中，采用了三种溶剂形成的混合溶剂，从而使溶液形成头孢地秦钠-异丙醇-乙醇-乙醚-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使头孢地秦钠的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，从而可通过对流加速度的控制，控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度。同时对结晶的温度进行控制，流加有机溶剂时采用的温度为15°C20°C，有机溶剂加完后降温至5°C10°C至直至晶体形成，降温可控制晶体的生长速度。通过上述条件对结晶的控制，从而得到晶体粒度分布更均勻、粒度适中，从而使获得的头孢地秦钠具有很好的流动性。经过实验证实，本发明的头孢地秦钠晶体稳定性的得到很大提高，同时比容稳定。图1为实施例1头孢地秦钠晶体的X射线粉末衍射图。具体实施例方式实施例1头孢地秦钠晶体的制备将头孢地秦钠固体溶解于蒸馏水中，控制溶液的pH值6.67.2、在15°C条件下流加无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的混合溶剂，滴加的速度为6ml/分钟；无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的体积比为11.250.5，搅拌速度为100转/分钟；混合溶剂加完后降温至4°C；得到晶体后继续搅拌2小时，搅拌速度65转/分钟；过滤，滤饼用乙醇洗涤23次，真空干燥后2小时，得到头孢地秦钠晶体。该晶体采用Cu-Kα射线测量得到的X射线粉末衍射图如图1所示。实施例2头孢地秦钠晶体的制备将头孢地秦钠固体溶解于蒸馏水中，控制溶液的pH值6.67.2、在20°C条件下流加水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的混合溶剂，滴加速度为8ml/分钟；无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的体积比为11.750.75，搅拌速度为120转/分钟；混合溶剂加完后降温至10°C，得到晶体后继续搅拌4小时，搅拌速度75转/分钟；过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥后4小时，得到头孢地秦钠晶体。经粉末XRD检测仪分析表明，与附图1所示的结果相符。实施例3头孢地秦钠晶体的制备将头孢地秦钠固体溶解于蒸馏水中，控制溶液的pH值6.67.2、在15°C条件下滴加水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的混合溶剂，滴加的速度为7ml/分钟；无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的体积比为11.50.7，搅拌速度为110转/分钟；混合溶剂加完后降温至10°C，得到晶体后继续搅拌3小时，搅拌速度70转/分钟；过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥后3小时，得到头孢地秦钠晶体。经粉末XRD检测仪分析表明，与附图1所示的结果相符。实施例4头孢地秦钠晶体的制备将头孢地秦钠固体溶解于蒸馏水中，控制溶液的pH值6.67.2、在20°C条件下滴加水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的混合溶剂，滴加的速度为4ml/分钟；无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的体积比为121，搅拌速度为120转/分钟；混合溶剂加完后降温至4°C，得到晶体后继续搅拌3小时，搅拌速度80转/分钟；过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥后3小时，得到头孢地秦钠晶体。经粉末XRD检测仪分析表明，与附图1所示的结果相符。实施例5头孢地秦钠晶体的制备将头孢地秦钠固体溶解于蒸馏水中，控制溶液的pH值6.67.2、在12°C条件下滴加水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的混合溶剂，滴加的速度为4ml/分钟；无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的体积比为110.5，搅拌速度为80转/分钟；混合溶剂加完后降温至4°C10°C°C，得到晶体后继续搅拌3小时，搅拌速度60转/分钟；过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥后3小时，得到头孢地秦钠晶体。经粉末XRD检测仪分析表明，与附图1所示的结果相符。实施例6头孢地秦钠组合物粉针的制备头孢地秦钠组合物粉针，将本发明实施例1制备的头孢地秦钠晶体与苯甲酸钠进行充分混合，其中苯甲酸钠的重量百分比为0.1%，混合后进行压塞、轧盖、全检合格即可得头孢地秦钠组合物粉针。实施例7头孢地秦钠组合物粉针的制备头孢地秦钠组合物粉针，将本发明实施例2制备的头孢地秦钠晶体与苯甲酸钠进行充分混合，其中苯甲酸钠的重量百分比为1%，混合后进行压塞、轧盖、全检合格即可得头孢地秦钠组合物粉针。实施例8头孢地秦钠组合物粉针的制备头孢地秦钠组合物粉针，将本发明实施例3制备的头孢地秦钠晶体与苯甲酸钠进行充分混合，其中苯甲酸钠的重量百分比为0.01%，混合后进行压塞、轧盖、全检合格即可得头孢地秦钠组合物粉针。实施例9头孢地秦钠组合物粉针的制备头孢地秦钠组合物粉针，将本发明实施例4制备的头孢地秦钠晶体与苯甲酸钠进行充分混合，其中苯甲酸钠的重量百分比为0.5%，混合后进行压塞、轧盖、全检合格即可得头孢地秦钠组合物粉针。实验例1影响因素试验1.高温试验取实施例6所得的头孢地秦钠晶体的两个批次01、02，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。2.高湿度试验取实施例6所得的头孢地秦钠晶体，模拟上市包装，置恒湿密闭容器中，在25°C相对湿度90%士5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。3.强光照射试验取实施例6所得的头孢地秦钠晶体，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。影响因素试验结果见下表1和表2。表1注射用头孢地秦钠影响因素试验结果(批次0601)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2注射用头孢地秦钠影响因素试验结果(批次0602)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3头孢地秦钠影响因素聚合物检查结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明本品在模拟上市包装的条件下，在高温(40°C)下放置10天，除有关物质略有增加，含量略有降低外，其他各项指标无明显变化。在光照和高湿条件下各项指标均无明显变化。本对本发明其它实施例所制备的结晶头孢地秦钠和注射用头孢地秦钠无菌粉针也进行了相同的试验，其获得的结果相似。实验例2加速实验取实施例9所得的头孢地秦钠晶体的六个批次，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40°C温度下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。并于加速6月对样品无菌、热原进行检查，试验结果见表45。表4注射用头孢地秦钠加速试验考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>出定表5注射用头孢地秦钠加速6月聚合物、无菌、热原检查结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由加速试验结果可知，本品经加速试验6个月考察，有关物质略有增加，含量略有降低，性状由微黄色结晶性粉末变为黄色结晶性粉末，其余各项指标未发生明显变化，均在规定范围内，加速试验6个月末期无菌和热原检查均符合规定。表明本品按上述包装，在温度25°C士2°C、相对湿度60%士10%的条件下基本稳定。本对本发明其它实施例所制备的结晶头孢地秦钠和注射用头孢地秦钠无菌粉针也进行了相同的试验，其获得的结果相似。实验例3长期试验取实施例8所得的头孢地秦钠晶体的六个批次，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在温度6°C士2°C条件下放置36个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24、36个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果见表6、7:表6注射用头孢地秦钠长期试验考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表7注射用头孢地秦钠长期试验无菌和热原检查结果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由长期试验结果可知，本品经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变化，均在规定限度内。长期试验24个月无菌、热原和细菌内毒素检查均符合规定。表明本品按上述包装，在温度6°C士2°C的条件下基本稳定。本对本发明其它实施例所制备的结晶头孢地秦钠和注射用头孢地秦钠无菌粉针也进行了相同的试验，其获得的结果相似。权利要求一种头孢地秦钠组合物，其特征在于，所述组合物包括质量百分比为99.00％～99.99％头孢地秦钠晶体和0.01～1.00％的苯甲酸钠，所述结晶头孢地秦钠使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射的2θ在8.7°、10.3°、12.4°、16.2°、16.8°、19.2°、20.0°、20.7°、22.0°、22.9°和23.7°显示有特征峰。2.根据权利要求1所述的的头孢地秦钠组合物，其特征在于，所述的苯甲酸钠的质量百分比为0.10.5%。3.一种含有权利要求12任一项所述的头孢地秦钠组合物，其特征在于，所述粉针含有质量百分比为99.00%99.99%头孢地秦钠晶体和0.011.00%的苯甲酸钠。4.根据权利要求1所述的头孢地秦钠组合物，其特征在于，所述的头孢地秦钠晶体的制备方法为，将头孢地秦钠固体溶解于蒸馏水中，控制溶液的PH值6.67.2、在12°C20°C，优选12°C18°C条件下加入无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的混合溶剂，混合溶剂加完后降温至4°C10°C，优选4°C8°C，得到晶体后继续搅拌；过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥后24小时，得到头孢地秦钠晶体。5.根据权利要求4所述的头孢地秦钠组合物，其特征在于，所述的无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚的体积比为1120.51，优选111.750.50.75，更优选11.251.750.50.75。6.根据权利要求4所述的头孢地秦钠组合物，其特征在于，所述无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚采用流加的方法加入。7.根据权利要求6所述的头孢地秦钠组合物，其特征在于，无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚流加的速度为410ml/分钟，优选68ml/分钟。8.根据权利要求6所述的头孢地秦钠组合物，其特征在于，滴加无水异丙醇、无水乙醇与无水乙醚时搅拌速度为80120转/分钟，优选100120转/分钟。9.根据权利要求4所述的头孢地秦钠组合物，其特征在于，得到白色晶体后继续搅拌24小时，搅拌速度为6080转/分钟，优选6575转/分钟。全文摘要本法涉及一种头孢地秦钠组合物，所述组合物包括质量百分比为99.00％～99.99％头孢地秦钠晶体和0.01～1.00％的苯甲酸钠，本发明还涉及含有该头孢地秦钠晶体和苯甲酸钠的制剂，以及该头孢地秦钠晶体的制备方法。本发明的头孢地秦钠晶体具有稳定性高、流动性好的优点。文档编号A61K47/12GK101829119SQ201010200559公开日2010年9月15日申请日期2010年6月13日优先权日2010年6月13日发明者孙松,李华,李明华申请人:山东罗欣药业股份有限公司