专利名称：一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架的制作方法
技术领域：
本实用新型涉及医疗器械领域，具体涉及一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架。
背景技术：
冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病，CHD)是冠状动脉内的粥样硬化病变 造成冠状动脉的狭窄或堵塞导致的心脏病，是心脑血管疾病中较为普遍的一种，中国的平 均发病率约为6%，每年死于冠心病者超过了 100万，而世界卫生组织预测冠心病的“流 行高峰”将持续到2020年左右。目前针对冠心病最为有效的治疗手段是经皮冠状动脉介 入治疗术(Percutaneous Coronarylntervention, PCI)禾口冠脉旁路移植手术(Coronary Artery Bypass Grafting, CABG)，其中，PCI因其创伤小、痛苦小、术后恢复快、疗效显著 等特点而受到广泛关注。PCI起源于1977年首次应用于临床的经皮冠状动脉腔内成形术 (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty, PTCA),用穿朿Ij的方法经过皮肤将 带有球囊的导管插入血管，一直送到有病变的冠状动脉处，将球囊扩张张开，利用球囊的机 械性挤压作用，将病变斑块压缩或碎裂，使冠状动脉内膜或部分中层撕裂，重新使血管腔塑 形，从而扩大管腔，解除狭窄。进入1980年代，围绕着PTCA的发展，支架(Stent)被逐渐引 入，目前，PTCA+Stent的PCI已成为冠状动脉介入治疗的主要手段和主要内容。用于PCI的支架历经多年的发展，目前主要包括裸金属支架(Bare MetalStent, BMS)和药物洗脱支架(Drug Eluting Stent, DES)两类，其中BMS因手术后再狭窄率偏高 正逐渐被淘汰。DES是在金属支架上负载药物，在将支架植入病人体内后，通过药物的逐渐 释放抑制血管内平滑肌细胞的增生，从而减少再狭窄的发生率。其中药物的负载和释放是 一个关键的技术因素，直接影响DES治疗效果的发挥。中国发明专利申请公开CN1465410A —种具有多层涂层的药物洗脱支架公 开了多层药物涂层的支架，但没有涉及药物浓度的分布控制；中国发明专利申请公开 CN200710036854. 5 一种复合药物洗脱支架及其药物涂层的制备方法公开了在支架表面的 复合涂层，但各载药层中包埋的药物品种不同，也没有涉及各层间的浓度控制；中国发明专 利申请公布CN101007187A复合涂层心血管药物洗脱支架及其制备方法公开了在支架表面 先涂敷生物活性涂层，然后涂敷可降解载药涂层的方法，但载药涂层是单层涂层；中国发明 专利申请公布CN101279112A —种表面涂覆有PLGA共混物药物洗脱性涂层的血管支架公布 了一种以PLGA和PEO为共混物的药物涂层支架，其中提到使用多层药物涂层，但没有涉及 有关的药物浓度控制。中国发明专利公开CN1593355A非均勻药物洗脱支架公开了一种非 均勻药物洗脱支架，在支架轴向方向上的两端和中间部位具有不同的载药量，但没有涉及 径向方向上的药物浓度控制。
实用新型内容发明目的本实用新型的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种可以调节的药物释放曲线，可以用于因冠状动脉粥样硬化引起的冠心病治疗的以梯度浓度方式负载药 物的载药冠脉支架。技术方案为了实现以上目的，本实用新型所述的一种以梯度浓度方式负载药物 的载药冠脉支架，该支架设有支架主体、涂层和保护层；涂层附着于支架主体上面；保护层 在涂层的上面，该保护层对支架起保护作用。该支架具有可以调节的药物释放曲线，可以用 于因冠状动脉粥样硬化引起的冠心病的治疗。为了增强载药聚合物与金属支架粘附能力，支架主体和涂层的中间可以设有一底层。为了更好的控制药物的释放，所述涂层由2-10层分涂层构成；每个分涂层载药的 浓度都不同，从支架中心沿径向方向，各载药涂层中的药物浓度可以逐渐增大，或者逐渐减 小构成正方向或负方向的药物浓度梯度。具有径向方向正浓度梯度的载药涂层中，最内层 的药物浓度最小，最外层的药物浓度最大；而具有径向方向负浓度梯度的载药涂层中，最内 层的药物浓度最大，最外层的药物浓度最小。涂层的总厚度为0. 2-100微米；分涂层厚度为 0. 1-20 微米。本实用新型所述的一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架，其支架主体由 金属材料制成，优选采用316L医用不锈钢，或L605钴铬合金，或NiTi合金。金属支架本体 由激光切割成型，经化学抛光后制备形成。载药冠脉支架中，涂层采用生物可降解的高分子材料制成，材料本身可生物降解 并最终以水和二氧化碳或其他无害的小分子的形式排出体外，该高分子材料一方面起到负 载药物的作用，另一方面构成金属支架的表面涂层，通过聚合物的降解释放出药物，起到控 制药物释放速率的作用；所述的高分子材料一般采用聚羟基烷酸酯，聚膦腈，聚酸酐，聚氨 基酸，聚氨酯，聚碳酸酯，聚酰亚胺以及天然高分子材料中的一种或多种的混合物，优化的 高分子材料包括聚乳酸，聚羟基乙酸，聚己内酯，乳酸-羟基乙酸共聚物，乳酸己内酯共聚 物，羟基乙酸己内酯共聚物，聚羟基丁酸酯，聚羟基戊酸酯，聚甲氧基膦腈，聚甲基氨基膦 腈，聚癸二酸酐，聚己二酸酐，聚十二酸酐，癸二酸-对羧基二苯基甲烷共聚酸酐，聚三甲基 原乙酸酯，聚三乙基原乙酸酯，聚三亚甲基碳酸酯，聚赖氨酸，己内酯型聚氨酯，I型胶原蛋 白，硫酸软骨素，壳聚糖，透明质酸，葡聚糖，明胶等中的一种或多种的混合物；这些高分子 材料具有良好的成膜性能，可以在适当的溶剂如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，乙醇，丙酮，四 氢呋喃，正己烷，乙酸乙酯，异丙醇，N, N- 二甲基甲酰胺，乙酸等中溶解；这些高分子材料因 品种的不同，具有从几千到几十万不等的摩尔质量。增强载药聚合物与金属支架粘附能力的底层采用聚丙烯酸酯及其共聚物，聚氨 酯，聚芳醚，聚羟基烷酸酯，聚碳酸酯，聚酯以及这些聚合物的共聚物中的一种或几种，优 化的聚合物品种包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯 酸丁酯的共聚物，丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁 酯-甲基丙烯酸羟乙酯-甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷共聚物，己内酯型聚氨酯，硫醚型聚 氨酯，聚对二甲苯，聚苯醚，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚己内酯，乳酸-羟基乙酸共聚物，乳酸己 内酯共聚物，羟基乙酸己内酯共聚物，双酚A聚碳酸酯中的一种或多种的混合物。支架表面的载药层上可以具有一个不负载药物的聚合物保护层，构成保护层的聚 合物材料包括生物可降解的高分子材料，可供选择的高分子材料包括聚羟基烷酸酯，聚膦腈，聚酸酐，聚氨基 酸，聚氨酯，聚碳酸酯，聚酰亚胺以及天然高分子材料中的一种或多种的 混合物，优化的高分子材料包括聚乳酸，聚羟基乙酸，聚己内酯，乳酸-羟基乙酸共聚物，乳 酸己内酯共聚物，羟基乙酸己内酯共聚物，聚羟基丁酸酯，聚羟基戊酸酯，聚甲氧基膦腈，聚 甲基氨基膦腈，聚癸二酸酐，聚己二酸酐，聚十二酸酐，癸二酸-对羧基二苯基甲烷共聚酸 酐，聚三甲基原乙酸酯，聚三乙基原乙酸酯，聚三亚甲基碳酸酯，聚赖氨酸，己内酯型聚氨 酯，I型胶原蛋白，硫酸软骨素，壳聚糖，透明质酸，葡聚糖，明胶等中的一种或多种的混合 物。这些高分子材料具有良好的成膜性能，可以在适当的溶剂如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷， 乙醇，丙酮，四氢呋喃，正己烷，乙酸乙酯，异丙醇，N, N- 二甲基甲酰胺，乙酸等中溶解；这些 高分子材料因品种的不同，具有从几千到几十万不等的摩尔质量。本实用新型涂层中负载的药物包括雷帕霉素，紫杉醇，环孢霉素，以及他们的衍生 物中的一种或几种的混合物。有益效果本实用新型提供的一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架可以 避免单一浓度的药物涂层导致的药物释放单纯依赖聚合物的溶胀、扩散或降解的缺点，获 得更便于调控的药物释放曲线，由于使用可降解的聚合物作为药物载体材料，可以在药物 释放过程中和释放后充分降解排出体外，避免了聚合物对人体的不可预知的影响，从而获 得对冠状动脉粥样硬化导致的冠心病更好的治疗效果。
图1是本实用新型药物浓度逐渐增大的载药冠脉支架示意图；图2是本实用新型药物浓度逐渐减小的载药冠脉支架示意图；图3是本使用新型实施例1的载药冠脉支架的体外药物释放曲线；图4是本使用新型实施例2的载药冠脉支架的体外药物释放曲线。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例，进一步阐明本实用新型，应理解这些实施例仅用于 说明本实用新型而不用于限制本实用新型的范围，在阅读了本实用新型之后，本领域技术 人员对本实用新型的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。如图1、2所示的一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架，该支架设有支架 主体1、底层2、涂层3和保护层4 ；涂层3附着于支架主体1上面；支架主体1和涂层(3) 的中间设有增强载药聚合物与金属支架粘附能力的底层(2)；保护层4在涂层3的上面；涂 层3设有6个分涂层分涂层1广分涂层16。以下给出较佳的实施例实施例1取分子量约3万的乳酸-羟基乙酸(摩尔比约1 1)共聚物0.5g，溶解在IOmL 丙酮中，充分溶解后得到溶液A ；另取分子量约3万的乳酸-羟基乙酸(摩尔比约1 1)共聚物0. 4g，溶解在IOmL 丙酮中，加入0. Ig雷帕霉素，充分混合溶解均勻后得到溶液B，其中含有4%的聚合物，1 % 的药物雷帕霉素，药物和聚合物的质量比是1 4，干燥后药物浓度是20% ；另取分子量约3万的乳酸-羟基乙酸(摩尔比约1 1)共聚物0. 3g，溶解在IOmL 丙酮中，加入0. 2g雷帕霉素，充分混合溶解均勻后得到溶液C，其中含有3 %的聚合物，2 %的药物雷帕霉素，药物和聚合物的质量比是2 3，干燥后药物浓度是40% ； 另取分子量约3万的乳酸-羟基乙酸(摩尔比约1 1)共聚物0. 2g，溶解在IOmL 丙酮中，加入0. 3g雷帕霉素，充分混合溶解均勻后得到溶液D，其中含有2 %的聚合物，3 % 的药物雷帕霉素，药物和聚合物的质量比是3 2，干燥后药物浓度是60% ；另取分子量约3万的乳酸-羟基乙酸(摩尔比约1 1)共聚物0. lg，溶解在IOmL 丙酮中，加入0. 4g雷帕霉素，充分混合溶解均勻后得到溶液E，其中含有1 %的聚合物，4% 的药物雷帕霉素，药物和聚合物的质量比是4 1，干燥后药物浓度是80% ；图1、2所示，以316L医用不锈钢为支架本体，经超声清洗后干燥。用超声喷涂方 法在支架上喷涂溶液A，经干燥后获得0. 5微米厚度的底涂层2 ；然后喷涂溶液B，经干燥后 获得1微米厚度的载药层3 ；然后依次喷涂溶液C-E，使每一层的厚度都是1微米厚度，每一 层喷涂完成后都充分干燥再进行下一层喷涂；最后再喷涂溶液A，经干燥后得到0. 5微米厚 度的表面层；经充分干燥后得到具有径向方向正向药物浓度梯度的载药冠脉支架。该支架 的体外药物释放曲线如附图3所示。实施例2与实施例1类似，但在喷涂11-16层载药涂层时，所用溶液的顺序是溶液A，溶液 E，溶液D，溶液C，溶液B，溶液A，得到具有径向方向负向药物浓度梯度的载药冠脉支架。实施例3与实施例1类似，但采用的金属支架是L605钴铬合金材质，得到具有径向方向正 向药物浓度梯度的载药冠脉支架。该支架的体外药物释放曲线如附图4所示。实施例4与实施例1类似，但采用的聚合物不同，其中溶液A中采用的聚合物是甲基丙烯酸 甲酯_甲基丙烯酸丁酯_甲基丙烯酸羟乙酯_甲基丙烯酰氧基三甲氧基硅烷共聚物，溶剂 为无水四氢呋喃，喷涂到支架表面后在潮湿的空气氛中于60°C下停留1小时，然后干燥得 到底层2。溶液B-E采用的聚合物是分子量约2万的聚己内酯，溶剂为无水的四氢呋喃，浓度 与实施例1相同；增加溶液F，取分子量约5000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物0. Ig溶解在IOmL四氢 呋喃配成。如图1、2所示，以L605钴铬合金为支架，经超声清洗后干燥。用超声喷涂方法在 支架上喷涂溶液A，经干燥后获得0. 5微米厚度的底涂层2 ；然后喷涂溶液B，经干燥后获得 1微米厚度的载药层3 ；然后依次喷涂溶液C-E，使每一层的厚度都是1微米厚度，每一层喷 涂完成后都充分干燥再进行下一层喷涂；最后再喷涂溶液F，经干燥后得到0. 5微米厚度的 表面层；经充分干燥后得到具有径向方向正向药物浓度梯度的载药冠脉支架。
权利要求一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架，其特征在于该支架设有支架主体(1)、涂层(3)和保护层(4)；涂层(3)附着于支架主体(1)上面；保护层(4)在涂层(3)的上面。
2.根据权利要求1所述的一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架，其特征在于所述支架主体(1)和涂层(3)的中间设有增强载药聚合物与金属支架粘附能力的底层 ⑵。
3.根据权利要求1所述的一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架，其特征在 于所述涂层(3)由2-10层分涂层构成；涂层(3)的总厚度为0. 2-100微米；分涂层厚度 为0. 1-20微 米。
4.根据权利要求3所述的一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架，其特征在 于多层的涂层(3)为具有正方向或负方向梯度浓度的药物负载涂层。
5.根据权利要求1所述的一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架，其特征在 于所述支架主体(1)为金属支架；涂层(3)为生物可降解的高分子材料；保护层(4)为生 物可降解的高分子材料。
6.根据权利要求2所述的一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架，其特征在 于所述底层(2)为生物可降解或不可降解的高分子材。
7.根据权利要求5所述的一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架，其特征在 于所述支架主体为316L医用不锈钢、或L605钴铬合金，或NiTi合金。
专利摘要本实用新型公开了一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架，该支架设有支架主体、涂层和保护层；涂层附着于支架主体上面；保护层在涂层的上面。本实用新型所述的一种以梯度浓度方式负载药物的载药冠脉支架可以避免单一浓度的药物涂层导致的药物释放单纯依赖聚合物的溶胀、扩散或降解的缺点，获得更便于调控的药物释放曲线，由于使用可降解的聚合物作为药物载体材料，可以在药物释放过程中和释放后充分降解排出体外，避免了聚合物对人体的不可预知的影响，从而获得对冠状动脉粥样硬化导致的冠心病更好的治疗效果。
文档编号A61L31/16GK201734994SQ20102002297
公开日2011年2月9日 申请日期2010年1月5日 优先权日2010年1月5日
发明者唐烈, 张弢, 王永刚 申请人:天健医疗科技(苏州)有限公司